Anda di halaman 1dari 89

​KONSENSUS NASIONAL

PENATALAKSANAAN
KARSINOMA SEL HATI
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS PATOLOGI INDONESIA
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS ONKOLOGI RADIASI INDONESIA
PERKUMPULAN SUBSPESIALIS RADIOLOGI ABDOMEN INDONESIA
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS BEDAH DIGESTIF INDONESIA
2017

KONSENSUS NASIONAL
PENATALAKSANAAN
KARSINOMA SEL HATI
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS PATOLOGI INDONESIA
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS ONKOLOGI RADIASI INDONESIA
PERKUMPULAN SUBSPESIALIS RADIOLOGI ABDOMEN INDONESIA
PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS BEDAH DIGESTIF INDONESIA
2017

Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati


Editor
dr. Irsan Hasan, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Imelda Maria Loho, Sp.PD
xiv + 80 halaman
15 x 23 cm
ISBN 978-602-18991-7-5
Hak Cipta Dilindungi Undang-undang:
Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau
seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis
dan penerbit
Diterbitkan oleh:
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia
Gedung Wisma Bhakti Mulya Lt. 6 Ruang 601
J1. Kramat Raya No. 160
Jakarta 10430
2017

Tim Penyusun
Indonesian Liver Cancer Study Group
Prof. dr. Laurentius A. Lesmana, Ph.D, Sp.PD, K-GEH, FAASLD, FACP, FACG, FINASIM
dr. Agus Sudiro Waspodo, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Rino Alvani Gani, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Irsan Hasan, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Lianda Siregar, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Andri Sanityoso Sulaiman, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Cosmas Rinaldi Adithya Lesmana, Sp.PD, K-GEH, FACP, FACG, FINASIM
dr. Juferdy Kurniawan, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Kemal Fariz Kalista, Sp.PD
dr. Imelda Maria Loho, Sp.PD
dr. Sri Inggriani, Sp.Rad
Dr. dr. Jacub Pandelaki, Sp.Rad(K)
dr. Romamtiezer Sahat B. Matondang, Sp.Rad(K)
dr. Ening Krisnuhoni, Sp.PA(K)
dr. Marini Stephanie, Sp.PA
dr. Fielda Djuita, Sp.Rad (K) OnkRad
Dr. dr. Toar J. M. Lalisang, Sp.B(K)BD
dr. Maria Mayasari, Sp.B(K)BD
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Pengurus Besar Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia


Prof. dr. H. Ali Sulaiman, Ph.D, Sp.PD, K-GEH, FACG, FINASIM
Prof. dr. H. Nurul Akbar, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Prof. dr. Laurentius A. Lesmana, Ph.D, Sp.PD, K-GEH, FAASLD, FACP, FACG, FINASIM
dr. Unggul Budihusodo, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Rino Alvani Gani, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Irsan Hasan, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Andri Sanityoso Sulaiman, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Cosmas Rinaldi Adithya Lesmana, Sp.PD, K-GEH, FACP, FACG, FINASIM
dr. Lianda Siregar, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Tjahjadi Robert Tedjasaputra, SpPD, K-GEH, FINASIM
dr. Agasjtya Wisjnu Wardhana, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Indra Marki, SpPD, K-GEH, FINASIM
Dr. dr. Hery Djagat Purnomo, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Juferdy Kurniawan, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Arles, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Titos Ahimsa, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Agustinus Taolin, Sp.PD, K-GEH, FINASIM
dr. Chyntia Olivia Maurine Jasirwan, Sp.PD, Ph.D
dr. Kemal Fariz Kalista, Sp.PD
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hari

Ketua Cabang Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia


Prof. dr. Iswan A. Nusi, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Surabaya
Prof. Dr. dr. Nasrul Zubir, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Padang
Prof. dr. Gontar A. Siregar, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Medan
Prof. Dr. dr. I Dewa Nyoman Wibawa, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Denpasar
dr. Ali Djumhana, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Bandung
Dr. dr. Hery Djagat Purnomo, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Semarang
dr. Bradley Jimmy Waleleng, Sp.PD, K-GEH Cabang Manado
dr. Fuad Bakry F., Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Palembang
dr. Ali Imron Yusuf, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Lampung
dr..Arles, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Pekanbaru
dr. Putut Bayupurnama, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Yogyakarta
dr. Abimanyu, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Banjarmasin
dr. Ruswhandi, Sp.PD, K-GEH Cabang Jakarta
Dr. dr. Fauzi Yusuf, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Aceh
dr. Triyanta Yuli Pramana, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Surakarta
dr. Haris Widita, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Mataram
Dr. dr. Fardah Akil, Sp.PD, K-GEH, FINASIM Cabang Makassar
Dr. dr. Bogi Pratomo Wibowo, Sp.PD, K-GEH Cabang Malang
dr. Ignatia Sinta Murti, Sp.PD, K-GEH, M.Kes Cabang Samarinda
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Perhimpunan Dokter Spesialis Patologi Indonesia


dr. Sjahjenny Mustokoweni, Sp.PA(K)
dr. Ening Krisnuhoni, Sp.PA(K)
Perhimpunan Dokter Spesialis Onkologi Radiasi Indonesia
Prof. Dr. dr. Soehartati Gondhowiardjo, Sp.Rad(K), OnkRad
dr. Angela Giselvania, Sp.OnkRad
dr. Henry Kodrat, Sp.OnkRad
Perkumpulan Subspesialis Radiologi Abdomen Indonesia
dr. Romamtiezer Sahat B. Matondang, Sp.Rad(K)
dr. I Wayan Murna Yonathan, Sp.Rad(K)
Perhimpunan Dokter Spesialis Bedah Digestif Indonesia
Dr. dr. Toar J. M. Lalisang, Sp.B(K)BD
dr. Indah Situmorang, Sp.B(K)BD
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

SAMBUTAN KETUA
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
Karsinoma sel hati (KSH) merupakan kanker dengan prognosis yang
sangat buruk dengan rasio mortalitas dibandingkan insidensi secara
keseluruhan mencapai 0,95 dan KSH menjadi penyebab kedua tertinggi
kematian akibat kanker di seluruh dunia. Di Indonesia, KSH menempati
urutan keempat sebagai kanker tersering pada laki-laki, setelah kanker
paru, kolorektal, dan prostat. Hal ini tidak mengherankan karena
prevalensi hepatitis B kronik, yang merupakan etiologi terbanyak KSH,
masih cukup tinggi di Indonesia. Sayangnya, perhatian yang diberikan
terhadap masalah KSH masih rendah. Program surveilans untuk deteksi
dini KSH belum dilakukan secara seragam dan belum menjadi bagian dari
program kesehatan pemerintah. Akibatnya sebagian besar pasien KSH
datang berobat dalam kondisi stadium lanjut yang tidak memungkinkan
untuk dilakukan terapi kuratif. Di samping itu, tatalaksana KSH di
berbagai pusat kesehatan di Indonesia juga belum seragam.
Dengan mempertimbangkan besarnya masalah di atas, kami,
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI), berinisiatif menyusun
konsensus penatalaksanaan KSH dengan mengajak perwakilan bidang
lain yang turut terlibat dalam penatalaksanaan KSH. Kami berharap agar
konsensus ini dapat digunakan tidak hanya oleh dokter spesialis penyakit
dalam, namun oleh dokter bedah, radiologi, onkologi radiasi, patologi
anatomi, dan lain-lain dalam menatalaksana KSH secara holistik dan
komprehensif. Tujuan penyusunan konsensus ini adalah meningkatkan
pelayanan kesehatan bagi penderita KSH dan meningkatkan kesintasan
penderita KSH di masa mendatang.
Pada kesempatan ini, saya, atas nama Pengurus Besar PPHI,
mengucapkan terima kasih kepada seluruh anggota Indonesian Liver
Cancer Study Group, yang menjadi wadah penyusunan konsensus ini
pertama kali. Saya juga mengucapkan terima kasih dan selamat kepada
semua pihak yang terlibat dalam proses penyusunan konsensus ini
hingga selesai. Kami mohon maaf apabila masih ada kekurangan dalam
penyusunan konsensus ini. Kami percaya bahwa konsensus ini masih
akan terus mengalami perbaikan di kemudian hari sesuai dengan
kemajuan penelitian di bidang KSH.
dr. Irsan Hasan, Sp.PD, K-GEH
Ketua Pengurus Besar Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

DAFTAR ISTILAH
3D-CRT 3D-conformal radiotherapy
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
AFP alfa feto-protein
APASL Asia Pacific Association for the Study of the Liver
BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
CEUS contrast-enhanced ultrasonography
CR complete response
CT computed tomography
CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte antigen-4
DCP des-y-carboxy-prothrombin
DEB-TACE drug-eluting beads transarterial chemo-embolization
EASL European Association for the Study of the Liver
ECOG the Eastern Cooperative Oncology Group
EORTC European Organisation for Research and Treatment of
Cancer
FDG 2-deoxy-2-[fluorine-18]fluoro-D-glucose
FGFR fibroblast growth factor receptor 1
FNA fine needle aspiration
Gd-EOB-DTPA gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine
pentaacetic acid
GPC glypican
GRADE Grading of Recommendations Assessment,
Development, and Evaluation
GS glutamin sintetase
HBIg Hepatitis B Immunoglobulin
HGDN high-grade dysplastic nodules
HIV human immunodeficiency virus
HSP heat-shock protein
HVPG hepatic venous pressure gradient
ICG indo-cyanine green
IK interval kepercayaan
IL interleukin
IMT indeks massa tubuh
= 11 Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

SAMBUTAN KETUA
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA
Karsinoma sel hati (KSH) merupakan kanker dengan prognosis yang
sangat buruk dengan rasio mortalitas dibandingkan insidensi secara
keseluruhan mencapai 0,95 dan KSH menjadi penyebab kedua tertinggi
kematian akibat kanker di seluruh dunia. Di Indonesia, KSH menempati
urutan keempat sebagai kanker tersering pada laki-laki, setelah kanker
paru, kolorektal, dan prostat. Hal ini tidak mengherankan karena
prevalensi hepatitis B kronik, yang merupakan etiologi terbanyak KSH,
masih cukup tinggi di Indonesia. Sayangnya, perhatian yang diberikan
terhadap masalah KSH masih rendah. Program surveilans untuk deteksi
dini KSH belum dilakukan secara seragam dan belum menjadi bagian dari
program kesehatan pemerintah. Akibatnya sebagian besar pasien KSH
datang berobat dalam kondisi stadium lanjut yang tidak memungkinkan
untuk dilakukan terapi kuratif. Di samping itu, tatalaksana KSH di
berbagai pusat kesehatan di Indonesia juga belum seragam.
Dengan mempertimbangkan besarnya masalah di atas, kami,
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI), berinisiatif menyusun
konsensus penatalaksanaan KSH dengan mengajak perwakilan bidang
lain yang turut terlibat dalam penatalaksanaan KSH. Kami berharap agar
konsensus ini dapat digunakan tidak hanya oleh dokter spesialis penyakit
dalam, namun oleh dokter bedah, radiologi, onkologi radiasi, patologi
anatomi, dan lain-lain dalam menatalaksana KSH secara holistik dan
komprehensif. Tujuan penyusunan konsensus ini adalah meningkatkan
pelayanan kesehatan bagi penderita KSH dan meningkatkan kesintasan
penderita KSH di masa mendatang.
Pada kesempatan ini, saya, atas nama Pengurus Besar PPHI,
mengucapkan terima kasih kepada seluruh anggota Indonesian Liver
Cancer Study Group, yang menjadi wadah penyusunan konsensus ini
pertama kali. Saya juga mengucapkan terima kasih dan selamat kepada
semua pihak yang terlibat dalam proses penyusunan konsensus ini
hingga selesai. Kami mohon maaf apabila masih ada kekurangan dalam
penyusunan konsensus ini. Kami percaya bahwa konsensus ini masih
akan terus mengalami perbaikan di kemudian hari sesuai dengan
kemajuan penelitian di bidang KSH.
dr. Irsan Hasan, Sp.PD. K-GEH
Ketua Pengurus Besar Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

DAFTAR ISTILAH
3D-CRT 3D-conformal radiotherapy
AASLD American Association for the Study of Liver Diseases
AFP alfa feto-protein
APASL Asia Pacific Association for the Study of the Liver
BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer
CEUS contrast-enhanced ultrasonography
CR complete response
CT computed tomography
CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte antigen-4
DCP des-y-carboxy-prothrombin
DEB-TACE drug-eluting beads transarterial chemo-embolization
EASL European Association for the Study of the Liver
ECOG the Eastern Cooperative Oncology Group
EORTC European Organisation for Research and Treatment of
Cancer
FDG 2-deoxy-2-[fluorine-18]fluoro-D-glucose
FGFR fibroblast growth factor receptor 1
FNA ifne needle aspiration
Gd-EOB-DTPA gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine
pentaacetic acid
GPC glypican
GRADE Grading of Recommendations Assessment,
Development, and Evaluation
GS glutamin sintetase
HBIg Hepatitis B Immunoglobulin
HGDN high-grade dysplastic nodules
HIV human immunodeficiency virus
HSP heat-shock protein
HVPG hepatic venous pressure gradient
ICG indo-cyanine green
IK interval kepercayaan
IL interleukin
IMT indeks massa tubuh
VIII Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

INR international normalized ratio


IR incomplete response
JSH Japan Society of Hepatology
KGB kelenjar getah bening
KSH karsinoma sel hati
LGDN low-grade dysplastic nodules
mRECIST modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
MRI magnetic resonance imaging
MRP multidrug-resistance-associated proteins
NASH non-alcoholic steatohepatitis
OATP organic anion transporting polypeptides
OR odds ratio
OS overall survival
PD progressive disease
PD-1 programmed cell death-1
PDGFR platelet-derived growth factor receptor
PEI percutaneous ethanol injection
PFS progression free survival
PIVKA-II proteins induced by vitamin K absence-H
PR partial response
PR partial response
PS performance status
PVA polyvinyl alcohol
RFA radiofrequency ablation
RR risiko relatif
RT radioterapi
SABR stereo tactic ablative body radiotherapy
SBRT stereo tactic body radiation therapy
SD stable disease
SIRT selective internal radiation therapy
STAT3 signal transducer and activator of transcription 3
SVR sustained virological response
TACE transarterial chemo-embolization
TARE transarterial radio-embolization
TNF tumor necrosis factor
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hari

TNM tumor node metastasis


TTP time-to-progression
USG ultrasonografi
VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
VHB virus hepatitis B
VHC virus hepatitis C

DAFTAR ISI
Halaman Judul i
Halaman Pengesahan ii
TIM PENYUSUN iii
SAMBUTAN KETUA
PERHIMPUNAN PENELITI HATI INDONESIA vii
DAFTAR ISTILAH ix
DAFTAR ISI xiii
DAFTAR TABEL xiv
DAFTAR GAMBAR xiv
BAB 1. PENDAHULUAN 1
1.1 Latar Belakang 1
1.2 Tujuan 2
1.2.1 Tujuan Umum 2
1.2.2 Tujuan Khusus 2
1.3 Sasaran 3
BAB 2. METODOLOGI 4
2.1 Penelusuran dan telaah kritis kepustakaan 4
2.2 Derajat Rekomendasi 5
BAB 3. EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
KARSINOMA SEL HATI 7
3.1 Epidemiologi 7
3.2 Etiologi dan Faktor Risiko 8
3.2.1 Sirosis Hati 8
3.2.2 Hepatitis B 8
3.2.3 Hepatitis C 9
3.2.4 Alkohol 9
3.2.5 Obesitas dan Perlemakan Hati 10
3.2.6 Aflatoksin 10
3.2.7 Diabetes Melitus 11
BAB 4. PENCEGAHAN KARSINOMA SEL HATI 12
4.1 Pencegahan Karsinoma Sel Hati 12
4.2 Terapi Antiviral
sebagai Pencegahan Karsinoma Sel Hati 13
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Nati XI

BAB 5. SURVEILANS KARSINOMA SEL HATI 14


5.1 Surveilans Karsinoma Sel Hati
pada Populasi Sirosis Hati 14
5.2 Surveilans Karsinoma Sel Hati
pada Populasi Non-Sirotik 15
5.3 Metode Pemeriksaan yang Digunakan
dalam Surveilans Karsinoma Sel Hati 17
5.4 Algoritma Diagnosis Karsinoma Sel Hati
pada Kelompok yang Menjalani Surveilans 20
BAB 6. DIAGNOSIS KARSINOMA SEL HATI 23
6.1 Diagnosis Karsinoma Sel Hati 23
6.2 Diagnosis Patologi 27
BAB 7. STADIUM KARSINOMA SEL HATI 30
7.1 Penilaian Stadium Karsinoma Sel Hati 30
BAB 8. TATALAKSANA KARSINOMA SEL HATI 33
8.1 Algoritma Tatalaksana Karsinoma Sel Hati 33
8.2 Reseksi 36
8.3 Transplantasi Hati 39
8.4 Ablasi Lokal 41
8.5 Transarterial Chemoembolization (TACE) 43
8.5.1 Transarterial Chemoembolization
Konvensional 43
8.5.2 TACE dengan drug-eluting beads 46
8.5.3 Menghentikan atau
Mengulang Pemberian TACE 47
8.6 Sorafenib 48
8.7 Radioterapi 50
8.8 Transarterial radio-embolization (TARE)/
selective internal radiation therapy (SIRT) 54
8.9 Regorafenib 55
8.10 Beberapa jenis terapi baru yang saat ini
masih dalam penelitian 56
8.10.1 Imunoterapi 56
8.10.2 Terapi Target 57
8.11 Penilaian Respons Terapi 57
DAFTAR PUSTAKA 60
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Derajat kualitas bukti dan rekomendasi
yang diadapatasi dari sistem GRADE 5
Tabel 2. Kriteria Diagnosis Karsinoma Sel Hati 23
Tabel 3. Skala Performance Status Berdasarkan Klasifikasi
The Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 31
Tabel 4. Sistem Klasifikasi Child-Pugh 32
Tabel 5. Kontraindikasi absolut dan
relatif transarterial chemo-embolization 44
Tabel 6. Penilaian Respons Terapi
dengan Kriteria mRECIST 58
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hari

DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Algoritma Diagnosis Karsinoma Sel Hati 21
Gambar 2. Pembagian Stadium
Karsinoma Sel Hati Berdasarkan
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) 31
Gambar 3. Algoritma Tatalaksana Karsinoma Sel Hati 33
Gambar 4. Algoritma Pemberian TACE Ulang
pada Pasien Karsinoma Sel Hati 48
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Karsinoma sel hati (KSH) saat ini menempati urutan kedua
sebagai penyebab kematian tersering akibat kanker di seluruh
dunia dan merupakan kanker kelima tersering di dunia pada laki-
laki.m Insidensi KSH pada laki-laki di Asia Tenggara menempati
urutan kedua tertinggi di dunia setelah Asia Timur dengan angka
age-standardised rate sebesar 22,2 per 100.000
penduduk.(1)
Di Indonesia, KSH menempati urutan keempat sebagai kanker
tersering pada laki-laki setelah kanker paru, kolorektal, dan prostat,
dengan angka insidensi age-standardised rate sebesar 13.4 per
100.000 penduduk.(2) Data dari Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
(RSCM) menunjukkan bahwa sebanyak 67% kasus KSH yang
berobat di RSCM pada tahun 2013-2014, disebabkan oleh hepatitis
B kronik.P) Data terakhir yang dikeluarkan oleh Kementerian
Kesehatan Republik Indonesia menunjukkan bahwa prevalensi
hepatitis B di Indonesia sebesar 7,5% sehingga diperkirakan 17,5
juta jiwa penduduk Indonesia menderita hepatitis B. Dari jumlah
tersebut, diperkirakan 20-30% (3,5 - 5,2 juta jiwa) akan mengalami
perkembangan penyakit menjadi sirosis dan atau kanker hati.
Selain jumlah kasus yang tinggi, kesintasan pasien KSH di Asia
Tenggara masih sangat rendah karena pasien baru datang berobat
ketika kanker mencapai stadium lanjut.(4-6) Data mengenai kesintasan
pasien KSH di Indonesia saat ini masih terbatas. Data terbaru dari
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM) sebagai rumah sakit
rujukan nasional, menunjukkan bahwa kesintasan satu tahun pasien
KSH yang berobat di RSCM pada periode 2013-2014 masih sangat
rendah, yaitu 29,4% dengan median kesintasan sebesar 138 hari.(3)
Yang lebih memprihatinkan adalah angka ini tidak berbeda signifikan
dengan dengan data tahun 1998-1999.m Hal ini disebabkan karena
meskipun RSCM telah dilengkapi dengan berbagai modalitas terapi
yang canggih untuk KSH, pasien yang datang berobat sebagian besar
adalah stadium lanjut.(3) Pada stadium lanjut, kesintasan pasien KSH
amat rendah(8) dan pemberian terapi tidak lagi memberikan manfaat
berupa perbaikan kesintasan.(9,1°)
Manajemen KSH idealnya membutuhkan keterlibatan berbagai
disiplin ilmu, seperti hepatologi, bedah digestif, radiologi intervensi,
radiologi diagnostik, onkologi radiasi, dan patologi anatomi, yang
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Nati

tergabung dalam sebuah tim. Akan tetapi, karena keterbatasan


sumber daya manusia, biaya, dan infrastruktur, penatalaksanaan
KSH yang ideal dan seragam di seluruh Indonesia belum dapat
dilakukan. Sebagian pusat kesehatan saat ini menggunakan pedoman
tatalaksana KSH yang dikeluarkan oleh asosiasi perhimpunan
peneliti hati Asia Pasifik, Eropa, Amerika, Jepang, Korea Selatan,
dan lain-lain. Akan tetapi, setiap pedoman tatalaksana tersebut
memiliki perbedaan sesuai dengan karakteristik penderita KSH dan
kondisi layanan kesehatan di negara atau kawasan masing-masing.
Oleh karena itu, dibutuhkan suatu pedoman tatalaksana KSH yang
berdasarkan dengan bukti-bukti ilmiah terbaru, namun tetap sesuai
dengan kondisi Indonesia sehingga dapat digunakan secara seragam
di seluruh Indonesia.
Berdasarkan masalah tersebut di atas, Perhimpunan Peneliti
Hati Indonesia (PPHI) menganggap perlu menerbitkan
Konsensus
Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati yang dapat menjadi
dasar untuk penyusunan pedoman nasional praktik klinis (PNPK)
KSH. Dalam konsensus ini, terdapat rekomendasi yang diberikan
berdasarkan bukti-bukti yang diperoleh dari literatur terbaru
dengan tetap mempertimbangkan relevansinya untuk diterapkan di
Indonesia.
1.2 Tujuan
1.2.1 Tujuan Umum
Meningkatkan pelayanan kesehatan dalam bidang
karsinoma sel hati sehingga dapat meningkatkan angka
kesintasan hidup dan kesintasan bebas penyakit, serta
kualitas hidup penderita karsinoma sel hati di Indonesia.
1.2.2 Tujuan Khusus
1. Mendukung usaha menurunkan insidensi dan
morbiditas
karsinoma sel hati pada populasi risiko tinggi dan
populasi umum
2. Mendukung usaha meningkatkan diagnosis dini
pada
populasi risiko tinggi, melalui program surveilans
karsinoma sel hati
3. Membantu dokter dan penyedia layanan
kesehatan
untuk memberikan pelayanan berbasis bukti dalam
mengelola kasus karsinoma sel hati
4. Membantu pembuat kebijakan kesehatan di
Indonesia
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

dalam membuat kebijakan yang berhubungan dengan


karsinoma sel hati, dengan berdasarkan pada bukti-
bukti ilmiah
S. Menjadi dasar
penyusunan pedoman nasional
praktik klinis (PNPK) karsinoma sel hati di Indonesia.
Selanjutnya, setiap fasilitas kesehatan dapat menyusun
pedoman praktik klinis (PPK) berdasarkan peraturan
lokal, kapasitas tim, dan infrastruktur masing-masing.
6. Meningkatkan usaha rujukan, pencatatan, dan pelaporan
kasus karsinoma sel hati yang konsisten
1.3 Sasaran
1. Seluruh tenaga kesehatan yang terlibat dalam pengelolaan
karsinoma sel hati
2. Pembuat kebijakan di lingkungan rumah sakit, institusi
pendidikan, serta kelompok profesi terkait.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

BAB 2
METODOLOGI
2.1 Penelusuran dan telaah kritis kepustakaan
Naskah awal konsensus disusun oleh anggota Kelompok Studi
Kanker Hati Indonesia (Indonesia Liver Cancer Study Group), yang
terdiri dari ahli dalam bidang hepatologi, bedah digestif, radiologi
intervensi, radioterapi, dan patologi anatomi. Naskah awal disusun
berdasarkan literatur terbaru dan dengan memegang prinsip
kedokteran berbasis bukti (evidence-based medicine). Pertemuan
Indonesia Liver Cancer Study Group dilakukan pada 14 Mei 2016 dan
6 Agustus 2016. Setiap bagian melakukan revisi (via surat elektronik)
terhadap naskah awal yang sudah disusun. Pada saat pertemuan,
dilakukan pembahasan bersama terhadap poin-poin penting dalam
naskah. Hasil kedua pertemuan tersebut dipresentasikan dalam
Kongres Nasional PPHI - PGI - PEGI di Semarang pada tanggal 24
September 2016.
Naskah awal ini selanjutnya dibahas dalam rapat berikut ini:
1. Rapat 3 Maret 2017 di Divisi Hepatobilier,
Departemen Ilmu
Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
(FKUI), RS Cipto Mangunkusumo (RSCM), dengan mengundang
perwakilan dari patologi anatomi, radiologi, onkologi radiasi,
dan bedah digestif.
2. Jajak pendapat di antara anggota Perhimpunan
Peneliti Hati
Indonesia yang diselenggarakan di Bogor pada tanggal 2 April
2017
3. Rapat 19 Mei 2017 di Divisi Hepatobilier,
Departemen Ilmu
Penyakit Dalam, FKUI, RSCM, dengan mengundang perwakilan
dari patologi anatomi, radiologi, onkologi radiasi, dan bedah
digestif.
4. Rapat 26 Juli 2017
di Divisi Hepatobilier, Departemen Ilmu
Penyakit Dalam, FKUI, RSCM, dengan mengundang perwakilan
dari onkologi radiasi.
Hasil akhir seluruh pertemuan tersebut disepakati menjadi
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati di
Indonesia tahun 2017. Perlu diingat bahwa konsensus ini
merupakan hasil telaah independen berbagai literatur terbaru yang
dilakukan oleh tim penyusun dan bukan merupakan pernyataan
kebijakan Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Seiring
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati
dengan perkembangan waktu, akan terdapat berbagai bukti baru
yang hasilnya dapat berbeda dari rekomendasi yang diberikan
dalam konsensus ini.
2.2 Derajat Rekomendasi
Derajat rekomendasi yang digunakan dalam konsensus ini
menggunakan sistem Grading of Recommendations Assessment,
Development, and Evaluation (GRADE). Derajat rekomendasi dibagi
menjadi lemah atau kuat berdasarkan kualitas bukti-bukti yang
mendukung dan keseimbangan antara akibat yang diinginkan
maupun tidak dinginkan dari suatu langkah manajemen KSH.
Derajat rekomendasi berdasarkan sistem GRADE dapat dilihat pada
Tabel 1.111)
Terdapat empat determinan untuk rekomendasi kuat, yaitu
keseimbangan antara efek yang diinginkan dan tidak diinginkan,
kualitas bukti, nilai dan preferensi, dan biaya (alokasi sumber
dana). Semakin besar perbedaan antara efek yang diinginkan
dan tidak diinginkan, semakin besar kemungkinan rekomendasi
kuat diberikan. Semakin tinggi kualitas bukti, semakin mungkin
rekomendasi kuat diberikan. Semakin bervariasi nilai-nilai yang
berlaku di masyarakat, semakin lemah rekomendasi yang diberikan.
Semakin tinggi biaya intervensi, semakin lemah rekomendasi yang
diberikan.011)
Tabel 1. Derajat kualitas bukti dan rekomendasi yang diadapatasi dari
sistem GRADE
Derajat kualitas
Keterangan Simbol
bukti
Baik Penelitian lebih lanjut hampir A
tidak mungkin mengubah
keyakinan terhadap perkiraan
efek yang diberikan
Menengah Penelitian lebih lanjut masih
mungkin memberikan perubahan
penting pada keyakinan terhadap
perkiraan efek dan dapat
mengubah perkiraan tersebut.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt

Derajat kualitas
Keterangan Simbol
bukti
Rendah Penelitian lebih lanjut sangat C
mungkin memberikan perubahan
penting pada keyakinan terhadap
perkiraan efek dan dapat
m engubah perkiraan tersebut.
Sangat rendah Perkiraan terhadap efek tidak D
dapat ditentukan.
Derajat Keterangan Simbol
rekomendasi
Rekomendasi Efek yang diinginkan dari suatu 1
kuat intervensi jelas melebihi efek
yang tidak diinginkan
Rekomendasi Ketika efek yang diinginkan tidak 2
Iemah meyakinkan karena kualitas
bukti yang rendah atau efek yang
diinginkan dan tidak diinginkan
seimbang
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

BIB 3
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
KARSINOMA SEL HATI
3.1 Epidemiologi
Karsinoma sel hati (KSH) merupakan penyebab kedua tersering
kematian akibat kanker di seluruh dunia dan merupakan kanker
kelima tersering pada laki-laki dan kesembilan tersering pada wanita.
(1' 2) Karsinoma sel hati lebih banyak menyerang
pria dibandingkan
wanita dengan rasio bervariasi antara 2:1 sampai 4:1, dengan rasio
yang lebih besar terdapat pada daerah dengan prevalensi faktor
risiko KSH yang tinggi.(12, 13) Setiap tahun diperkirakan terdapat
782.000 kasus baru KHS terjadi di dunia dan sebanyak 83% terjadi
di negara berkembang.(1) Angka yang sebenarnya diperkirakan jauh
lebih besar karena banyak penderita KSH yang tidak terdiagnosis
atau tidak dilaporkan dengan baik di negara berkembang. Pada
tahun 2008, diperkirakan terdapat 50.900 kasus KSH baru pada pria
di Asia Tenggara dengan insidensi sebesar 21,4 kasus per 100.000
penduduk.(12) Angka ini meningkat menjadi 22,2 kasus per 100.000
penduduk dan merupakan yang kedua tertinggi di dunia setelah
Asia Timur.(1)
Belum ada data pasti mengenai insidensi KSH di Indonesia,
namun diperkirakan insidensi KSH di Indonesia tinggi karena
Indonesia merupakan negara dengan prevalensi hepatitis B kronik
yang tinggi. Data dari Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo (RSCM)
menunjukkan bahwa sebanyak 67% kasus KSH yang berobat di RSCM
pada tahun 2013-2014, disebabkan oleh hepatitis B kronik.P) Data
terakhir yang dikeluarkan oleh Kementerian Kesehatan Republik
Indonesia menunjukkan bahwa prevalensi hepatitis B di Indonesia
sebesar 7,5% sehingga diperkirakan
17,5 juta jiwa penduduk
Indonesia menderita hepatitis B. Dari jumlah tersebut, diperkirakan
20-30% (3,5-5,2 juta jiwa) akan mengalami perkembangan penyakit
menjadi sirosis dan atau kanker hati.
Karsinoma sel hati menyebabkan hampir 746.000 kematian
pada tahun 2012.11) Prognosis KSH juga sangat buruk dan terlihat
dari tingginya rasio mortalitas dibandingkan dengan insidensi,
yaitu sebesar 0.95.11) Median kesintasan penderita KSH di Indonesia
secara keseluruhan pada tahun 1998-1999 sebesar 138 hari dan
pada tahun 2013-2014 sebesar 146 hari.m Dengan kata lain, harapan
hidup keseluruhan penderita KSH di Indonesia hanya mencapai lebih
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt

kurang tiga bulan. Harapan hidup yang singkat disebabkan karena


sebagian besar penderita KSH di Indonesia baru terdiagnosis pada
stadium lanjut dan sudah tidak memungkinkan untuk diberikan
terapi yang sifatnya kuratif.
32 Etiologi dan Faktor Risiko
Karsinoma sel hati merupakan suatu penyakit yang kompleks
dengan berbagai kemungkinan etiologi dan berhubungan dengan
berbagai faktor risiko.014) Lebih kurang 70 - 90% pasien KHS memiliki
faktor risiko berupa penyakit hati kronik dan sirosis hati, dengan
faktor risiko terbanyak adalah virus hepatitis B, virus hepatitis C,
penyakit hati alkoholik, dan non-alcoholic steatohepatitis (NASH).(15J
3.2.1 Sirosis Hati
Sirosis hati merupakan faktor risiko utama terjadinya
KSH.(14) Risiko kumulatif terjadinya KSH dalam waktu
lima tahun pada pasien sirosis bervariasi antara 5%-30%
tergantung pada penyebab sirosis, daerah geografik, dan
stadium sirosis. Risiko tertinggi terdapat pada sirosis
hati yang disebabkan oleh infeksi hepatitis C dan sirosis
dekompensata.(16-18) Di daerah endemik hepatitis B, risiko
lima tahun untuk mengalami KSH pada penderita sirosis hati
akibat VHB adalah sebesar 15%, sedangkan di daerah bukan
endemik hepatitis B, risiko ini sebesar 10%. Tanpa melihat
etiologi sirosis, beberapa faktor yang merupakan prediktor
KSH pada sirosis adalah usia lanjut, jenis kelamin laki-laki,
derajat keparahan sirosis hati, dan aktivitas penyakit hati
yang masih berlangsung.(18)
3.2.2 Hepatitis B
Sebanyak 5% dari seluruh
penduduk dunia (kurang
lebih 350 juta orang) saat ini terinfeksi virus hepatitis B,(19)
sebanyak 75% di antaranya adalah penduduk Asia dan
sebagian kecil adalah penduduk negara barat.(20) Besarnya
prevalensi hepatitis B di suatu daerah memiliki korelasi yang
kuat dengan insidens KSH dan mortalitas di daerah tersebut.(21)
Infeksi hepatitis B merupakan penyebab pada 50-55%
kasus KSH pada dewasa dan semua kasus KSH pada anak-
anak. Sebagian besar kasus terjadi pada pasien sirosis, namun
sekitar 30
- 50% kasus terjadi pada pasien non-sirosis.

(") Sebuah studi kohort prospektif menunjukkan bahwa


COI
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

penderita hepatitis B kronik memiliki risiko 5-100 kali lipat


lebih tinggi untuk menderita KSH, dibandingkari populasi
normal.(")
Sebagian besar penderita hepatitis B kronik yang
menderita KSH memiliki sirosis akibat nekroinflamasi kronik.
Virus hepatitis B juga dapat menyebabkan KSH tanpa adanya
sirosis, meskipun sebagian besar kasus (70 - 90%) terjadi
pada pasien yang sudah memiliki sirosis.(24) Faktor yang
berhubungan dengan peningkatan risiko KSH pada penderita
hepatitis B kronik adalah faktor demografik (jenis kelamin
laki-laki, usia lanjut, keturunan Asia atau Afrika, riwayat
keluarga menderita KSH), viral (replikasi virus hepatitis B
(VHB) yang lebih tinggi, genotipe VHB, durasi infeksi yang
lebih lama, ko-infeksi dengan ,virus hepatitis C (VHC), HIV,
dan VHD), klinis (sirosis hati), dan lingkungan (paparan
terhadap aflatoksin, asupan alkohol dalam jumlah banyak,
atau rokok).(21)
3.2.3 Hepatitis C
Infeksi hepatitis C adalah faktor risiko KSH yang paling
penting di Eropa Barat, Jepang, dan Amerika Utara. Sebanyak
50-70% pasien KSH di daerah tersebut memiliki antibodi
anti-VHC yang positifP,25,26) Infeksi hepatitis C membutuhkan
waktu 10-13 tahun untuk menyebabkan hepatitis kronik,
sedangkan untuk menjadi sirosis membutuhkan waktu 20
tahun, dan untuk menjadi KSH membutuhkan waktu 28-29
tahun.(27,28) Risiko tahunan untuk menderita KSH pada pasien
yang terinfeksi hepatitis C tergantung pada deraj at keparahan
penyakit hati.P6) Proses inflamasi dan regenerasi hepatosit
yang berlangsung terus menerus pada hepatitis kronik
dan progresifitas ke arah sirosis dapat memicu kerusakan
kromosom dan menginisiasi karsinogenesis.(29)
3.2.4 Alkohol
Pada daerah dengan prevalensi infeksi VHB dan VHC
yang rendah, alkohol merupakan faktor risiko KSH yang
penting. Alkohol dapat menyebabkan hepatokarsinogenesis
melalui tiga cara, yaitu melalui sirosis alkoholik, melalui
peran alkohol sebagai karsinogen, dan melalui sinergisme
dengan faktor risiko lain yang dapat menyebabkan KSH. Pada
daerah dengan prevalensi infeksi VHB dan VHC yang tinggi,
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

F
alkohol dapat menyebabkan eksaserbasi kerusakan hati
dan menyebabkan pembentukan tumor.(") Konsumsi etanol
kronik dan berlebihan berhubungan dengan peningkatan
risiko KSH sebanyak dua kali lipat. Risiko ini meningkat
sesuai dengan jumlah etanol yang dikonsumsi dan risiko ini
dikatakan tetap bertahan sampai beberapa tahun setelah
menghentikan konsumsi alkohol.(")
3.2.5 Obesitas dan Perlemakan Hati
Berbagai literatur menunjukkan bahwa obesitas
berhubungan dengan insidens KSH dan mortalitas. Penelitian
dari Calle, dkk pada 900.000 orang dewasa di Amerika
mendapatkan bahwa orang dewasa dengan IMT minimal
35 memiliki risiko relatif yang lebih tinggi untuk mengalami
kanker hati, dengan RR sebesar 4,52
(95% IK: 2,94-6,94)
untuk pria dan 1,68 (95% IK:
0,93-3,05) untuk wanita.(32)
Meta-analisis dari sepuluh studi kohort juga menunjukkan
bahwa dibandingkan dengan berat badan normal, orang
dengan berat badan lebih memiliki risiko relatif sebesar 1,17
(95% IK: 1,02-1,34) untuk menderita KSH. Adapun orang
dengan obesitas memilikir risiko relatif sebesar 1,89 (95%
KI: 1,51-2,36) untuk menderita KSH dibandingkan dengan
berat badan normal.(33)
Obesitas dapat menyebabkan KSH melalui perlemakan
hati non-alkoholik, non-alcoholic steatohepatitis (NASH),
sirosis, lalu kanker hati. Obesitas juga dapat menyebabkan
KSH pada tikus melalui produksi sitokin IL-6 dan TNF yang
meningkat, yang menyebabbkan inflamasi hati dan aktivasi
faktor transkripsi onkogenik STAT3.(34)
3.2.6 Aflatoksin
Aflatoksin, suatu mikotoksin yang diproduksi oleh
Aspergillus parasiticus dan Aspergillus flavus, merupakan
kontaminan yang sering ditemukan pada makanan yang
dikonsumsi sehari-hari, seperti beras, jagung, tepung,
berbagai jenis kacang, dan lada hitam. Aflatoksin dapat
mengkontaminasi makanan pada saat proses pembuatan,
penyimpanan, maupun distribusi, ketika kondisi lingkungan
memungkinkan untuk pertumbuhan jamur. Kontaminasi
toksin ini umumnya terjadi di daerah tropis dan sub-tropis
yang memiliki suhu dan kelembapan yang tinggi, seperti
10 Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel
Hati

daerah Afrika sub-Sahara, Asia Timur, dan sebagian Amerika


Selatan.(3°, 35)
Setelah dikonsumsi, aflatoksin akan dimetabolisme oleh
sitokrom p450 menjadi molekul elektrofilik yang bersifat
mutagenik dan karsinogenik. Empat jenis aflatoksin yang
utama adalah aflatoksin B1 (AFB1), B2, G1, dan G2.(35) Di
antara keempatnya, AFB1 merupakan aflatoksin yang paling
sering ditemukan pada makanan yang terkontaminasi dan
memiliki potensi hepatokarsinogen yang paling tinggi.
(36, paparan terhadap aflatoksin berhubungan dengan
peningkatan risiko KSH sebesar enam kali lipat. Apabila
paparan aflatoksin disertai dengan infeksi hepatitis B
kronik,
maka risiko KSH akan meningkat sebesar 73 kali
lipat.(38)
3.2.7 Diabetes Melitus
Hubungan antara diabetes melitus
(DM) dan KSH
pertama kali dipublikasi pada tahun 1991.(39) Dua buah
telaah sistematis yang menilai hubungan antara DM dan KSH
mendapatkan adanya peningkatan risiko KSH sebesar 2,2
sampai 2,5 kali lipat pada penderita DM.(4°' 41) Peningkatan
risiko ini tetap signifikan setelah disesuaikan dengan
penggunaan alkohol maupun infeksi hepatitis vira1.(40) Akan
tetapi, bagaimana patogenesis DM dalam menyebabkan
KSH, serta hubungan KSH dengan durasi dan terapi diabetes,
masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Di samping itu,
perlu diteliti juga apakah faktor perancu berupa perlemakan
hati dan obesitas turut mempengaruhi hubungan antara DM
dan KSH.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

BAB 4
PENCEGAHAN KARSINOMA SEL HATI
4.1 Pencegahan Karsinoma Sel Hati
Pencegahan primer adalah mencegah suatu agen untuk memulai
suatu proses karsinogenik. Pencegahan primer KSH terbaik yang saat
ini dapat dilakukan adalah dengan melakukan vaksinasi hepatitis
B secara universal.(42) Prevalensi HBsAg positif di Indonesia pada
tahun 2007 mencapai 9,4%03) sehingga Indonesia termasuk dalam
negara dengan endemisitas hepatitis B yang tinggi. Pada daerah
dengan endemisitas tinggi, penularan virus hepatitis B (VHB) paling
sering terjadi secara vertikal dari ibu ke anak pada saat lahir atau
secara horizontal pada masa kanak-kanak awal.(44, 45) Oleh karena
itu, vaksinasi hepatitis B direkomendasikan untuk semua bayi yang
baru dilahirkan dan kelompok risiko tinggi menurut World Health
Organization (WHO).(46)
Pada bayi yang baru dilahirkan, dosis pertama vaksin hepatitis
B harus diberikan sesegera mungkin (<24 jam) setelah lahir. Dosis
ini diikuti dengan dua atau tiga dosis selanjutnya dengan interval
paling sedikit empat minggu.(46) Ikatan Dokter Anak Indonesia
(IDAI) pada tahun 2014 merekomendasikan agar vaksin hepatitis B
diberikan dalam waktu 12 jam setelah lahir lalu dilanjutkan pada
bulan ke-1 dan bulan ke-6.07) Apabila bayi lahir dari ibu dengan
HBsAg positif, bayi diberikan vaksin hepatitis B dan imunoglobulin
hepatitis B (HBIg) pada ekstremitas yang berbeda.(47)
Vaksinasi
juga direkomendasikan untuk remaja dan dewasa yang memiliki
faktor risiko untuk terkena infeksi hepatitis B, yaitu pekerja di
bidang kesehatan, individu yang sering mendapatkan produk darah,
pasien dialisis, penerima organ transplant, penghuni lembaga
pemasyarakatan, orang yang tinggal serumah atau pasangan seksual
penderita hepatitis B, pengguna narkoba suntik, men who have sex
with men, dan orang-orang dengan pasangan seksual multipel.C46)
Vaksinasi untuk hepatitis C hingga saat ini belum tersedia.
Akan tetapi, terdapat pencegahan primer lain yang dapat dilakukan
terhadap virus hepatitis B (VHB) maupun virus hepatitis C (VHC).
Pencegahan primer tersebut adalah melakukan metode penyuntikan
secara aman dengan menggunakan jarum dan spuit untuk satu kali
pakai, melakukan skrining VHC dan VHB pada darah yang berasal
dari donor, serta mencegah paparan aflatoksin B1 dengan melakukan
penyimpanan dan pengolahan bahan makanan dengan baik.(48)
MIR Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati

4.2 Terapi Antiviral sebagai Pencegahan Karsinoma


Sel Hati
Antivirus dianjurkan untuk diberikan kepada penderita
hepatitis B kronik dan hepatitis C kronik untuk mencegah terjadinya
KSH. Sebuah studi acak tersamar menunjukkan bahwa pemberian
lamivudin pada pasien dengan sirosis atau fibrosis lanjut dapat
menurunkan risiko terjadinya karsinoma sel hati (rasio hazard
sebesar 0,49 pada kelompok yang mendapat
lamivudin).09) Pada
studi lain, pemberian terapi interferon pada penderita hepatitis
B kronik juga dapat menurunkan insidensi KSH secara signifikan
dibandingkan dengan plasebo.(50) Sebuah meta-analisis juga
menyimpulkan bahwa terapi interferon atau analog nukleosida
dapat menurunkan risiko KSH pada penderita hepatitis B kronik.151)
Pada infeksi hepatitis C, pasien yang berhasil mencapai sustained
virological response (SVR) setelah mendapat terapi, memiliki risiko
menderita KSH yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok
yang gagal mencapai SVR.02) Akan tetapi, pada pasien hepatitis C yang
sudah mengalami sirosis hati, belum ada bukti yang konklusif apakah
terapi antiviral dapat mencegah atau menunda terjadinya KSH. 53, 54)
Pemberian terapi maintenance dengan peg-interferon dalam dosis
yang lebih rendah juga tidak terbukti dapat menurunkan insidensi
KSH pada pasien sirosis hati.(55, 56) Sampai saat ini, belum diketahui
apakah pemberian direct antiviral agent dapat menurunkan risiko
KSH pada penderita hepatitis C kronik dengan maupun tanpa
sirosis hati. Dengan mempertimbangkan berbagai manfaat di atas,
antiviral dianjurkan untuk diberikan kepada penderita hepatitis B
dan C kronik yang memenuhi kriteria indikasi pengobatan sesuai
konsensus tatalaksana hepatitis B (5') dan hepatitis Ow di Indonesia.
Rekomendasi
1. Vaksinasi hepatitis B direkomendasikan untuk
dilakukan pada
semua bayi baru lahir dan orang dewasa yang memiliki faktor
risiko. (rekomendasi 1A)
2. Antiviral direkomendasikan untuk diberikan
kepada penderita
hepatitis B dan C kronik untuk mencapai supresi virus hepatitis
B dan sustained viralogical response (SVR) pada hepatitis C.
Pemberian antiviral bertujuan mencegah progresifitas ke arah
sirosis dan mencegah berkembangnya KSH. (rekomendasi 1A)
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

BAB 5
SURVEILANS KARSINOMA SEL HAITI
Surveilans adalah melakukan suatu uji diagnostik secara periodik
pada individu yang memiliki risiko untuk menderita suatu penyakit.
(59) Dengan kata lain, surveilans adalah skrining yang dilakukan secara
berulang-ulang pada individu berisiko.(") Dengan melakukan surveilans,
diharapkan suatu penyakit dapat terdeteksi pada stadium awal sehingga
masih ada kemungkinan bagi individu tersebut untuk mendapat terapi
kuratif yang dapat memperpanjang harapan hidup.(61)
Agar manfaat surveilans dapat terwujud, surveilans harus dilakukan
dalam suatu program yang di dalamnya terdapat uji diagnostik dan
prosedur recall yang sudah terstandarisasi.(60) Uji diagnostik yang
digunakan haruslah suatu uji diagnostik yang harganya terjangkau, dapat
diterima oleh masyarakat luas, dan memiliki efikasi yang cukup baik.
(59) Sedangkan yang dimaksud dengan prosedur recall adalah algoritma
langkah-langkah lanjutan yang harus dilakukan berdasarkan hasil yang
ditemukan pada pemeriksaan uji diagnostik.(62) Di samping itu, sebelum
menentukan seorang individu masuk ke dalam program surveilans,
diperlukan penilaian mengenai stratifikasi risiko individu tersebut untuk
menderita penyakit dan seberapa sering uji diagnostik harus dilakukan.
(60)
Surveilans yang efektif untuk mendeteksi KSH stadium dini pada
setiap populasi berisiko sangat penting untuk dilakukan. Sampai saat
ini, perkembangan terapi KSH untuk pasien-pasien stadium lanjut masih
sangat sedikit. Pasien-pasien dengan KSH yang baru terdeteksi pada
stadium lanjut memiliki prognosis yang buruk dengan median kesintasan
0,7 bulan sampai 2 bulan.(63) Kesintasan satu tahun pasien KSH yang
berobat di RSCM pada tahun 1998-1999 dan
2013-2014 juga masih
sangat rendah, yaitu 24-29%. Hal ini disebabkan karena sebagian besar
pasien KSH datang dalam stadium lanjut sehingga hanya sebagian kecil
yang dapat memperoleh terapi kuratif.(64) Sebaliknya, KSH berukuran
kecil yang dapat dideteksi pada saat surveilans memiliki kemungkinan
yang lebih besar untuk disembuhkan dan angka kesintasan lima tahun
sebesar lebih dari 50% dapat dicapai pada KSH stadium
awal yang
mendapat terapi reseksi atau transplantasi hati.(65)
5.1 Surveilans Karsinoma Sel Hati pada Populasi Sirosis Hati
Populasi yang memiliki risiko paling tinggi untuk menderita
KSH adalah penderita sirosis hat. Sebanyak 59-94% kasus KSH
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

terjadi pada penderita sirosis hati.(66, 67) Penelitian di Rumah Sakit


Cipto Mangunkusumo (RSCM) juga menunjukkan sebanyak 78.1%
pasien KSH yang berobat di RSCM pada periode 2013-2014 memiliki
sirosis hati.(64) Insidensi KSH dalam lima tahun pada pasien sirosis
hati akibat hepatitis C bervariasi antara 17-30%, sedangkan pada
sirosis hati akibat hepatitis B bervariasi antara 10-15%. (18)
Pasien sirosis hati yang tidak disebabkan oleh hepatitis B
dan hepatitis C juga memiliki risiko untuk menderita KSH. Saat ini
perlemakan hati non-alkoholik diketahui merupakan penyebab
utama sirosis hati non-B non-B yang dahulu sering disebut sebagai
sirosis hati kriptogenik.(68,69) Sebuah telaah sistematis menunjukkan
bahwa risiko terjadinya KSH lebih tinggi pada pasien perlemakan
hati yang disertai sirosis hati dibandingkan dengan tanpa sirosis
hatigo Akan tetapi, risiko ini lebih rendah dibandingkan dengan
risiko terjadinya KSH pada pasien hepatitis C kronik.(71)
Dengan demikian, pasien sirosis hati karena sebab apapun
memerlukan surveilans berkala untuk mendeteksi KSH. Akan
tetapi, perlu dicatat bahwa pada sirosis hati tahap lanjut (klasifikasi
Child-Pugh C), terapi yang berpotensi kuratif tidak dapat dilakukan
sehingga surveilans KSH yang dilakukan pada kelompok ini menjadi
tidak cost-effective. Pedoman yang dikeluarkan oleh EASL-EORTC
juga menganjurkan agar surveilans KSH pada pasien sirosis hati
Child-Pugh C hanya dilakukan pada mereka yang sedang menunggu
transplantasi hati.(59)
5.2 Surveilans Karsinoma Sel Hati pada Populasi
Non-Sirotik
Pasien hepatitis B kronik memiliki risiko untuk menderita KSH
tanpa harus menderita sirosis hati. Risiko KSH pada pasien hepatitis
B kronik 100 kali lipat dibandingkan orang norma1.(72) Pasien dengan
HBe antigen (HBeAg) positif memiliki risiko 6,3 kali lipat lebih tinggi
untuk menderita KSH dibandingkan dengan pasien HBeAg negatif.
(73) Risiko KSH ini juga semakin meningkat pada pasien hepatitis B
dengan sirosis hati.(73)
Pasien hepatitis B kronik yang berasal dari Asia juga memiliki
risiko KSH tanpa melihat status replikasi virus hepatitis B (VHB).
(74.75) Pasien yang mengalami serokonversi HBeAg
secara spontan
juga memiliki risiko untuk menderita KSH meskipun telah terjadi
normalisasi kadar alanin aminotransferase (ALT).(74) Peningkatan
risiko karsinogenesis juga terjadi seiring dengan peningkatan kadar
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 15

DNA VHB.(76) Dengan demikian, pasien hepatitis B kronik tanpa


sirosis hati juga perlu dimasukkan ke dalam program surveilans
KSH.
Belum ada data mengenai Japan usia terbaik untuk mulai
melakukan surveilans KSH pada penderita hepatitis B di Indonesia.
American Association for the Study of the Liver Diseases (AASLD)
menganjurkan agar surveilans dilakukan pada pasien hepatitis B
kronik laki-laki berusia lebih dari 40 tahun dan perempuan berusia
lebih dari 50 tahun yang berasal dari Asia.(60) Pasien
hepatitis
B yang memiliki riwayat KSH pada anggota keluarga derajat
pertama, juga harus menjalani surveilans KSH setiap enam bulan
begitu diagnosis hepatitis B kronik ditegakkan.177J Japan Society of
Hepatology (JSH) tidal menentukan batas usia bagi pasien hepatitis
B kronik untuk masuk Ice dalam program surveilans28) Penelitian
di RSCM mendapatkan pasien KSH yang berusia antara 30-39 tahun
berjumlah 18 orang (9,4%) dari total 191 pasien KSH. Dari jumlah
tersebut, sebanyak 14 kasus di antaranya (77,8%) disebabkan oleh
hepatitis B.(64)
Untuk mendukung program surveilans KSH pada penderita
hepatitis B, tentunya deteksi hepatitis B secara merata di seluruh
Indonesia perlu dilakukan. Oleh karena itu, konsensus ini
menganjurlcan agar pemeriksaan skrining HBsAg dilakukan pada
seluruh populasi. Akan tetapi, mengingat hal ini membutuhkan
program jangka panjang dengan biaya besar, skrining HBsAg
dianjurkan untuk dilakukan pada semua ibu hamil serta anggota
keluarga derajat pertama dari individu dengan HBsAg positif, KSH,
dan sirosis hati.
Sampai saat ini data mengenai insidensi KSH pada pasien
hepatitis C kronik tanpa sirosis masih terbatas. Data dari Jepang
menunjukkan bahwa insidens KSH pada pasien dengan fibrosis
ringan adalah 0,5%.(17) Studi lain dari Amerika Serikat mendapatkan
bahwa KSH dapat terjadi pada pasien hepatitis C kronik yang disertai
dengan bridging fibrosis tanpa sirosis hati (Metavir F3).(79)
Rekomendasi
3. Populasi risiko tinggi yang direkomendasikan
untuk menjalani
surveilans karsinoma sel hati adalah:
a. Pasien sirosis hati, Child-Pugh A dan B
(rekomendasi
1B)
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

b. Pasien hepatitis B kronik non-sirotik laki-laki berusia


lebih
dari 40 tahun dan perempuan berusia lebih dari 50 tahun
(rekomendasi 1B)
c. Pasien hepatitis B kronik non-sirotik yang memiliki
riwayat
karsinoma sel hati pada anggota keluarga derajat pertama
(rekomendasi 1A)
d. Pasien hepatitis C kronik non-sirotik dengan fibrosis
hati
lanjut (F3) (rekomendasi 1B)
e. Pasien sirosis hati, Child-Pugh C yang sedang
menunggu
transplantasi hati (rekomendasi 1B)
5.3 Metode Pemeriksaan yang Digunakan dalam
Surveilans
Karsinoma Sel Hati
Metode pemeriksaan yang paling sering digunakan dalam
surveilans adalah pemeriksaan USG hati dan pengukuran kadar
alfa feto-protein (AFP) dalam darah. Kelompok studi AASLD(") dan
EASL-EORTC(59) menganjurkan surveilans dengan menggunakan
metode USG tanpa pengukuran AFP berdasarkan meta-analisis
yang dilakukan oleh Singal A dkk.m) Dalam meta-analisis tersebut
didapatkan bahwa sensitivitas USG dalam mendeteksi KSH
stadium awal adalah 63%. Apabila pemeriksaan USG ditambahkan
dengan AFP, maka sensitivitas ini bertambah menjadi 69%,
namun peningkatan sensitivitas ini tidak bermakna. Sensitivitas
USG meningkat bermakna menjadi 70% apabila USG dilakukan
dalam interval enam bulan, sedangkan USG yang dilakukan dengan
interval satu tahun hanya menghasilkan sensitivitas sebesar 50%.
(80) Akan tetapi, di dunia nyata, apabila hanya USG yang digunakan
sebagai satu-satunya metode surveilans KSH, sensitivitasnya hanya
44%. Sebaliknya apabila USG dan AFP dikombinasikan, maka
sensitivitasnya meningkat hingga 90%.(81)
Berbeda dengan perhimpunan peneliti hati Eropa dan Amerika,
perhimpunan peneliti hati Asia Pasifik02) dan Japan Society of
Hepatology[78) masih menggunakan AFP sebagai salah satu metode
pemeriksaan untuk surveilans KSH. Adapun ambang batas nilai
AFP yang digunakan untuk proses surveilans adalah 10 ng/mL atau
apabila didapatkan kenaikan kadar AFP dibandingkan pemeriksaan
sebelumnya. Angka 10 ng/mL ditetapkan berdasarkan
penelitian
diagnostik yang dilakukan oleh Marrero dkki") dan Biselli dkk. 184
yang mendapatkan bahwa nilai 10 ng/mL merupakan ambang batas
yang paling optimal untuk mendapatkan sensitivitas sebesar 66%
untuk mendeteksi KSH stadium awal.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Terdapat dua hal yang menyebabkan AFP tidak dapat menjadi


alat surveilans yang optimal. Yang pertama adalah kadar AFP yang
berfluktuasi pada pasien dengan sirosis hati dapat merefleksikan
kekambuhan (flare) dari infeksi hepatitis B atau
hepatitis C,
eksaserbasi penyakit hati yang sebelumnya sudah diderita oleh
pasien, atau adanya pertumbuhan KSH.(") Kedua, hanya sebagian
kecil tumor (10-20%) yang pada stadium awal menunjukkan kadar
AFP yang abnormal dan hal ini berhubungan dengan subkelas
molekular KSH yang bersifat agresif.(86)
Oleh karena itu, dibutuhkan suatu pemeriksaan penanda tumor
lain selain AFP yang dapat digunakan untuk surveilans KSH. Protein
Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II (PIVKA-II) atau dikenal
juga dengan sebutan des-y-carboxy-prothrombin (DCP) adalah
petanda spesifik untuk KSH yang pertama kali dipublikasi pada
tahun 1984.(87) Peningkatan kadar PIVKA-II diketahui berhubungan
dengan KSH dan banyak studi menunjukkan bahwa PIVKA-II dapat
digunakan sebagai salah satu metode surveilans KHS. Seo dkk(88)
mendapatkan bahwa kombinasi PIVKA-II dengan cutoff sebesar 40
mAU/mL dan AFP sebesar 10 ng/mL dapat membedakan antara
KSH dan hepatitis B kronik (sirosis dan non-sirosis). Pada penelitian
ini, PIVKA-II memiliki sensitivitas dan spesifisitas sebesar 73,9%
dan 89,7%, sedangkan AFP sebesar
67,5% dan 90,3%, untuk
membedakan antara KSH dan hepatitis B kronik (sirosis dan non-
sirosis). Apabila dikombinasi, maka pemeriksaan PIVKA-II dan AFP
memiliki kemampuan diagnostik yang lebih baik, dibandingkan
dengan pemeriksaan PIVKA-II saja atau AFP saja, khususnya pada
pasien sirosis hati.(")
Kemampuan PIVKA-II dalam mendiagnosis KSH pada berbagai
stadium telah dinilai pada beberapa telaah sistematis.P9-93) Akan
tetapi, satu-satunya telaah sistematis yang membandingkan akurasi
PIVKA-II dalam mendiagnosis KHS stadium awal hanya telaah
sistematis dari Li C dkk.(90) Telaah sistematis oleh Li dkk(90) yang
melibatkan 49 studi dan
14.118 subyek, menunjukkan bahwa
kemampuan PIVKA-II untuk mendeteksi KSH stadium awal lebih
baik dibandingkan dengan AFP maupun kombinasi AFP dan PIVKA-II.
Hal ini penting dalam menentukan apakah PIVKA-II perlu dilakukan
dalam proses surveilans karena tujuan surveilans adalah mendeteksi
KSH stadium awal. Pemeriksaan PIVKA-II telah digunakan secara
luas dalam proses surveilans dan diagnosis KSH di Jepang.(") Saat
ini Jepang adalah negara dengan persentase KSH stadium awal yang
18 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati

paling banyak di dunia berkat keberhasilan pemerintahnya dalam


menjalankan program surveilans KSH.194
Dalam hal efektivitas biaya program surveilans KSH, berbagai
penelitian memberikan hasil yang berbeda-beda tergantung pada
model analisis yang digunakan dan kondisi suatu daerah. Melalui
decision analytic model, Thomson Coon dkle95) mendapatkan bahwa
dari segi efektifitas, strategi surveilans yang paling efektif adalah
kombinasi AFP dan USG dengan interval waktu setiap enam bulan.
Akan tetapi, dari segi biaya, surveilans dengan USG dan AFP akan
memberikan beban biaya yang jauh lebih besar dan metode dengan
biaya yang paling rendah adalah surveilans dengan AFP setiap enam
bulan. Perlu diperhatikan bahwa penelitian ini juga memasukkan
subjek dengan tumor berukuran besar sehingga kemungkinan
besar didapatkan AFP yang meningkat pada saat diagnosis KSH
ditegakkan.
Studi lain yang mempelajari mengenai efektivitas biaya
surveilans KSH berasal dari Taiwan yang memiliki insidensi KSH
yang tinggi.(") Studi ini menunjukkan bahwa skrining masal dengan
USG abdomen adalah yang paling cost-effective apabila dibandingkan
dengan USG dan AFP. Studi lain di Mesir oleh Eltabbakh dkk(")
mendapatkan bahwa surveilans KHS menggunakan USG dan
AFP bersifat cost-effective dan penambahan AFP hanya sedikit
meningkatkan perbandingan biaya/quality-adjusted life year
gained (QLYG). Belum ada penelitian yang mempelajari mengenai
efektivitas biaya penggunaan PIVKA-II sebagai metode surveilans
KSH.
Selain efikasi dan efektifitas dalam biaya, efektifitas suatu
intervensi dalam praktik sehari-hari perlu dipertimbangkan.
Efektifitas suatu intervensi adalah efek yang terjadi ketika suatu
intervensi diterapkan dalam dunia nyata, sedangkan efikasi adalah
efek yang ditimbulkan ketika suatu intervensi dilakukan dalam suatu
kondisi yang terkontrol (setting penelitian atau uji klinis). Dalam
suatu studi prospektif, didapatkan bahwa pada praktik sehari-hari,
sensitivitas USG saja dalam mendeteksi KSH stadium awal adalah
31,7%.(81) Sedangkan sensitivitas untuk pemeriksaan AFP saja
sebesar 46,3%, dan apabila USG dan AFP digunakan secara bersama-
sama didapatkan peningkatan sensitivitas hingga 63,4%(81). Dengan
demikian sensitivitas USG dalam praktik sehari-hari lebih rendah
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 19

dibandingkan sensitivitas USG dalam uji klinis (dari meta-analisis


didapatkan sensitivitas sebesar 63%).(80)
Perbedaan sensitivitas USG dalam praktik sehari-hari dan
uji klinis dapat disebabkan oleh beberapa faktor. Pada praktik
sehari-hari, keputusan untuk melakukan surveilans tidak diatur
secara ketat, namun disesuaikan dengan keputusan ahli hepatologi
yang merawat pasien. Pasien juga tidak diingatkan oleh peneliti
untuk melakukan pemeriksaan USG dan AFP sesuai jadual. Pada
uji klinis, pemeriksaan USG seringkali dilakukan oleh dokter atau
ultrasonografer yang berpengalaman dengan menggunakan protokol
yang terstandardisasi. Akan tetapi, dalam praktik di lapangan,
pemeriksaan USG seringkali dilakukan bukan di pusat kesehatan
tersier, sehingga tenaga operator yang berpengalaman pun lebih
sedikit. Faktor lain yang diduga turut mendukung adalah kesulitan
dalam memvisualisasi hati dengan baik pada pasien dengan obesitas
morbid atau hati yang sangat noduler.(81)
Berdasarkan pertimbangan di atas, dalam .konsensus ini,
pemeriksaan yang dianjurkan untuk surveilans KSH pada populasi
risiko tinggi adalah USG dan (AFP dan atau PIVKA-II) setiap
enam bulan. Kesimpulan ini diambil dengan mempertimbangkan
bahwa saat ini belum semua daerah memiliki operator USG yang
berpengalaman untuk mendeteksi nodul hati berukuran kecil, serta
belum semua daerah memiliki pemeriksaan AFP dan atau PIVKA-II.
Rekomendasi
4. Surveilans karsinoma hepatoselular dilakukan setiap
enam
bulan dengan ultrasonografi dan pemeriksaan penanda tumor
(AFP dan atau PIVKA-II). (rekomendasi 1B)
5.4 Algoritma Diagnosis Karsinoma Sel Hati pada Kelompok
yang Menjalani Surveilans
Setelah melakukan surveilans secara teratur setiap enam
bulan, maka langkah selanjutnya adalah mengetahui apa yang
harus dilakukan apabila didapatkan hasil yang tidak normal
pada pemeriksaan surveilans. Tujuan utama surveilans adalah
mendiagnosis KSH pada stadium sangat awal (ukuran kurang dari
2 cm). Oleh karena itu, apabila ditemukan nodul pada pemeriksaan
USG atau terdapat peningkatan kadar AFP lebih dari 10 ng/mL,
langkah berikutnya adalah memastikan apakah pasien tersebut
menderita KSH atau tidak (Gambar 1).
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Survellans rutin setlap enam bulan dengan pemerlksaan USG


dan AFPIPIVKA-II pada populasl rIslko tinggl
Nodul hati terdeteksi pada USG atau kecenderungan
peningkatan kadar AFP atau PIVKA-II
CT Scan atau MRI Tiga Fase
Gambaran khas KSH: hipervaskular Tidak ada lesK3)
Tidak ada penambahan
atau penyangatan pada fase arterial ukuran tumor
atau
dan washout pada fase vena atau
fase delayed(1) tumor menghilang
MRI Gd-
Ya Tidak(2)
E0B-DTPA(bIla Magas
tersedia)
Blopsi Nodul atau
MRI Gd-EOB-DTPA atau 4
CEUS
HasII sesual dengan ■
gambaran KSH
Peningkatan dalam
ukuran
atau
Follow-up tiga bulan
peningkatan penanda
Ya Tidak kemudian dengan MRI
Gd- tumor
E0B-DTPA (blla tersedia),
atau CT/MRI tlga fase, serta
KARSINOMA pemerlksaan AFP/PIVKA-II
SEL HATI
Gambar 1. Algoritma Diagnosis Karsinoma Sel Hati
Keterangan: CEUS: contrast-enhanced ultrasonography, Gd-EOB-DTPA: gadolinium
ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, PIVKA-II: proteins induced by
vitamin K absence-II.
Keterangan gambar:
Langkah pertama pada saat melakukan surveilans adalah bagaimana
menentukan suatu hasil yang abnormal. Nodul apapun yang tidak
terlihat pada pemeriksaan sebelumnya harus dianggap tidak normal.
Suatu massa yang membesar harus dianggap tidak normal, meskipun
sebelumnya dianggap sebagai lesi jinak. Perlu diingat bahwa hati
yang sirotik membuat interpretasi ultrasonografi menjadi lebih sulit
karena sulit untuk membedakan KSH stadium awal pada hati yang
noduler.m) Sebagian besar nodul yang berukuran kurang dari 1 cm
bukan nodul KSH, akan tetapi ada sebagian kecil nodul sirotik yang
dapat berukuran hingga 2 cm.c")
Selain menemukan nodul pada USG, perlu ditentukan apakah
terdapat peningkatan kadar AFP atau PIVKA-II pada pemeriksaan
darah. Kadar AFP yang menjadi ambang batas untuk mendeteksi
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Se! Hati 21

karsinoma sel Kati stadium awal adalah 10 ng/mL, sedangkan


ambang batas untuk PIVKA-II adalah 40 mAU/mL (penjelasan pada
sub-bab 5.3). Apabila didapatkan nodul pada USG atau peningkatan
kadar AFP dan atau PIVKA-II, maka langkah selanjutnya adalah
melakukan CT atau MRI abdomen tiga fase.
1) Apabila didapatkan gambaran khas KSH pada CT atau MRI
abdomen tiga fase, maka dilakukan diagnosis KSH dapat ditegakkan.
2) Namun, apabila tidak didapatkan gambaran khas KSH, maka
perlu dilakukan pemeriksaan lanjutan, seperti biopsi nodul atau
MRI abdomen dengan menggunakan kontras Gd-EOB-DTPA atau
pemeriksaan CEUS, tergantung pada fasilitas yang tersedia dan
kemampuan sumber daya manusia. Biopsi nodul terkadang tidak
dapat dilakukan pada nodul berukuran kecil yang tidak tervisualisasi
pada pemeriksaan ultrasonografi.
Bila hasil pemeriksaan MRI Gd-EOB-DTPA atau CEUS atau
biopsi tersebut sesuai dengan gambaran KSH, maka diagnosis KSH
dapat ditegakkan. Sebaliknya, apabila gambaran yang ditemukan
tidak khas untuk KSH, dianjurkan untuk melakukan follow-up tiga
bulan kemudian dengan CT atau MRI tiga fase. Apabila didapatkan
peningkatan dalam ukuran atau peningkatan penanda tumor,
maka langkah selanjutnya adalah melakukan biopsi ulang. Akan
tetapi, apabila tidak ada penambahan ukuran tumor atau tumor
menghilang, maka pasien kembali ke dalam program surveilans
rutin setiap enam bulan dengan pemeriksaan USG dan AFP/PIVKA-
II.
3) Apabila tidak ditemukan adanya lesi pada pemeriksaan CT
scan atau MRI tiga fase yang pertama kali, maka dianjurkan untuk
melakukan MRI Gd-EOB-DTPA. Apabila fasilitas MRI Gd-EOB-DTPA
tidak tersedia, dianjurkan untuk follow-up tiga bulan kemudian
dengan CT scan atau MRI tiga fase kembali. Apabila didapatkan
nodul dengan gambaran yang khas, maka diagnosis KSH dapat
ditegakkan. Akan tetapi, apabila gambaran nodul tidak khas, maka
langkah selanjutnya adalah melakukan biopsi nodul atau MRI
dengan kontras Gd-EOB-DTPA atau CEUS.
22 Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma
Sel Hati

BAB 6
DIAGNOSIS KARSINOMA SEL HATI
6.1 Diagnosis Karsinoma Sel Hati
Kriteria diagnosis KSH ditentukan berdasarkan tiga faktor,
yaitu latar belakang penyakit hati kronik, penanda tumor, dan
pemeriksaan radiologi. Apabila terdapat sirosis hati, atau hepatitis B
kronik, atau hepatitis C kronik, peningkatan kadar penanda tumor,
dan gambaran khas pada imaging, maka diagnosis pasti KSH dapat
ditegakkan.(") Yang dimaksud dengan gambaran khas pada radiologi
adalah gambaran hipervaskular pada fase arterial dan washout pada
fase vena porta atau fase delayed pada pemeriksaan CT scan atau
MRI tiga fase.199) Apabila didapatkan gambaran hipervaskular pada
fase arteri tanpa disertai dengan washout pada fase vena atau fase
delayed, atau gambaran hipovaskular pada fase arteri, dibutuhkan
pemeriksaan lanjutan. Adapun sensitifitas CT scan tiga fase dalam
mendiagnosis KSH berukuran > 2 cm adalah 89 - 100%, sedangkan
untuk lesi berukuran 1 - 2 cm sebesar 44 - 67%.(99) Sensitifitas MRI
tiga fase untuk lesi berkuran > 2 cm adalah 100% dan untuk lesi
berukuran 1 - 2 cm sebesar 52 - 89%.(99) Kriteria diagnosis KSH
dapat dilihat pada Tabel 2 (dimodifikasi dari konsensus KSH yang
dikembangkan oleh Japan Society of Hepatology).
Tabel 2. Kriteria Diagnosis Karsinoma Sel Hati
A. Penyakit hati yang mendasari (satu faktor positif)
Penyakit hati terkait hepatitis B
Penyakit hati terkait hepatitis C
Sirosis hati
B. Penanda tumor (salah satu pemeriksaan positif)
AFP 200 ng/mL dan cenderung meningkat
PIVKA-II (?.. 40 mAU/mL) dan cenderung
C. Gambaran radiologi khas
Hipervaskular pada fase arterial dan washout pada fase vena porta
atau fase delayed pada pemeriksaan CT scan atau MRI tiga fase
A+B+C atau A+C atau B+C: Diagnosis KSH dapat ditegakkan.
A+B atau B saja: sangat mencurigakan suatu KSH sehingga dibutuhkan
pemeriksaan CT scan atau MRI tiga fase.
C saja: lanjutkan dengan biopsi hati
Apabila didapatkan nodul dengan gambaran atipikal, khususnya nodul
hipervaskular tanpa washout pada fase vena porta atau nodul hipovaskular
pada fase arterial, pasien harus menjalani pemeriksaan lanjutan.
Keterangan: AFP: alfa-fetoprotein, PIVKA-II: proteins induced by vitamin K absence-
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Penyangatan pada fase arterial disebabkan karena vaskularisasi


KSH sebagian besar berasal dari arteri hepatika. Akibatnya, ketika
kontras mencapai arteri hepatika, hipervaskularisasi ini akan
tampak sebagai penyangatan tumor relatif terhadap parenkim hati
di sekitarnya. Gambaran khas ini terjadi karena seiring dengan
pertambahan ukuran nodul KSH, terjadi pertumbuhan arteri
hepatika yang tidak diimbangi dengan pertumbuhan vena porta.
Selanjutnya, ketika kontras mencapai vena porta (fase vena porta),
gambaran yang terlihat pada nodul KSH adalah washout atau kurang
terang dibandingkan jaringan hati normal di sekitarnya. Hal ini
disebabkan karena jaringan hati normal dialiri oleh darah yang
berasal dari arteri maupun dari vena porta yang mengandung zat
kontras. Sebaliknya, KSH tidak mendapat perdarahan dari vena
porta, sehingga KSH akan tampak kurang terang dibandingkan
sekitarnya.(100)
Perlu diingat bahwa tidak semua KSH menunjukkan gambaran
khas tersebut. Pada nodul berukuran <2 cm, hanya sebagian kecil
nodul KSH yang menunjukkan gambaran khas, sebaliknya nodul
KSH berukuran >2 cm pun dapat menunjukkan gambaran
yang
tidak khas. Oleh karena itu, apabila didapatkan nodul yang tidak
memberikan gambaran khas KSH pada pemeriksaan CT scan atau
MRI tiga fase, diperlukan pemeriksaan lanjutan, yaitu biopsi core
atau pemeriksaan MRI dengan kontras gadolinium ethoxybenzyl
dimeglumine (Gd-EOB-DTPA)/gadoxetic acid yang spesifik
untuk
hepatobilier atau contrast-enhanced ultrasonography (CEUS).
(101) Demikian pula, apabila nodul dengan gambaran khas KSH
ditemukan pada pasien yang tidak menderita sirosis hati, diperlukan
pemeriksaan lanjutan berupa biopsi atau pemeriksaan MRI dengan
kontras Gd-EOB-DTPA.
Hati yang sirotik umumnya memiliki lesi noduler dan sangat
penting untuk dapat membedakan antara lesi hiperplastik (contoh:
nodul regeneratif besar) dan lesi neoplastik (contoh: nodul
displastik derajat rendah dan nodul displastik derajat tinggi).(102
Nodul regeneratif besar memiliki risiko yang sama dengan jaringan
hati yang sirotik untuk berkembang menjadi kanker. Sebaliknya,
nodul displastik merupakan lesi pra-kanker yang dapat berkembang
menjadi kanker dalam beberapa tahun.(103) Lesi displastik derajat
tinggi memiliki profil vaskular yang mirip dengan KSH dan sulit
untuk membedakan lesi ini dengan KSH berdiferensiasi baik. Pada
KSH berdiferensiasi baik, terdapat peningkatan arteriol dalam
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

jumlah besar dan infiltrasi pada daerah portal, sedangkan pada nodul
displastik derajat tinggi, terdapat variasi dalam peningkatan jumlah
arteriol dan infiltrasi daerah portal yang dapat overlap dengan KSH.
(104) Oleh karena itu, dibutuhkan pemeriksaan lanjutan berupa biopsi
nodul atau MRI dengan kontras yang spesifik untuk hepatobilier.
Kontras Gd-EOB-DTPA merupakan kontras yang spesifik untuk
hati dan sebanyak 50% diekskresikan di hati dan saluran bilier
pada kondisi hati normal. Setelah injeksi intravena, Gd-EOB-DTPA
terdistribusi ke dalam ruang vaskular dan ekstravaskular selama
fase arterial, vena, dan delayed, selanjutnya Gd-EOB-DTPA secara
progresif masuk ke dalam hepatosit dan duktus bilier selama fase
hepatobilier. Uptake Gd-EOB-DTPA oleh hepatosit terjadi terutama
melalui transporter molekular OATP1 (organic anion-transporting
polypeptide-1) -B1 dan B3 yang terletak pada membran
sinusoid,
sedangkan ekskresi bilier terjadi melalui multidrug-resistance-
associated proteins-2 (MRP2) yang terletak pada membran kanalikuli.
Karena karakteristik ini, Gd-EOB-DTPA memiliki perilaku serupa
dengan kontras gadolinium non-spesifik lain selama fase dinamik,
dan menambah informasi substansial selama fase hepatobilier. Fase
hepatobilier dapat meningkatkan deteksi dan karakterisasi lesi
fokal hati dan penyakit hati difus. Hal ini sangat bermanfaat untuk
mendeteksi nodul pada sirosis hati dan membedakan karakter
antara nodul displastik dengan KSH stadium awal.(105)
Terdapat tiga pola penyangatan KSH menggunakan kontras
Gd-EOB-DTPA, yang sangat tergantung pada ekspresi transporter
molekular OATP1 pada membran sel. Pertama, secara tipikal, >80%
KSH dapat menunjukan lesi hipervaskular pada fase arteri dan
washout pada fase 3 menit, serta menjadi hipointens (tidak uptake)
pada fase 10-20 menit. Hal ini disebabkan karena pada KSH tidak
ditemukan hepatosit yang fungsiona1.(106,107) Kedua, secara atipikal,
pada lebih kurang 10-20% KSH, ditemukan gambaran lesi isointens
atau hiperintens pada fase 10-20 menit. Hal ini disebabkan karena
KSH moderate atau well-differentiated masih memperlihatkan
ekspresi transporter anion OATP1. Pada keadaan ini sulit untuk
membedakan KSH dengan nodul jinak.1106, 107) Ketiga, pada sekitar
10% KSH, khususnya pada lesi kecil, dapat ditemukan lesi hipointens
pada fase hepatosit tanpa diikuti dengan hipervaskular pada fase
arteri atau hiperintens pada T2 dan DWI.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 25

Penggunaan kontras Gd-E011-DTPA juga sangat bermanfaat


untuk membedakan nodul maligna dengan nodul regenerasi dan
displastik pada hati yang mengalami sirosis. Hal ini disebabkan
karena umumnya pada fase hepatosit, nodul regenerasi dan
displastik terlihat isointens, sedangkan nodul maligna hipointens
atau hiperintens. Perbedaaan nodul regenerasi dan displatik terletak
pada pola penyangatannya, yaitu pada nodul displastik ditemukan
penyangatan pada fase arteri yang tidak washout pada fase delayed,
sedangkan pada nodul regenerasi, tidak ditemukan penyangatan
pada fase arteri, vena, maupun delayed.(108,109)
Contrast-enhanced ultrasonography (CEUS) adalah teknik
ultrasonografi yang menggunakan zat kontras yang diberikan
secara intravena untuk meningkatkan visualisasi nodul hati. Teknik
ini terutama bermanfaat untuk membedakan nodul KSH dengan
nodul jinak pada sirosis hati. Selain bermanfaat untuk mengevaluasi
vaskularisasi intranodular, CEUS memiliki kelebihan, yaitu dapat
menilai fase sel Kupffer, yang merupakan fase sesudah kontras
keluar dari pembuluh darah atau fase pasca-vaskular. Kelebihan ini
dimiliki oleh zat kontras generasi baru yang dapat di-"telan" oleh sel
Kupffer, antara lain Sonazoid®. Karsinoma sel hati, khususnya yang
berdiferensiasi buruk atau yang berprogresi dari diferensiasi baik
menjadi sedang, cenderung mengalami penurunan jumlah sel Kupffer.
Fase pasca-vaskular untuk menilai sel Kupffer dimulai 10 menit
sesudah kontras diinjeksi dan berlangsung selama 60 menit. Karena
jumlah sel Kupffer yang berkurang, lesi KSH akan menunjukkan
defek uptake kontras dibandingkan jaringan sekitarnya, sedangkan
lesi jinak selalu tampak menyangat. Kelebihan CEUS yang lain adalah
dapat menilai respons tumor pasca pemberian terapi lokoregional,
seperti transarterial chemoembolization (TACE) dan radiofrequency
ablation (RFA), serta terapi target, seperti sorafenib.
Pasca terapi
lokoregional, ukuran tumor mungkin tidak berubah, namun daerah
yang mengalami nekrosis bertambah. Demikian pula, sorafenib
memiliki efek anti-tumor melalui penekanan angiogenesis sehingga
ukuran tumor dapat saja tidak mengalami perubahan, namun terjadi
nekrosis pada bagian sentral. (110,111)
Ultrasonografi (USG) saja sebagai alat diagnosis KSH
saat
ini sudah tidak dianjurkan oleh berbagai perhimpunan peneliti
hati di seluruh dunia. Hal ini disebabkan karena USG memiliki
sensitivitas yang bervariasi antara 30%-100% dan spesifisitas
26 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati

antara 73%-100% dalam mendiagnosis KSH.(112)


Variasi yang
amat besar ini berhubungan dengan perbedaan kemampuan dan
pengalaman operator serta karakteristik populasi studi yang amat
beranekaragam.
Peran PET-CT dalam diagnosis KSH juga terbatas karena
uptake 2-deoxy-2-[fluorine-18.1fluoro-D-glucose
(FDG) oleh lesi
KSH berhubungan dengan derajat diferensiasi KSH. Uptake
FDG meningkat pada nodul KSH derajat tinggi (high-grade) dan
sebaliknya uptake FDG menurun pada nodul derajat rendah (low-
grade) sehingga kemampuan PET-CT untuk mendeteksi nodul
KSH derajat rendah menurunP") Sensitivitas FDG PET/CT untuk
mendeteksi KSH bervariasi antara 50-65%.(11A115)
6.2 Diagnosis Patologi
Karsinoma sel hati merupakan tumor ganas dengan diferensiasi
sel hati disertai stroma jaringan tumor yang terdiri atas sinusoid-
like yang dilapisi oleh selapis sel endotel. Diagnosis patologi
direkomendasikan untuk semua nodul yang terjadi pada hati non-
sirotik dan nodul pada hati sirotik yang memberikan gambaran
pencitraan atipikal atau inkonklusif. Nodul pada hati sirotik dapat
merupakan suatu nodul regeneratif jinak (large regenerative
nodule), benign hepatocellular tumor (adenoma sel hati, focal
nodular hyperplasia) low-grade dysplastic nodules (LGDN), high-
grade dysplastic nodules (HGDN), KSH awal (early HCC), dan KSH
lanjut (overt HCC).(116) Oleh karena itu, apabila
ditemukan nodul
yang tidak memberikan gambaran khas pada pencitraan, diperlukan
pemeriksaan lanjutan berupa biopsi nodul untuk menegakkan
diagnosis.
Biopsi nodul dapat dilakukan dengan dua metode, yaitu biopsi
aspirasi jarum halus/ fine needle aspiration (FNA) atau biopsi core.
Biopsi FNA dapat dikerjakan melalui perkutan (transabdominal)
dengan dipandu oleh ultrasonografi atau CT scan, atau dilakukan
dengan menggunakan endoscopic ultrasound. Ukuran jarum yang
digunakan pada biopsi FNA bervariasi antara 20
- 23 gauge.
Keuntungan dari biopsi FNA adalah jarumnya lebih fleksibel dan
lebih panjang dibandingkan jarum biopsi core sehingga lebih mudah
mengakses nodul-nodul yang terletak pada lokasi yang sulit. Di
samping itu, karena ukuran jarumnya lebih kecil, biopsi FNA memiliki
risiko perdarahan pasca biopsi yang lebih kecil dibandingkan
dengan biopsi core yang menggunakan jarum berukuran 18 gauge.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

V
Terdapat perbedaaan jenis spesimen yang didapatkan pada kedua
metode diatas. Pada metode biopsi core, spesimen yang didapatkan
merupakan jaringan (histopatologi), sedangkan pada metode
FNA merupakan sel-sel yang terlepas (sitologi). Oleh karena itu
FNA memiliki keterbatasan dalam menilai arsitektur jaringan dan
gambaran transformasi antara jaringan non tumor dan tumor serta
keterbatasan material untuk pemeriksaan lanjutan. Kombinasi
pemeriksaan sitologi (FNA) dan biopsi core sangat dianjurkan dalam
menegakkan diagnosis patologi. (117)
Kesulitan untuk menegakkan diagnosis KSH berdasarkan
pemeriksaan patologi anatomi umumnya terjadi pada nodul
berukuran <2 cm. Karsinoma sel hati awal (early
HCC) secara
makroskopik tampak semi nodular (vaguely nodular) dan ditandai
dengan kombinasi beberapa ciri-ciri berikut ini:(1 18)
(1) Peningkatan densitas sel lebih dari dua kali dibandingkan
jaringan sekitarnya, disertai peningkatan rasio nukleus/
sitoplasma, dan pola trabekular tipis yang ireguler;
(2) Masih ditemukan area portal dengan jumlah yang bervariasi di
dalam nodul;
(3) Pola psudoglandular;
(4) Diffuse fatty change;
(5) Unpaired or nontriadal arteries (pembentukan pembuluh
darah baru, yang bukan bagian dari portal) dalam jumlah yang
bervariasi.
Dari seluruh gambaran diatas, diffuse fatty change ditemukan
pada 40% kasus dan semakin berkurang seiring dengan peningkatan
ukuran tumor.('") Di samping itu, semua gambaran di atas juga dapat
ditemukan pada high-grade dysplastic nodules (HGDN). Satu-satunya
ciri yang membedakan HGDN dengan early HCC adalah invasi stromal.
Akan tetapi, sulit untuk mendapatkan gambaran invasi stromal ini
pada spesimen biopsi. Pemeriksaan panel imunohistokimia dapat
dilakukan untuk membedakan early HCC dengan nodul regenerasi
dan nodul displastik. Panel imunohistokimia yang dianjurkan adalah
glypican-3 (GPC-3), heat shock protein 70
(HSP70), dan glutamin
sintetase (GS).(120)
Glypican-3 adalah suatu proteoglikan heparan sulfat yang
menempel di permukaan sel melalui suatu molekul glikosilfosfatidil-
inositol. Glypican-3 (GPC-3)
berperan dalam pertumbuhan,
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

diferensiasi, dan migrasi sel. Pada KSH, terjadi peningkatan ekspresi


mRNA GPC-3 yang tidak terjadi pada hati yang normal, hiperplasia
nodular fokal, maupun sirosis hati.(121) Heat shock protein-70
(HSP70) merupakan suatu faktor antiapoptotik yang poten dan
overekspresi HSP70 memungkinkan sel untuk bertahan hidup pada
berbagai kondisi. 122
Heat shock protein 70 juga merupakan gen
yang paling banyak mengalami up regulasi di antara 12.600 gen
pada KSH awal.(123) Glutamin sintetase (GS) mengkatalasis sintesis
glutamin dari glutamate dan amonia pada hepatosit yang terletak
di sekeliling venula hepatik manusia. Glutamin adalah produk akhir
aktivitas enzim GS dan merupakan sumber energi utama bagi sel
tumor.11243Sel KSH yang mengandung GS berasal dari hepatosit yang
mengandung GS namun sudah dipengaruhi oleh karsinogen.(125)
Ekspresi mRNA GS lebih tinggi pada KSH dibandingkan jaringan hati
normal.(126)
Apabila dilakukan pemeriksaan pada ketiga panel tersebut dan
didapatkan dua di antaranya memberikan hasil positif, sensitifitas
dan spesifisitas untuk mendeteksi early HCC adalah 72% dan 100%.
(116) Apabila hanya dua panel yang digunakan,
sensitifitas tertinggi
didapatkan pada kombinasi HSP70+/GPC3+, yaitu 59%.(116)
Rekomendasi
5. Diagnosis karsinoma sel hati dapat ditegakkan
berdasarkan
pemeriksaan non-invasif atau pemeriksaan patologi (lihat
tabel 2). (rekomendasi 1A)
6. Pewarnaan imunohistokimia untuk glypican-3,
heat shock
protein (HSP)-70, dan glutamin sintetase
direkomendasikan
untuk membedakan regenerative nodule dan high grade
dysplastic nodules dengan KSH awal. (rekomendasi 2B)
7. Yang dimaksud dengan gambaran khas KSH
pada CT-scan
atau MRI tiga fase adalah hipervaskular pada fase arterial
dan washout pada fase vena atau delayed. Apabila didapatkan
gambaran yang tidak khas, maka diperlukan pemeriksaan
lanjutan berupa biopsi core atau pemeriksaan MRI dengan
kontras gadolinium ethoxybenzyl dimeglumine (Gd-EOB-DTPA)
atau pemeriksaan contrast-enhanced ultrasonography (CEUS).
(rekomendasi 1A)
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

BAB 7
STADIUM KARSINOMA SEL HATI
7.1 Penilaian Stadium Karsinoma Sel Hati
Perbedaan stadium KSH tidak sama seperti penilaian kanker lain
yang umumnya menggunakan sistem TNM (tumor, node, metastasis).
Hal ini disebabkan karena selain ekstensi tumor, penyakit hati
yang mendasari juga turut berperan dalam menentukan prognosis
pasien. Sebagai contoh, KSH berukuran 5 cm yang ditemukan pada
pasien sirosis hati dekompensata akan memiliki prognosis yang
berbeda dibandingkan dengan KSH berukuran 5 cm yang ditemukan
pada pasien non-sirotik atau pasien sirosis kompensata. Dengan
demikian, sistem pembagian stadium KSH yang ideal adalah sistem
yang mengikutsertakan penilaian ekstensi tumor sekaligus derajat
fungsi hati. Saat ini sistem yang mengakomodasi ekstensi tumor
dan derajat fungsi hati adalah sistem Barcelona Clinic Liver Cancer
(BCLC) (Gambar 2). Komponen yang dinilai dalam sistem ini adalah
ektensi tumor, gejala konstitusional atau performance status (Tabel
3), dan derajat fungsi hati (Tabel 4).(127)
Sistem ini pertama kali diperkenalkan pada tahun 1999(127) lalu
mengalami evolusi berupa penambahan stadium dan penambahan
strategi terapi untuk setiap stadium. Pada tahun 2003, dilakukan
penambahan stadium 0 (stadium sangat awal) dan
penambahan
kemoembolisasi untuk stadium BCLC B (stadium menengah).(128)
Lalu pada tahun 2008, sorafenib ditambahkan sebagai terapi lini
pertama pada stadium BCLC C (stadium lanjut).(129)
Adapun, konsensus ini mengadopsi sistem BCLC dalam hal
pembagian stadium, namun tidak mengadopsi sistem ini dalam
hal strategi terapi karena KSH bersifat heterogen (Gambar 2).
Pasien pada stadium yang sama, khususnya stadium BCLC B, dapat
memiliki prognosis dan respons terapi yang berbeda, tergantung
pada jumlah nodul, ukuran nodul, serta derajat fungsi hati.(130) Oleh
karena itu, konsensus ini mengadopsi algoritma tatalaksana yang
dianut oleh Japan Society of Hepatology (JSH)(131) dengan sedikit
modifikasi. Algoritma terapi ini diharapkan mempermudah dokter
untuk menentukan kapan harus merujuk pasien KSH ke pusat
kesehatan yang lebih tinggi untuk mendapatkan terapi lebih lanjut.
Adapun pembagian stadium tetap dilakukan berdasarkan sistem
BCLC dengan tujuan untuk menyeragamkan sistem stadium yang
digunakan untuk penelitian di bidang KSH.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Rekomendasi
8. Sistem stadium KSH yang digunakan
untuk memprediksi
prognosis adalah sistem stadium
BCLC (rekomendasi 1B).
Sistem stadium ini dapat diaplikasikan pada sebagian besar
pasien KHS dan dianjurkan untuk digunakan dalam praktik
klinis sehari-hari.
Karsinoma Sel Hati
\l/
\l/
Stadium 0 Stadium A-C
Stadium D
PS 0, Child-Pugh A
PS 0-2, Child-Pugh A B PS 3-4, Child-

Pugh C

\l/ ‘1/
Stadium Sangat
Stadium Stadium Stadium Stadium
Awal (0)
Awal (A) Intermediet (B) Lanjut (C) Terminal

(D)
tunggul 5 2 cm,
tunggal atau MuItinodulur, PS 0 lnvasi Portal,
carcinoma in situ
3 nodul < 3 cm, NI, Ml, PS 1-2
PS 0
Gambar 2. Pembagian Stadium Karsinoma Sel Hati Berdasarkan
Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)
Keterangan: PS: performance status yang ditentukan berdasarkan klasifikasi The
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
(lihat tabel 3), Child-Pugh: klasifikasi
derajat gangguan fungsi hati berdasarkan skor Child-Pugh (lihat tabel 4). Keterangan:
N: kelenjar getah bening (KGB), M: metastasis, PS: performance status
Tabel 3. Skala Performance Status Berdasarkan Klasifikasi The Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG)(132)
Nilai Deskripsi
0 Aktivitas normal
1 Terdapat gejala, namun hampir
sepenuhnya mandiri dalam melakukan
aktivitas sehari-hari
2 <50% waktu dalam satu hari dihabiskan
di tempat tidur
3 Perlu berada di tempat tidur selama
>50% waktu dalam satu hari
4 Tidak dapat beranjak dari tempat tidur
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Tabel 4. Sistem Klasifikasi Child-Pugh0331


Faktor Sattian Skov 1 Skor 2
Skor 3
Bilirubin serum mg/dL <2 2-3
>3
Albumin serum g/dL >3,5 3-3,5
<3
Masa protrombin Pemanjangan 0-4
4-6 >6
detik
dibandingkan
dengan nilai
kontrol <1,7 1,7 - 2,3 >2,3
INR
Asites Tidak ada Mudah Sulit
dikendalikan dikendalikan
Ensefalopati Tidak ada Minimal Berat
hepatik
Keterangan: Skor 5-6: Child-Pugh A, 7-9: Child-Pugh B, dan 10 - 15: Child-Pugh C
1NR: international normalized ratio
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

BAB 8
TATALAKSANA KARSINOMA SEL HATI
8.1 Algoritma Tatalaksana Karsinoma Sel
Hati
Dalam menentukan terapi yang akan diberikan untuk penderita
KSH, terdapat beberapa tahap yang dapat dilihat pada Gambar 3.
Algoritma ini mengadaptasi algoritma tatalaksana yang dikeluarkan
oleh Asia Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) pada
tahun 2017.(134l Pertimbangan penyusun
memilih menggunakan
algoritma ini adalah kondisi penderita KSH di Indonesia yang
tidak sama dengan negara lain. Keterbatasan dalam fasilitas dan
sumber daya merupakan sesuatu yang tidak dapat dihindari,
namun konsensus ini tetap berusaha mencatumkan algoritma yang
berdasarkan pada bukti-bukti terbaru.
Karsinoma Sel Hat)
Derajat lungs) hat) >
Child-Pugh NB Child-Pugh C
Inns) Vaskular >
Tidak Ya
Penyebaran
Ekstrahepatik Tidak
Child. Child-
Pugh
A, Pugh BI
Jumlah Nodal C
(1) (a' 8)
Ukuran < 3 cm
1. Reseksi
2. TACE 1. Reseksi 1. Best Supportive
Terapi Ulama 2. Ablasl lokal
3. TACE + Masi lake) Sorafenib Care
3. Transplanlasi heti
4. Transplantasi heti 2. Transplantasi had
Terapi Sorafenib Mau TAREISIRT
TAREISIRT
SBRT Radiolerapi: diulamakan HIRT,
minimal 30.CRTe Regorafenth
Mullah( (pada TACE realer, ChIld•Pugh A,
LW) SNP
SBRT: sterotactic body radiation therapy, SIRT: selective internal radiation therapy,
TACE: transarterial chemoembolization, TARE: transarterial radioembolization, *SBRT:
pada KSH dengan trombus vena porta yang tidak dapat dilakukan terapi lain, ukuran
<8 cm, Child-Pugh A. #: radioterapi diberikan dalam bentuk kombinasi dengan TACE
atau bila gagal dengan TACE.
Gambar 3. Algoritma Tatalaksana Karsinoma Sel Hati
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Keterangan gambar:
Tahap pertama adalah menentukan derajat fungsi hati yang dinilai
dengan sistem klasifikasi Child-Pugh (Tabel
3). Pasien dengan
gangguan fungsi hati yang berat (Child-Pugh C) dan memiliki tumor
dengan karakteristik melampaui kriteria Milan (tumor tunggal <5
cm atau nodul dengan ukuran masing-masing
cm), dianjurkan
untuk diberikan terapi suportif. Apabila pasien dengan klasifikasi
Child-Pugh C memiliki tumor yang masih berada dalam kriteria
KSH serta tidak terdapat penyebaran ekstrahepatik, maka pasien
dapat disarankan untuk menjalani transplantasi hati. Perlu diingat
bahwa program transplantasi hati berbiaya amat besar dan hanya
dapat dilakukan pada beberapa rumah sakit yang memiliki tim
multidisiplin dan terlatih. Oleh karena itu, pasien yang memenuhi
kriteria transplantasi hati harus dibicarakan terlebih dahulu dalam
tim multidisiplin.
Apabila pasien memiliki fungsi hati yang cukup baik (klasifikasi
Child-Pugh A atau B), maka langkah selanjutnya adalah menentukan
adanya invasi vaskular. Yang dimaksud dengan invasi vaskular
adalah ditemukannya trombus pada vena porta atau vena cava
inferior pada pencitraan. Invasi vaskular merupakan prediktor
yang kuat untuk prognosis yang buruk. Apabila didapatkan invasi
vaskular, maka perlu dilihat bagaimana skor Child-Pughnya. Pasien
dengan Child-Pugh A atau B dengan skor maksimal 7 disertai invasi
vascular, dapat diberikan terapi target, yaitu sorafenib. Apabila
pasien tidak dapat diberikan sorafenib, maka terapi lini kedua adalah
transarterial radioembolization (TARE) atau disebut juga selective
intra-arterial radiation therapy (SIRT). Apabila pasien mengalami
progresifitas setelah mendapat terapi sorafenib, maka dapat
diberikan regorafenib. Untuk pasien dengan invasi vaskular yang
tidak dapat diberikan sorafenib atau SIRT, maka dapat dilakukan
selective body radiation therapy (SBRT), dengan syarat yaitu tumor
berukuran <8 cm dan Child-Pugh A. Sebaliknya, pasien dengan skor
Child-Pugh 8 dianjurkan untuk terapi suportif.
Langkah ketiga setelah menilai invasi vaskular adalah
menentukan adanya penyebaran
ekstrahepatik. Mayoritas
metastasis ekstrahepatik ditemukan pada KSH multipel yang
terdapat pada lebih dari satu lobus hati atau KSH yang sudah
menginvasi cabang utama vena porta atau vena hepatika.(135) Tiga
lokasi metastasis yang paling sering ditemukan adalah paru, kelenjar
getah bening (KGB) intra-abdominal, dan tulang.[135)
Metastasis
34 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Nati

pada paru dapat ditentukan dengan pemeriksaan rontgen toraks


atau CT-scan toraks, sedangkan untuk mengetahui metastasis pada
tulang, perlu dilakukan pemeriksaan bone scan. Metastasis pada
KGB intra-abdominal dapat ditentukan melalui pemeriksaan CT-
scan atau MRI abdomen tiga fase pada saat menentukan diagnosis
KSH. Pemeriksaan untuk mencari metastasis harus dilakukan pada
pasien KSH yang direncanakan untuk menjalani transplantasi hati
atau reseksi. Adapun untuk pasien KSH yang tidak direncanakan
untuk transplantasi hati atau reseksi, pemeriksaan untuk mencari
metastasis dilakukan apabila terdapat gejala yang mencurigakan.
Apabila didapatkan penyebaran ekstrahepatik, maka terapi pilihan
yang dianjurkan adalah terapi sistemik, yaitu sorafenib. Apabila
dengan sorafenib, terjadi progresifitas penyakit, maka pilihan
berikutnya adalah regorafenib.
Apabila tidak didapatkan penyebaran ekstrahepatik, fungsi
hati masih baik (Child-Pugh A atau B), langkah berikutnya adalah
menilai jumlah nodul. Apabila nodul berjumlah lebih dari tiga, maka
terapi lini pertama yang diberikan adalah transarterial chemo-
embolization (TACE) dan terapi alternatifnya adalah
transarterial
radioembolization (TARE) atau disebut juga selective
internal
radiation therapy (SIRT), sorafenib, atau radioterapi eksternal (SBRT
atau radioterapi 3D conformal). Penjelasan lebih lanjut mengenai
berbagai jenis terapi dapat ditemukan pada bagian lain.
Apabila nodul berjumlah buah dan berukuran
53 cm,
pilihan terapi adalah reseksi atau ablasi lokal atau transplantasi
hati. Reseksi diutamakan pada pasien non-sirotik atau pasien
sirosis hati Child-Pugh A dengan cadangan fungsi hati yang masih
memungkinkan untuk dilakukan reseksi. Adapun ablasi lokal dapat
berupa ablasi radiofrequency ablation (RFA) atau injeksi etanol
perkutan/percutaneous ethanol injection (PEI) dan diutamakan
pada pasien dengan sirosis hati. Pada nodul berukuran <2 cm, RFA
dan PEI dapat memberikan respons komplit pada >90% dengan
prognosis jangka panjang yang baik, namun pada nodul berukuran
>2 cm, RFA lebih dipilih dibandingkan injeksi etanol. Pada pasien
yang tidak memungkinkan untuk dilakukan reseksi, RFA, maupun
injeksi etanol karena beberapa sebab, seperti lokasi tumor, terapi
alternatif adalah SBRT (stereotactic body radiation therapy). Teknik
ini masih dalam penelitian prospektif dan data-data pendukung yang
ada saat ini sebagian besar berasal dari studi retrospektif dengan
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

jumlah subjek sedikit. Penjelasan lebih lanjut mengeni teknik dapat


dilihat pada sub bab radioterapi.
Pada kelompok nodul berjumlah buah dan berukuran
>3 cm, apabila pasien memiliki nodul berukuran besar, tunggal,
fungsi hati Child-Pugh A dengan skor 5, pilihan terapi lini pertama
adalah reseksi. Apabila ukuran tumor mendekati 5 cm, ablasi dapat
diaplikasikan apabila didahului dengan TACE untuk meningkatkan
keberhasilan RFA. Untuk pasien dengan nodul >3 buah, berukuran
>5 - 6 cm, Child-Pugh A atau B7, TACE menjadi pilihan pertama.
Akan tetapi, perlu diingat bahwa pada tumor berukuran >10 cm,
keberhasilan TACE menjadi lebih rendah.(136) Apabila keempat
macam terapi tersebut tidak dapat dilakukan atau mengalami
kegagalan, maka alternatifnya adalah TARE/SIRT atau sorafenib
atau radioterapi eksternal (SBRT atau 3D-conformal).
8.2 Reseksi
Reseksi hati merupakan terapi kuratif utama untuk KSH. Sama
seperti terapi surgikal untuk kanker lain, reseksi surgikal tidak
dapat dibandingkan dengan obat atau terapi konservatif pada
manajemen KSH. Sayangnya, hanya kurang dari 30% pasien KSH
yang merupakan kandidat yang sesuai untuk reseksi.(137' 138) Hal
ini disebabkan karena seringkali pada saat terdiagnosis, sudah
didapatkan lesi multipel yang terjadi pada penyakit hati kronik.
Data di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo pada tahun 2013-2014
menunjukkan hanya terdapat tujuh pasien yang menjalani reseksi
dari total 114 pasien KSH.(3)
Reseksi dan transplantasi hati dapat memberikan luaran
terbaik, yaitu angka kesintasan lima tahun sebesar 60 - 80%, pada
kandidat yang dipilih dengan seksama.(139, 140) Reseksi hati juga
merupakan terapi terpilih pada KSH non-sirotik, khususnya apabila
reseksi dapat dilakukan dengan risiko komplikasi mengancam
nyawa yang rendah dan dapat memberikan luaran yang cukup baik
(angka kesintasan lima tahun sebesar 30 - 50%). Reseksi hati lebih
unggul dibandingkan RFA pada tumor berukuran > 3 cm dalam hal
memperbaiki
kesintasan secara keseluruhan [hazard ratio
(HR)
= 1,41; 95% interval
kepercayaan (IK), 1,06-1,89; P=0,02] dan
kesintasan bebas rekurensi
(recurrence freesurvival) [HR = 1,41;

95% IK, 1,14-1,74; P= 0,001].(141) Akan tetapi, reseksi berhubungan

dengan insidensi komplikasi terkait terapi yang lebih tinggi


36 Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma
Sel Hati

dibandingkan dengan RFA (rasio odcls=0,12;


95% 1K, 0,03-0,47;
P=0.002).[141)
Komponen terpenting yang menentukan morbiditas, mortalitas,
dan luaran jangka panjang reseksi hati untuk KSH adalah seleksi
pasien. Penentuan jenis terapi untuk KSH sangat tergantung pada
stadium tumor dan status fungsional hati karena sebagian besar
pasien KSH juga memiliki penyakit hati kronik. Apabila dibandingkan
dengan ablasi perkutan atau TACE, reseksi memiliki risiko yang
lebih tinggi karena turut menghilangkan parenkim hati yang masih
berfungsi. Oleh karena itu, penilaian derajat keparahan sirosis hati
dan cadangan fungsi hati memegang peran vital dalam menentukan
kandidat yang cocok untuk dilakukan reseksi.
Karsinoma sel hati yang memiliki diameter kurang dari 5 cm
merupakan kandidat terbaik untuk dilakukan reseksi karena pada
ukuran >5 cm, terdapat peningkatan risiko adanya
nodul lain
atau invasi vaskular yang mengakibatkan reseksi inkomplit.(142, 143)
Meskipun demikian, terdapat data yang menunjukkan bahwa pasien
dengan KSH berukuran besar dan soliter masih dapat dilakukan
reseksi dan menghasilkan kesintasan jangka panjang yang cukup
baik.(144, 145) Reseksi radikal dapat dipertimbangkan
sebagai terapi
pilihan pada (1) pasien dengan KSH soliter yang terletak
pada
bagian perifer, <30% jaringan rusak yang dinilai melalui MRI
atau CT scan, atau >50% hipertrofi hati kompensatorik; (2) tidak
ditemukan hipertensi portal atau hipertensi portal ringan; dan (3)
tidak ada riwayat dekompensasi hati.(146) Pada KSH multipel, reseksi
masih dapat dipertimbangkan pada pasien dengan maksimal tiga
nodul dan hanya melibatkan dua sampai tiga segmen hati yang
berdekatan. Apabila nodul berjumlah lebih dari tiga, pertimbangan
untuk reseksi harus dibahas dalam tim multidisiplin dan seluruh
nodul harus berada pada lobus yang sama. Adapun pada beberapa
pasien dengan tumor bilobar, kombinasi reseksi hati dan terapi
ablasi masih dapat dipertimbangkan.R46) Untuk mencapai hasil yang
baik, reseksi KSH sebaiknya menggunakan prinsip reseksi anatomic
berdasarkan Coinaud dan menggunakan prinsip batas sayatan 2 cm
dari tepi tumor. Reseksi dengan batas sayatan <1 cm dari tepi tumor
memberikan kesintasan yang lebih buruk dan angka rekurensi yang
lebih tinggi dibandingkan dengan batas sayatan 2 cm.(147) Untuk lesi
di lobus kiri, pendekatan laparoskopi dapat dipertimbangkan bila
fasilitas dan kemampuan mendukung.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt

Meskipun secara teknis nodul tumor dapat dieksisi dengan


batas sayatan negatif, reseksi baru dapat dilakukan apabila terdapat
jaringan hati sisa yang jumlahnya cukup untuk berfungsi dengan
baik. Penilaian cadangan fungsi hati dapat dilakukan dengan
menggunakan pengukuran kecepatan retensi indo-cyanine green
(ICG) pada menit ke-15 (ICG15)(148) Kecepatan retensi ICG
pada
menit ke-15 adalah rasio antara konsentrasi ICG 15 menit setelah
injeksi dan konsentrasi awal (normal
0-10%).(149) Pada pasien
dengan sirosis, nilai batas kecepatan retensi ICG pada menit ke-15
yang dianggap aman untuk dilakukan reseksi hati adalah 10-20%.
(150)
Di negara barat, penilaian fungsi hati lebih difokuskan pada
penilaian ada tidaknya hipertensi portal dengan cara mengukur
hepatic venous pressure gradient (HVPG). Dalam sebuah studi
prospektif, 15 dari 29 pasien Child-Pugh A yang menjalani
reseksi
hati untuk KSH memiliki HVPG z10 mmHg, dan 11 di antaranya
mengalami dekompensasi hati yang tidak dapat diatasi.(151) Nilai
HVPG <10 mmHg berhubungan dengan kesintasan lima tahun yang
lebih baik dibandingkan dengan HVPG mmHg.(69
Apabila kedua fasilitas di atas tidak tersedia, dapat digunakan
penanda surrogate seperti trombosit <100.000/mm3 yang
berhubungan dengan adanya splenomegali akibat hipertensi portal.
(59) Bila terdapat hiperbilirubinemia ringan, dapat dipertimbangkan
reseksi selektif untuk mempertahankan fungsi dan volume liver
sebanyak mungkin. Pendekatan lain apabila fasilitas lain tidak ada,
adalah menggunakan klasifikasi Child-Pugh. Pasien dengan skor
Child-Pugh dapat dipertimbangkan untuk reseksi.
Kontraindikasi mutlak reseksi adalah adanya metastasis jauh,
trombus vena porta utama, atau trombus vena kava inferior. Adanya
nodul multipel atau invasi vaskular pada cabang vena porta utama
juga berhubungan dengan prognosis yang lebih buruk.(152, "3) Angka
mortalitas perioperatif penderita KSH yang menjalani reseksi hati di
pusat-pusat kesehatan yang sering melakukan prosedur ini adalah
kurang dari 5%.(154-156) Adapun komplikasi perioperatif
secara
keseluruhan terjadi pada 30-40% kasus dengan komplikasi serius,
seperti gagal hati, perdarahan pasca operasi, dan kebocoran empedu
terjadi pada kurang dari 5% pasien. (154, 155) Komplikasi yang lebih
sering terjadi adalah komplikasi yang lebih ringan seperti asites,
infeksi luka operasi, dan pneumonia.(154459
38 Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma
Sel Nati

Rekomendasi
9. Reseksi adalah terapi lini pertama pada pasien
dengan tumor
soliter dan fungsi hati yang masih baik, yang didefinisikan
sebagai bilirubin normal dan gradien tekanan vena hepatik
510 mmHg atau trombosit 2100.000. (rekomendasi 1B)
a. Prinsip reseksi anatomis direkomendasikan
untuk
diaplikasikan. (rekomendasi 2C)
10. Pada tumor berukuran besar
(>5 cm), reseksi dapat
dipertimbangkan sebagai terapi pilihan pada (1) pasien dengan
KSH soliter yang terletak pada bagian perifer, < 30% jaringan
rusak yang dinilai melalui MRI atau CT scan, atau >
50%
hipertrofi hati kompensatorik; (2) tidak ditemukan hipertensi
portal atau hipertensi portal ringan; dan (3) tidak ada riwayat
dekompensasi hati. (rekomendasi 2C)
11. Pada tumor multifokal, reseksi masih dapat
dipertimbangkan
pada pasien dengan maksimal tiga nodul dan hanya melibatkan
2 - 3
segmen hati yang berdekatan, atau pada pasien
dengan hipertensi portal ringan yang tidak dapat dilakukan
transplantasi hati. (rekomendasi 2C)
12. Terapi neo-ajuvan atau terapi ajuvan belum
terbukti
memperbaiki luaran pasien yang dilakukan reseksi (atau ablasi
lokal). (rekomendasi 2C)
8.3 Transplantasi Hati
Transplantasi hati ortotopik secara teori merupakan terapi
kuratif terbaik untuk pasien KSH karena dapat mencapai batas
reseksi terluas untuk kanker hati, mengganti hati yang tersisa
yang masih memiliki risiko untuk mengalami keganasan, dan
mengembalikan fungsi hati. Pada KSH stadium lanjut, transplantasi
hati memberikan hasil yang kurang baik dengan angka kesintasan
lima tahun hanya sebesar 20% karena insidensi rekurensi tumor
tumor yang tinggi. Hal ini diperkirakan terjadi akibat sel-sel tumor
masuk ke sirkulasi karena ukuran KSH yang besar.(157) Sebaliknya,
transplantasi hati merupakan terapi yang efektif untuk pasien KSH
stadium awal yang menderita sirosis hati lanjut (Child-Pugh B atau
C).
Kriteria yang sering digunakan untuk menentukan kandidat
transplantasi hati adalah pasien sirosis hati Child-Pugh C dengan
nodul KSH soliter berukuran kurang dari 5 cm atau nodul KSH
berjumlah 3 nodul dengan ukuran masing-masing
3 cm,
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

tanpa disertai gambaran invasi vena atau metastasis jauh secara


radiologis.(158) Pasien yang memenuhi kriteria tersebut memiliki
angka kesintasan empat tahun mencapai 75% dengan rekurensi
kurang dari 15%.(158) Meskipun kriteria Milan merupakan panduan
yang praktis untuk melakukan seleksi transplantasi hati, kriteria
ini dianggap terlalu ketat sehingga beberapa pusat transplantasi
di dunia melakukan penelitian dengan kriteria yang lebih luas agar
lebih banyak pasien yang dapat ditransplantasi.
Kriteria The University of Southern California (Kriteria UCSF)
menyebutkan bahwa pasien dengan tumor soliter berukuran
.6,5 cm atau nodul dengan diameter terbesar
cm dan
total diameter tumor 58 cm yang menjalani transplantasi hati
dapat memiliki angka kesintasan lima tahun sebesar 75%.(159) Di
Asia, beberapa pusat transplantasi juga mengembangkan kriteria
sendiri yang menghasilkan angka kesintasan yang tidak jauh
berbeda dibandingkan dengan kriteria Milan. Kriteria Hangzhou
menyebutkan bahwa pasien yang dapat ditransplantasi adalah
pasien yang memiliki diameter total tumor <8 cm atau apabila
diameter total >8 cm, pasien tersebut harus memiliki kadar
AFP
<400 ng/mL dan basil biopsi tumor menunjukkan diferensiasi grade
Dengan mengikuti kriteria ini, dapat diperoleh kesintasan
lima tahun sebesar 72,3%.
Kriteria lain yang dapat digunakan adalah kriteria up-to-seven
yang diajukan oleh Mazzafero dkk berdasarkan studi multisenter
pada 1556 pasien. Yang dimaksud dengan kriteria
up-to-seven
adalah penjumlahan dari ukuran nodul terbesar (dalam cm) dan
jumlah nodul adalah Pasien yang berada dalam kriteria ini dapat
memiliki kesintasan lima tahun sebesar 71,2% setelah menjalani
transplantasi hati.(161)
Indonesia saat ini belum melakukan prosedur transplantasi hati
secara rutin pada penderita KSH. Kriteria yang direkomendasikan
untuk diterapkan di Indonesia adalah kriteria Milan dan pasien yang
memenuhi kriteria Milan sebaiknya dibicarakan dalam multidisiplin
yang melibatkan tim transplantasi hati. Rekomendasi transplantasi
hati saat ini baru terbatas pada pasien yang memiliki fungsi hati
yang buruk dan tidak memiliki penyebaran ekstrahepatik. Adapun
kriteria seleksi berdasarkan jumlah nodul dan ukuran nodul saat ini
dapat ditentukan oleh masing-masing institusi.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Rekomendasi
13. Transplantasi hati dipertimbangkan sebagai
pilihan terapi
pada pasien dengan tumor soliter berukuran < 5 cm atau 5 3
nodul dengan ukuran masing-masing 5 3 cm (kriteria Milan),
yang tidak dapat dilakukan reseksi. (rekomendasi 1A)
14. Ekstensi kriteria transplantasi di luar
kriteria Milan
memerlukan validasi lebih lanjut meskipun beberapa
penelitian telah menunjukkan basil yang menjanjikan. Oleh
karena itu, penerapan ekstensi kriteria Milan membutuhkan
diskusi multidisiplin yang melibatkan tim transplantasi hall,
(rekomendasi 2C)
8.4 Ablasi Lokal
Ablasi lokal merupakan terapi lini pertama untuk pasien
stadium awal yang tidak dapat dilakukan reseksi. Hambatan untuk
melakukan reseksi dapat berhubungan dengan ukuran, lokasi, dan
jumlah tumor, keterlibatan vaskular dan ekstrahepatik, serta fungsi
hati. Terdapat dua teknik ablasi lokal yang direkomendasikan, yaitu
radiofrequency ablation (RFA) dan percutaneous ethanol
injection
(PEIT).
Teknik ablasi yang pertama kali digunakan adalah injeksi etanol
perkutan (PEI). Pada teknik ini, etanol diinjeksikan ke dalam nodul
untuk menginduksi nekrosis koagulasi pada lesi akibat dehidrasi
sel, denaturasi protein, dan oklusi kimiawi pembuluh darah tumor
berukuran kecil yang disebabkan oleh etano1.(59) Melalui teknik
PEI, nekrosis tumor yang komplit dapat dicapai pada 90% nodul
berukuran <2 cm, 70% nodul berukuran 2-3 cm, dan 50% nodul
berukuran 3-5 cm.(162, 163)
Teknik yang saat ini lebih sering digunakan dan banyak diteliti
adalah radiofrequency ablation (RFA). Teknik ini menggunakan
energi elektromagnetik untuk memanaskan jaringan tumor.
(163) Keberhasilan teknik ini tergantung pada
kemampuan
untuk mengablasi seluruh jaringan tumor yang hidup dan bila
memungkinkan membuat batas bebas tumor yang mencukupi. Yang
ideal adalah membuat batas ablasi sebesar 360° dan setebal 0,5-1
cm di sekeliling tumor.(164) Efikasi RFA maupun PEI dinilai satu bulan
setelah terapi dengan menggunakan CT-scan abdomen tiga fase.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Nati

Terdapat lima RCT yang membandingkan RFA dan PEI sebagai


tatalaksana KSH stadium awal.(165-169) Kelima studi ini menunjukkan
bahwa RFA memberikan kontrol lokal yang lebih balk, namun hanya
tiga studi yang menunjukkan bahwa RFA memberikan kesintasan
yang lebih baik dibandingkan dengan PEI, khususnya pada nodul
berukuran >2 c m .(166-168) Pada nodul
berukuran <2 cm, PEI dan RFA
memberikan kontrol lokal yang sama baiknya. Oleh karena itu, RFA
dianjurkan sebagai teknik standar ablasi perkutan untuk pasien KSH.
Apabila RFA tidak dapat dilakukan karena kendala teknis, maka PEI
dapat menjadi alternatif.
Apabila dibandingkan dengan reseksi, RFA memberikan
kesintasan tiga tahun dan lima tahun yang lebih rendah dan angka
kekambuhan tiga tahun dan lima tahun yang lebih tinggi. Hal ini
dibuktikan pada beberapa meta-analisis yang melibatkan studi
RCT maupun studi non-randomized trial. 141, 170, 171) Akan tetapi,
reseksi memberikan angka komplikasi yang lebih tinggi dan lama
rawat yang lebih panjang dibandingkan RFA.1141, 171) D i samping itu,
dari tiga RCT yang membandingkan RFA dan reseksi, hanya ada
satu RCT dari Huang dkk(m) yang melakukan analisis kesintasan
berdasarkan ukuran tumor <3 cm dan 3-5 cm. Hasil dari RCT ini juga
menunjukkan bahwa reseksi memberikan kesintasan yang lebih
balk dibandingkan dengan RFA balk pada kelompok tumor <3 cm
maupun kelompok tumor berukuran 3-5 cm.
Rekomendasi
15. Ablasi lokal dengan menggunakan radiofrequency ablation
(RFA) atau percutaneous ethanol injection therapy (PEI)
direkomendasikan sebagai terapi standar pada penderita KSH
dengan nodul berjumlah 53 dan berukuran 53 cm, dengan
sirosis hati Child-Pugh A atau B yang tidak dapat menjalani
reseksi. (rekomendasi 1B)
16. Pada nodul soliter berukuran <5 cm yang tidak dapat dilakukan
reseksi, RFA masih dapat diberikan sebagai terapi ablasi utama
dibandingkan dengan PEI karena RFA dapat memberikan
kontrol lokal yang lebih balk. (rekomendasi 1A) Injeksi etanol
dianjurkan hanya pada kasus yang tidak memungkinkan untuk
dilakukan RFA.
17. Pada nodul berukuran <2 cm, RFA dan PEI dapat memberikan
respons komplit pada >90% dengan prognosis jangka panjang
yang balk. (rekomendasi 1C) Apakah kedua teknik ini dapat
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Nati

menjadi alternatif reseksi pada tumor berukuran <2 cm, saat ini
belum dapat ditentukan dan masih membutuhkan penelitian
lebih lanjut.
8.5 Transarterial Chemoembolization (TACE)
Transarterial chemoembolization (TACE) adalah suatu teknik
perkutaneus yang menggunakan fluoroskopi dan pendekatan
melalui arteri femoralis untuk memberikan obat kemoterapi ke
dalam pembuluh darah arteri hepatika yang memperdarahi tumor
dan dilanjutkan dengan embolisasi menggunakan materi permanen
atau temporer.(173) Tujuan TACE adalah memberikan efek sitotoksik
yang kuat dan iskemia pada jaringan tumor. Tindakan ini harus
dibedakan dengan transarterial chemoinfusion (TACI) atau chemo-
lipiodolization yang hanya memberikan zat kemoterapi yang
dicampur dengan lipiodol secara intra-arterial tanpa dilanjutkan
dengan embolisasi.
Obat kemoterapi yang digunakan antara lain adalah
doksorubisin, mitomisin, epirubicin, 5-fluorouracil, dan cisplatin.
Obat-obat ini diemulsikan dengan lipiodol yang berfungsi sebagai
zat pembawa kemoterapi ke dalam tumor. Lipiodol secara selektif
dapat bertahan di dalam nodul tumor selama beberapa minggu
hinggu lebih dari satu tahun karena tumor memiliki vaskularisasi
yang lebih banyak dibandingkan dengan jaringan hati yang sehat
dan tidak memiliki sel Kupffer.(174) Terdapat dua macam prosedur
TACE, yaitu TACE konvensional dan drug eluting bead TACE (deb-
TACE).
8.5.1 Transarterial Chemoembolization Konvensional
Pada TACE konvensional, dilakukan pemberian
kemoterapi yang diemulsikan dengan lipiodol dan
dilanjutkan dengan embolisasi pembuluh darah. Dalam tiga
puluh tahun terakhir, berbagai studi mengenai TACE telah
dipublikasi. Pada tahun 2002, dua buah studi acak terkontrol
menunjukkan bahwa TACE dapat memperbaiki kesintasan
penderita KSHP',170 Selanjutnya, dua buah meta-analisis juga
menunjukkan bahwa TACE dapat memperbaiki kesintasan
penderita KSH dibandingkan dengan terapi konservatif.(1°,177)
Sejak itu, TACE ditetapkan sebagai terapi standar untuk KSH
stadium intermediet.(59, 60) Meskipun meta-analisis terbaru
dari Cochrane(178) menyebutkan bahwa tidak ada bukti yang
kuat untuk mendukung atau menolak TACE, meta-analisis ini
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

banyak diperdebatkan karena mengikutsertakan penelitian


yang tidak memiliki kelompok kontrol atau memiliki populasi
target yang tidak mencukupi.(179)
Meskipun TACE dapat memberikan manfaat berupa
perbaikan kesintasan, tidak semua pasien KSH stadium
intermediet merupakan kandidat yang tepat untuk dilakukan
TACE. Terdapat beberapa kontraindikasi absolut dan relatif
untuk TACE yang dapat dilihat pada Tabel S.
Tabel 5. Kontraindikasi absolut dan relatif transarterial
chemoembolization(136)
Kontraindikasi Absolut
Faktor yang berhubungan dengan sirosis hati:
• Sirosis dekompensata (Child-Pugh B, skor >8), termasulc ikterus,
ensefalopati hepatilc klinis, dan asites refrakter, dan atau sindroma
hepatorenal
• Gangguan aliran vena porta, contoh: trombus vena porta, aliran
darah hepatofugal
Faktor yang berhubungan dengan KSH:
• Tumor ekstensif yang meliputi hampir kedua lobus hati
• Penurunan aliran darah portal yang berat (contoh: oklusi vena
porta akibat trombus tumor atau non-tumor atau aliran darah
hepatofugal)
Faktor yang berhubungan dengan teknis:
• Gangguan fungsi ginjal (kreatinin 2 mg/dL atau klirens lcreatinin
<30 mL/menit)
• Kontraindikasi teknis terhadap terapi intra-arterial, contoh: fistula
arteriovena yang tidak dapat diterapi
Kontraindikasi Relatif
Faktor yang berhubungan dengan sirosis hati:
• Varises esofagus yang memiliki risiko perdarahan yang tinggi
Faktor yang berhubungan dengan KSH:
• Tumor berulcuran besar (> 10 cm)
Faktor-faktor lain:
• Komorbiditas berat yang mengganggu fungsi organ
• Papilla inkompeten dengan aerobilia (yang disebabkan karena
sten biller atau operasi)
• Dilatasi biller
Keterangan: KSH: karsinoma sel hati
Dalam memutuskan pemberian
terapi TACE
konvensional, selain mempertimbangkan kontraindikasi,
terdapat beberapa faktor prediktor kesintasan yang telah
diteliti pada beberapa studi. Faktor prediktor tersebut antara
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

lain adalah ukuran tumor, invasi vaskular, kadar serum AFP,


skor Child-Pugh, kadar bilirubin, asites, dan adanya komorbid
Populasi yang ideal untuk dilakukan TACE adalah
pasien asimtomatik dengan tumor soliter atau multifokal
tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik, disertai
dengan fungsi hati yang masih baik (Child-Pugh A atau Child-
Pugh B dengan skor 7 tanpa disertai asites).(59, 60, 136) Pada
kelompok ini, TACE selektif dapat memberikan respons yang
baik dan dapat ditoleransi secara optimal.(136)
Meskipun TACE konvensional dilakukan di pusat-pusat
yang sudah berpengalaman, TACE konvensional adalah
prosedur intervensi yang memiliki risiko morbiditas dan
mortalitas. Dalam meta-analisis dari 18 uji klinis, angka
kejadian efek samping yang berat akibat TACE konvensional
mencapai 5,6% (range
0-50%) dan angka mortalitas
(kematian dalam 30 hari pasca TACE konvensional) bervariasi
antara 0-10%.0177)
Meskipun efek samping yang berhubungan dengan
TACE konvensional umumnya berlangsung singkat, efek
samping ini sangat sering terjadi. Sebanyak 35% sampai
100% pasien dapat mengalami sindroma pasca embolisasi
(nyeri perut, demam, dan mual). Ukuran tumor (diameter >9
cm) diketahui berhubungan dengan kejadian sindroma pasca
embolisasi yang berat, yang membutuhkan analgesik lebih
dari 7 hari.('80,181) Komplikasi lain yang sering muncul selain
sindroma pasca embolisasi adalah penurunan fungsi hati,
asites, dan perdarahan saluran cerna. Gagal hati juga lebih
sering terjadi pada pasien dengan fungsi hati yang buruk
dan tumor berukuran besar,(1") atau pasien yang mendapat
cisplatin/lipiodol dosis besar,(182) atau TACE multipel.(177,183)
Rekomendasi
18. Kemoembolisasi direkomendasikan untuk pasien
dengan
stadium BCLC stadium B, tumor asimtomatik multinodular
tanpa invasi vaskular atau penyebaran ekstrahepatik
(rekomendasi 1A).
Penggunaan drug-eluting beads (DEB)
menunjukkan response rates yang sama dengan
partikel
gelfoam-lipiodol, namun
berhubungan dengan efek
samping sistemik yang lebih sedikit
(rekomendasi 2B).
Kemoembolisasi tidak dianjurkan pada pasien
dengan
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt
A

penyakit hati dekompensata, gangguan fungsi hati lanjut,


invasi makroskopik, atau penyebaran
ekstrahepatik
(rekomendasi 1B). Embolisasi saja tanpa kemoterapi tidak
dianjurkan.
8.5.2 TACE dengan drug-eluting beads
Drug-eluting beads (DEBs) adalah microspheres yang
mengandung makromer PVA dengan cangkang yang
mengandung gugus SO3 yang bermuatan negatif. Molekul
ionik yang bermuatan positif seperti obat-obat kemoterapi
Doksorubisin dan Epirubisin dimasukkan ke dalam beads
melalui proses coupling dengan gugus S03. Selanjutnya,
beads diaplikasikan ke dalam pembuluh darah tumor
dengan dipandu kateter untuk menimbulkan efek embolisasi
sekaligus memberikan obat kemoterapi dalam jangka waktu
tertentu.(184)
Kelebihan DEB-TACE dibandingkan dengan TACE
konvensional adalah DEB memiliki kemampuan untuk
menyimpan obat dan selanjutnya melepaskan obat
kemoterapi secara perlahan dan terkontrol setelah
diimplantasi di pembuluh darah tumor.(184) Pengembangan
metode ini dapat mengurangi jumlah obat kemoterapi
yang mencapai sirkulasi sistemik sekaligus meningkatkan
konsentrasi lokal obat kemoterapi. Teknik DEB-TACE juga
dapat ditoleransi lebih baik dibandingkan dengan TACE
konvensional yang ditandai dengan penurunan efek samping
akibat doksorubisin yang signifikan (p=0.001).(185) Akan
tetapi, tidak didapatkan adanya perbedaan bermakna pada
respons tumor antara DEB-TACE dengan TACE konvensional.
(185)
Rekomendasi:
19. Kemoterapi selektif intra-arterial atau lipiodolization tidak
direkomendasikan untuk tatalaksana KSH. (rekomendasi 2B)
20. Kombinasi TACE dengan modalitas lain saat ini belum
direkomendasikan untuk dilakukan secara rutin karena belum
terdapat bukti yang kuat yang menunjukkan manfaatnya
apabila dibandingkan dengan TACE saja. (rekomendasi 2C)
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

8.5.3 Menghentikan atau Mengulang Pemberian TACE


Transarterial chemoembolization (TACE) dapat diulang
dengan interval dua sampai tiga bulan tergantung pada
status tumor dan status fungsi hati. Evaluasi respons TACE
dapat dilakukan menggunakan pemeriksaan CT scan atau
MRI multifase dengan kontras. Akan tetapi, MRI lebih akurat
dibandingkan CT scan dalam menilai respons tumor pasca
TACE.(186)
Keputusan untuk menghentikan TACE dilakukan
pada keadaan-keadaan berikut: 1) ketika nekrosis yang
substansial tidak dapat dicapai setelah dua kali pemberian
terapi secara berturut-turut; 2) ketika terapi follow-up gagal
untuk menginduksi nekrosis tumor yang bermakna pada
lokasi yang mengalami progresifitas setelah sebelumnya
memberikan respons inisial; 3) ketika progresifitas mayor
- keterlibatan hati yang bermakna, invasi vaskular atau
metastasis ekstra-hepatik - terjadi setelah respons inisial;
dan 4) ketika evaluasi pasien yang mengalami progresifitas
penyakit menunjukkan bahwa retreatment tidak akan aman
karena telah terjadi perburukan fungsi hati, seperti yang
didefinisikan dalam kontraindikasi absolut.(187) Algoritma
pemberian TACE ulang pada pasien KSH Stadium BCLC-B
dapat dilihat pada Gambar 4.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Karakteristik Pasien atau Penyakit


Tidak ada trombus vena porta Child-Pugh A atau B7
Tidak ada metastasis ekstra-hepatik,
Ukuran 510 CM
TACE Pertama
Perburukan fungsi hati
atau komplikasi mayor
CT atau MRI
TACE Kedua
\t/
Penyakit Terkontrol Progresi Penyakit
(CR or PR or SD) CT atau MRI (PD)
,4 4,
Follow-up 13 bulan Lesi Baru Pertumbuhan
lesi
yang sudah ada
Pertimbangkan terapi Pertimbangkan sorafenib
TACE ulang atau terapi lini kedua lain
Gambar 4. Algoritma Pemberian TACE Ulang pada Pasien
Karsinoma Sel Hati (dikutip dari Raoul dkk("q dengan
modifikasi).
Keterangan: respons didefinisikan berdasarkan kriteria modified RECIST
(mRECIST).(185) CR: complete response, CT: computed tomography, MRI:
magnetic resonance imaging, PD: progressive disease, PR: partial response,
SD: stable disease, TACE: transarterial chemoembolization. Kriteria mRECIST
dapat dilihat pada Tabel 6.
8.6 Sorafenib
Meskipun kemajuan di bidangradiologi untuk mendiagnosis KSH
sudah cukup pesat dan program surveilans KSH mulai diaplikasikan,
sebagian besar pasien KSH baru datang berobat pada stadium lanjut.
(189, 190) Pada 30-40% pasien
KSH yang terdiagnosis pada stadium
lanjut, ditemukan trombus vena porta yang merupakan faktor
prognostik buruk bagi penderita KSH.1191, 192) Trombus vena porta
dapat mengganggu aliran darah potal ke jaringan hati yang normal
dan dapat mempercepat perburukan fungsi hati.(193, 194) Di samping
itu, trombus vena porta juga dapat menjadi sumber metastasis
intrahepatik dan ekstrahepatik.(194)
Karena keberadaan trombus vena porta merupakan faktor
prognostik buruk, pada sistem stadium BCLC, terapi yang
berpotensi kuratif, seperti RFA, reseksi, dan transplantasi hati, tidak
lagi dianjurkan untuk diberikan pada kelompok ini. Transarterial
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Set Hatt

chemoembolization (TACE) juga tidak dianjurkan untuk


diberikan
pada pasien KSH yang telah memiliki trombus pada vena porta dan
penyebaran ekstrahepatik.(59,195) Meskipun demikian, di beberapa
negara, seperti Jepang, Korea Selatan, dan Cina, TACE tetap
dikerjakan pada penderita KSH yang memiliki trombus pada cabang
vena porta dengan mempertimbangkan lokasi trombus karena TACE
selektif pada kelompok ini dapat memberikan basil yang baik.
Pasien yang terdiagnosis pada stadium BCLC C menduduk
peringkat kedua terbanyak di RS Cipto Mangunkusumom serta
peringkat pertama di RS Kanker Dharmais (data belum dipublikasi).
Oleh karena itu, modalitas terapi yang dapat diberikan kepada
kelompok BCLC C perlu mendapat perhatian khusus. Sorafenib
merupakan satu-satunya terapi yang saat ini direkomendasikan
oleh perhimpunan peneliti hati Eropa (EASL)(59J dan Amerika
(AASLD)(60) untuk penderita KSH dengan trombus vena porta.
Akan tetapi, pedoman tatalaksana KSH dari beberapa negara lain,
seperti Singapura,(196) Hongkong,(m) dan Korea Selatano198) turut
memasukkan alternatif terapi lain, yaitu radioterapi untuk diberikan
kepada populasi ini.
Sorafenib adalah inhibitor multi-tirosin kinase oral pertama
yang terbukti dapat memperbaiki kesintasan pasien KSH dengan
trombus vena porta (stadium BCLC C). Studi randomized, placebo-
controlled fase 3 Sorafenib HCC Assessment Randomized
Protocol
(SHARP) menunjukkan bahwa sorafenib dapat memperbaiki
kesintasan jangka panjang (overall survival/OS) dan time-to-
progression (TTP) pada pasien KSH stadium lanjut, khususnya yang
memiliki fungsi hati cukup baik, yaitu Child-Pugh A dan B awal, serta
dengan efek samping yang masih dapat ditoleransi.(199) Median OS
pada kelompok sorafenib adalah 10,7 bulan dan pada kelompok
kontrol adalah 7,9 bulan, dengan median TTP pada
kelompok
sorafenib sebesar 5,5 bulan dan pada kelompok kontrol
sebesar
2,8 bulan.(199) Akan tetapi, perlu diperhatikan bahwa sebagian besar
subjek pada studi ini adalah penderita KSH dengan Child-Pugh A dan
B. Kelompok Child-Pugh C tidak dimasukkan ke dalam studi karena
pasien dengan
Studi fase 3 sorafenib di Asia Pasifik yang dilakukan di
Cina,
Korea Selatan, dan Taiwan, juga menunjukkan bahwa pemberian
sorafenib dapat memberikan manfaat pada pasien KSH stadium
lanjut.("°) Meta-analisis dari tujuh studi acak terkontrol yang
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 49

dipublikasi pada tahun 2014 juga menunjukkan bahwa sorafenib


dapat memperbaiki overall survival dan TTP pada penderita
KSH stadium lanjut.("n Dalam hal efek samping, kelompok yang
mendapat sorafenib mengalami hand-foot syndrome, diare, fatigue,
dan rash lebih banyak dibandingkan dengan kelompok kontrol.(200)
Rekomendasi:
21. Sorafenib adalah satu-satunya terapi sistemik lini
pertama
untuk KSH. Terapi ini diindikasikan untuk pasien KSH dengan
fungsi hati yang masih baik (Child-Pugh A atau B dengan skor
7) dan dengan tumor stadium lanjut (BCLC C) atau tumor
yang mengalami progresifitas pada terapi loko-regional.
(rekomendasi 1A)
22. Belum ada penanda biologis molekular
yang dapat
mengidentifikasi responder
terbaik untuk sorafenib.
(rekomendasi 1A)
23. Kemoterapi sistemik, tamoksifen,
anti-androgen, dan obat
herbal tidak dianjurkan untuk tatalaksana pasien KSH.
(rekomendasi 1A/B)
24. Pasien KSH stadium BCLC D harus mendapat
terapi suportif,
seperti manajemen nyeri, nutrisi, dan psikologis. Secara umum,
pasien seperti ini sebaiknya tidak dimasukkan dalam uji klinis.
(rekomendasi 2B)
8.7 Radioterapi
Radioterapi (RT) sebagai tatalaksana KSH saat ini
semakin
banyak digunakan di berbagai negara. Terdapat tiga macam teknik
RT yang dapat digunakan untuk tatalaksana KSH, yaitu stereotactic
body radiation therapy (SBRT), intensity-modulated radiation therapy
(IMRT), atau 3D-conformal radiation therapy
(3D-CRT). Sebagian
besar studi yang mempelajari mengenai radioterapi pada penderita
KSH masih bersifat retrospektif dengan jumlah sampel yang kecil.
(202-205) Di samping itu, sebagian besar pasien pada
studi retrospektif
mendapatkan kombinasi radioterapi dengan modalitas lainnya.
(204-206) Teknik yang saat ini digunakan di RS Cipto
Mangunkusumo
adalah teknik SBRT. Dalam SBRT, digunakan teknik canggih yang
dapat memberikan dosis total radiasi yang tinggi secara akurat pada
lesi target dalam jumlah fraksi yang kecil, serta pada saat yang sama
mencegah daerah sehat di sekitarnya terkena dosis radiasi. Teknik
SBRT yang dilakukan pada pasien Child-Pugh A atau Child-Pugh B
yang masih memiliki fungsi dan volume hati normal yang cukup,
50 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati

dapat memberikan angka kesintasan dua tahun sebesar 67%(207) dan


median kesintasan 17 bulan.(2")
Sebagian besar studi yang melaporkan mengenai SBRT
bersifat retrospektif dan biasanya berupa kombinasi dengan
terapi lain, khususnya TACE.1209) Terdapat tiga meta-analisis yang
membandingkan efikasi kombinasi TACE dan radioterapi dengan
TACE saja, namun masih diperlukan studi dengan desain yang lebih
baik di masa mendatang. Dari meta-analisis yang ada, kombinasi
RT dan TACE menunjukkan perbaikan kesintasan yang signifikan
apabila dibandingkan dengan TACE saja, dengan odds ratio (OR)
sebesar 1,91-2,75 untuk angka kesintasan tiga tahun.(210-212) Respons
komplit juga lebih tinggi secara signifikan pada kelompok TACE
dan RT dengan odds ratio sebesar 2,58-2,73 dan efek serupa juga
didapatkan pada kelompok dengan trombus vena porta (OR = 2,38).
(212)
Studi yang membandingkan RT dengan modalitas lain sebagian
besar bersifat retrospektif. Studi Eun dkk(204) menunjukkan bahwa RT
memberikan perbaikan kesintasan pada pasien KSH stadium lanjut
dibandingkan dengan best supportive care (BSC) (median kesintasan
45,9 bulan pada kelompok RT vs 4,8 bulan pada kelompok BSC, p <
0,001). Akan tetapi, pada studi ini, kelompok yang mendapat BSC
memiliki persentase penderita dengan Child-Pugh B yang lebih
banyak dan performance status yang lebih buruk dibandingkan
dengan kelompok RT. Di samping itu, masih terdapat penderita
dengan BCLC D dan riwayat mendapat modalitas lain, seperti TACE
atau reseksi pada penelitian ini. Pada pasien KSH dengan trombus
vena porta, kombinasi TACE dengan RT memberikan kesintasan yang
lebih baik bila dibandingkan dengan TACE saja (median survival 11
bulan pada kelompok kombinasi vs 4,8 bulan pada kelompok TACE,
dengan p < 0,001).12")
Wahl dan Stenmark dkk,1214) membandingkan antara RFA dan
SBRT pada KSH stadium awal inoperabel. Dalam studi tersebut,
SBRT memberikan kontrol tumor yang lebih baik pada ukuran
tumor yang lebih besar (?_2 cm). RFA berkaitan dengan perburukan
freedom from local progression (FFLP) secara signifikan pada tumor
?_.2 cm dibandingkan SBRT (HR, 3.35; 95% CI, 1.17-9.62, p = 0.025,
sementara tidak didapatkan perbedaan bermakna antara kedua
modalitas untuk tumor < 2 cm (hazard ratio, 2,50; 95% IK, 0,72-
8,67; P = 0,15).
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Had

Keamanan teknik SBRT masih memerlukan penelitian lebih


lanjut. Fungsi hati merupakan faktor penting dalam menentukan
apakah seorang pasien dapat diberikan RT atau tidak. Pada pasien
dengan skor Child-Pugh 8, pemberian RT tidak dianjurkan.
Sebuah
studi prospektif yang melibatkan 29 pasien, dilakukan oleh Culleton
dkk(2") pada pasien KSH unresectable dengan Child-Pugh B7 atau
B8, ukuran <10 cm, serta melibatkan review pasien dengan Child-
Pugh >B8 dan >10 cm. Dari studi ini didapatkan median kesintasan
keseluruhan sebesar 7,9 bulan (95% IK: 2,8 - 15,1) dan kesintasan
yang lebih baik didapatkan pada kelompok dengan Child-Pugh B7.
Studi fase I dan II yang melibatkan 102 subyek, mendapatkan gagal
hati pada lima pasien, namun dua pasien di antaranya mengalami
progresifitas trombus pada vena porta.(208) Dengan demikian, masih
diperlukan penelitian lebih lanjut mengenai seleksi pasien KSH yang
akan dilakukan RT dan keamanan RT pada pasien KSH.
Korea Selatan merupakan salah satu negara yang memasukkan
RT ke dalam pedoman tatalaksana KSH.(198) Pada pedoman tersebut,
RT dapat diberikan sebagai terapi alternatif bagi penderita KSH
stadium lanjut dengan Child-Pugh A atau B (58) yang tidak dapat
dilakukan reseksi maupun modalitas terapi lokal lainnya. Overall
response rate penderita KSH pasca RT mencapai 40-90% dan median
kesintasan mencapai 10-25 bulan.(216) Sebelum RT dilakukan,
perlu dilakukan perencanaan radiasi terkomputerisasi dengan
menggunakan CT scan dan volume hati yang menerima radiasi
dengan dosis 30 Gy harus dibatasi hingga 560 % dari total
volume
hati untuk teknik 3D-CRT.(217) Untuk RT hipofraksinasi yang terdiri
dari 5_ 10 fraksi (SBRT), volume hati normal yang menerima <15 Gy
harus mL dan dosis yang mengenai volume hati normal
(tanpa
tumor) harus 528 Gy (dikoreksi sampai 2 Gy per fraction-equivalent
dose). (218)
Klein dan Dawson(219) dalam artikelnya menjelaskan peranan
radioterapi dalam berbagai keadaan antara lain pada KSH stadium
awal yang inoperable sebagai alternatif terhadap RFA dan PEIT, pada
KSH dengan kandidat transplantasi sebagai terapi bridging karena
menunggu daftar tunggu, KSH stadium lokal lanjut yang refrakter
terhadap TACE, KSH dengan invasi vena porta dan radioterapi
paliatif pada kasus metastases dan nyeri karena KSH besar. Kecuali
peran radioterapi pada KSH pasca TACE, pada keadaan yang lain
hanya didukung oleh data retrospektif.
52 Konsensus Nasional Penotalaksanaan Karsinoma
Sel Hati

SBRT atau dikenal sekarang sebagai stereotactic ablative body


radiotherapy (SABR) merupakan teknik radioterapi dengan presisi
tinggi yang dapat memberikan dosis radiasi yang bersifat ablasi
terhadap tumor. Karena pemberian dosis ablatif yang memerlukan
ketepatan tinggi, oleh sebab itu diperbaiki immobilisasi yang bersifat
rigid, lokalisasi target dengan teknik image-guided untuk lolcalisasi
internal, manajemen pergerakan organ, dan verifikasi sebelum
tindakan. Walaupun SBRT merupakan teknik tertinggi dalam
radioterapi KSH, tidak semua kasus dapat dilakukan SBRT. Terdapat
beberapa hal yang perlu diperhatikan adalah ukuran tumor yang
tidak terlalu besar, rasio liver sehat dibandingkan ukuran tumor,
fungsi hati, dan lokasi KSH tidak menempel pada struktur sehat.
Pada konsensus ini, untuk tumor yang disertai dengan invasi
vaskular dan tidak dapat dilakukan modalitas terapi lain, kanii
menganjurkan agar SBRT dilakukan hanya pada tumor yang
berukuran tidak lebih dari 8 cm dengan fungsi hati Child-Pugh A
agar dapat mencapai hasil terbaik dengan komplikasi minimal.
Studi-studi prospektif maupun retrospektif menunjukkan bahwa
semakin kecil ukuran tumor, semakin baik hasil SBRT.(220) Oleh
karena itu, sampai dengan didapatkan hasil penelitian prospektif
terbaru, kami anjurkan agar pasien dengan ukuran tumor lebih
dari 8 cm dengan invasi vaskular yang tidak dapat diberikan terapi
sorafenib atau SIRT, mendapatkan terapi suportif atau dimasukkan
ke dalam penelitian
Rekomendasi:
25. Teknik SBRT dapat dipertimbangkan untuk pasien KSH yang
tidak dapat dilakukan reseksi, transplantasi hati, RFA, PELT,
atau TACE. (Rekomendasi 1C)
26. Teknik stereotactic body radiotherapy (SBRT) dapat dilakukan
pada pasien KSH apabila fungsi hati masih cukup baik (Child-
Pugh A atau B (skor 7)) dan total volume hati yang mendapat
radiasi dengan dosis z30 Gy harus dibatasi hingga 560 % dari
total volume hati (rekomendasi 1B)
27. Teknik SBRT dapat dipertimbangkan untuk pasien KSH yang
menunjukkan respons inkomplit pasca TACE, namun syarat
pada rekomendasi nomor 26 terpenuhi. (Rekomendasi 2B)
28. Teknik SBRT dapat dipertimbangkan untuk pasien KSH dengan
trombus vena porta, yang tidak dapat diberikan sorafenib,
dengan ukuran tumor tidak lebih dari 8 cm, memiliki derajat
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

fungsi hati Child-Pugh A, dan memenuhi kriteria dosis-volume


seperti rekomendasi nomor 26. (Rekomendasi 2C).
29. Pada keadaan tertentu, radioterapi dapat
digunakan untuk
mengurangi nyeri pada metastasis tulang (rekomendasi 2C)
8.8 Transarterial radio-embolization
(TARE) / selective
internal radiation therapy (SIRT)
Radioembolisasi adalah injeksi intra-arterial microsphere yang
diisi dengan yttrium-90, yang mengemisikan sinar p dengan waktu
paruh yang pendek (2,67 hari) dan kapasitas penetrasi jaringan
yang terbatas (rata-rata kedalaman penetrasi
2,2 mm, maksimal
11 mm). Terdapat dua jenis yttrium-90 microspheres yang saat ini
tersedia secara komersial, yaitu glass microspheres (TheraSphere
dari Inggris) dan resin microspheres (SIR-Sphere dari Australia).(221)
Karena yttrium-90 ditempelkan pada beads berukuran kecil, teknik
ini tidak menimbulkan iskemia yang bermakna sehingga dapat
meminimalisasi insidensi sindroma pasca embolisasi.
Efikasi radioembolisasi juga sudah diteliti pada beberapa
studi prospektif dan memberikan hasil yang menjanjikan dalam
hal respons tumor dan kesintasan. Salem dkk meneliti 291 yang
dilakukan SIRT dalam studi kohort prospektif dan mendapatkan
overall time to progression selama 7,9 bulan. Overall survival pada
pasien Child-Pugh A dapat mencapai 17,2 bulan, sebaliknya pada
Child-Pugh B hanya mencapai 7,7 bulan dengan p=0,002. Pasien
Child-Pugh B dengan trombosis vena porta dapat bertahan hidup
selama 4 sampai 6 bulan. Efek samping yang berat akibat peningkatan
bilirubin ditemukan pada 19% subyek.(222)
Salem dkk juga melakukan studi retrospektif yang
membandingkan antara kemoembolisasi dan radioembolisasi.
Tidak ditemukan adanya perbedaan yang signifikan dalam
median kesintasan pada kedua kelompok, namun radioembolisasi
memberikan time-to-progression yang lebih panjang dan efek
samping yang lebih ringan dibandingkan dengan kemo-embolisasi.
(223) Pitton MB dkk(224) melakukan pilot study yang membandingkan
SIRT dan DEB-TACE untuk tatalaksana pasien KSH yang tidak
dapat direseksi dan tidak memiliki penyebaran ekstrahepatik.
Jumlah sampel untuk setiap kelompok adalah 12 subyek. Median
progression free survival (PFS) adalah
180 hari untuk kelompok
SIRT dan 216 hari untuk kelompok TACE (p=0,6).
Median overall
survival adalah 592 hari untuk SIRT versus 788
hari untuk TACE
54 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati

(p=0,9). Akan tetapi, jumlah sampel dalam studi ini sedikit sehingga
dibutuhkan penelitian lanjutan.
Meskipun radioembolisasi umumnya dapat ditoleransi, dapat
terjadi efek samping yang berat akibat efek radiasi pada organ
lain. Radioembolisasi juga berhubungan dengan sindrom obstruksi
sinusoidal, yang disebut dengan radioembolization-induced liver
disease, yang dapat terjadi 4 - 8 minggu pasta terapi, dalam bentuk
ikterus, asites ringan, dan kolestasis sedang.(225)
Studi fase tiga yang membandingkan SIRT dan sorafenib pada
KSH stadium lokal lanjut mendapatkan time-to-tumor progression
(TTP) yang lebih bails dan efek samping yang lebih ringan pada
kelompok SIRT dibandingkan sorafenib. Akan tetapi, tidak
didapatkan perbedaan kesintasan yang signifikan (8,54 bulan
pada kelompok SIRT dan 10,58 bulan pada kelompok sorafenib,
dengan hazard ratio 1,17 dan p=0,203). (226)
Studi retrospektif di
Eropa mendapatkan angka kesintasan yang lebih balk, yaitu 12,8
bulan karena pada studi ini, pasien dengan BCLC A dan BCLC B juga
dilibatkan. Adapun pada BCLC C, kesintasan mencapai 10 bulan.
(227) Pada studi ini juga didapatkan bahwa faktor prognostic yang
berperan terhadap kesintasan adalah performance status (ECOG),
besar tumor, INR > 1,2, dan penyakit ekstrahepatik.
Rekomendasi:
30. Transarterial radioembolization (TARE) dengan yttrium-90-
loaded resin/glass beads dapat digunakan sebagai alternatif
terapi lokoregional untuk pasien KSH yang tidak dapat
direseksi (rekomendasi 2B)
8.9 Regorafenib
Regorafenib adalah inhibitor multikinase baru, yang memiliki
aktivitas penghambatan yang lebih poten terhadap berbagai jalur
angiogenik (vascular endothelial growth factor receptor
(VEGFR)
1-3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) 8, TIE2, dan
fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1), serta jalur onkogenik
(RET, KIT, c-RAF/RAF-1, dan BRAF) dibandingkan sorafenib.(228)
Efikasi dan keamanan regorafenib dengan dosis 1 x 160 mg per hari
selama tiga minggu dengan siklus setiap empat minggu, telah diteliti
dalam studi acak tersamar ganda fase 3
(RESORCE trial).(229)
Dibandingkan dengan plasebo, regorafenib dapat menurunkan
risiko kematian secara signifikan (HR 0,62;
95% IK 0,50-0,78;
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

p<0,001) dan menurunkan risiko progresifitas atau kematian (HR


0,46; 95% IK 0,37-0,56; p<0,001) pada 573 pasien KSH (regorafenib:
379 pasien dan plasebo 194 pasien) dengan fungsi hati Child-Pugh
A yang mengalami progresifitas dalam terapi sorafenib. Overall
survival (OS) dan progression free survival
(PFS) (regorafenib vs
plasebo) adalah 10,6 bulan versus 7,8
months untuk OS dan 3,1
bulan versus 1,5 bulan untuk PFS. Overall response rate (regorafenib
versus plasebo) adalah 10,6% versus 4,1% (p = 0,005). Efek samping
derajat tiga yang paling sering didapatkan adalah hipertensi, hand-
foot skin reaction, fatigue, dan diare.
Rekomendasi:
31: Regorafenib dapat diberikan sebagai terapi lini kedua pada
pasien KSH yang toleran terhadap sorafenib, namun mengalami
progresifitas penyakit. (rekomendasi 1A)
8.10 Beberapa jenis terapi baru yang saat ini masih
dalam
penelitian
8.10.1 Imunoterapi
Saat ini imuno-onkologi merupakan bidang
yang sangat berkembang. Terobosan luar biasa telah
dicapai dalam bentuk agen-agen yang menargetkan
pada protein immune checkpoint, seperti cytotoxic T
lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) dan programmed cell
death-1 (PD-1), pada berbagai jenis kanker.(230.232)
Penghambat immune checkpoint dapat mengembalikan
dan mempertahankan aktivasi sel T efektor untuk
menghasilkan pembunuhan sel kanker yang dimediasi
oleh sel T. Tremelimumab, suatu antibodi anti-CTLA-4
dapat menghasilkan respons obyektif sebesar 17,6%,
disease control rate sebesar
76,4%, dan time-to-
progression 6,48 bulan pada 21
pasien KSH akibat
hepatitis C, yang gagal dengan terapi sistemik lini
pertama.(231) Nivolumab, suatu antibodi anti PD-1,
menunjukkan hasil yang menjanjikan pada fase I/II,
yaitu memberikan respons obyektif sebesar 20% dan
kesintasan sembilan bulan sebesar 74% pada pasien
KSH lanjut yang belum maupun sudah pernah diterapi
dengan sorafenib, namun progresif.("°) Penggunaan
kedua obat ini dalam praktik sehari-hari masih
menunggu hasil penelitian fase tiga.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

8.10.2 Terapi Target


Lenvatinib adalah suatu inhibitor VEGFR 1-3, FGFR
1-4, PDGFR alpha, RET, dan KIT.12333 Pada studi fase dua,
lenvatinib memberikan time to progression selama 7,4
bulan dengan median kesintasan selama 18,7 bulan.
(234) Efek samping yang paling sering adalah hipertensi
(76%), sindroma palmar-plantar eritrodisestesia
(65%), penurunan nafsu makan (61%), dan proteinuria
(61%).[234) Pada studi fase tiga yang membandingkan
lenvatinib versus sorafenib sebagai terapi lini pertama
pada pasien dengan KSH yang tidak dapat direseksi,
didapatkan bahwa lenvatinib tidak lebih inferior
dibandingkan dengan sorafenib dalam hal overall
survival, namun lebih baik dibandingkan sorafenib
dalam progression free survival, time-to-progression,
dan objective response rate.(235) Overall survival pada
kelompok lenvatinib mencapai 13,6 bulan, sedangkan
pada sorafenib 12,3 bulan. Adapun progression free
survival lenvatinib adalah 7,4 bulan dan sorafenib 3,7
bulan.
8.11 Penilaian Respons Terapi
Penilaian respons terapi pada KSH harus didasarkan pada
kriteria RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
yang telah dimodifikasi (mRECIST) yang dapat dilihat pada Tabel
6. Penggunaan kadar serum biomarker (contoh: AFP) sebagai
penanda respons terapi saat ini belum direkomendasikan.
Pemeriksaan lanjutan yang dianjurkan untuk mendeteksi
rekurensi adalah CT atau MRI setiap tiga bulan selama satu
tahun pertama, dan selanjutnya setiap enam bulan sampai
dengan dua tahun. Selanjutnya, ultrasonografi setiap enam
bulan dianjurkan untuk dilakukan secara rutin.(")
Rekomendasi:
32. Penilaian respons terapi pada KSH harus didasarkan pada
kriteria RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
yang telah dimodifikasi (mRECIST). (rekomendasi 2B)
33. Penilaian respons terapi dapat dilakukan dengan CT atau MRI
tiga fase, namun pada kasus-kasus pasca TACE, MRI lebih baik
dibandingkan dengan CT.(rekomendasi 1B)
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

34. Penggunaan kadar serum biomarker (contoh: AFP) sebagai


penanda respons terapi saat ini belum direkomendasikan.
(rekomendasi 1A)
35. Pemeriksaan lanjutan yang dianjurkan untuk mendeteksi
rekurensi adalah CT atau MRI setiap tiga bulan selama satu
tahun pertama, dan selanjutnya setiap enam bulan sampai
dengan dua tahun. (rekomendasi
2B) Untuk seterusnya,
dianjurkan untuk melakukan ultrasonografi setiap enam bulan.
36. Follow-up untuk menilai time to progression direkomendasikan
dengan CT dan atau MRI setiap enam sampai delapan minggu.
(rekomendasi 2B)
. Tabel 6. Penilaian Respons Terapi dengan Kriteria mRECIST(188)
Lesi Target
mRECIST
Kategori Respons
CR Hilangnya penyangatan arterial intratumoral pada
semua
lesi target
PR Paling sedikit terdapat penurunan 30% pada
diameter
total lesi target viable (lesi yang menyangat pada fase
arterial) dibandingkan dengan diameter total lesi
target
sebelumnya (baseline)
SD Kasus yang tidal( termasuk dalam kriteria PR atau
PD
PD Peningkatan minimal 20% dari diameter total lesi
target
viable, dibandingkan dengan penjumlahan terkecil dari
total diameter lesi target viable yang tercatat sejak terapi
dimulai
Lesi Non-Target
mRECIST
Kategori Respons
CR Hilangnya seluruh penyangatan arterial pada
semua lesi
non-target
IR/SD Menetapnya penyangatan arterial intratumoral
pada satu
atau lebih lesi non-target
PD Munculnya satu atau lebih lesi baru dan atau
progresifitas
dari lesi non-target yang telah ada sebelumnya.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

Rekomendasi mRECIST
Efusi pleura dan asites Konfirmasi sitopatologik diperlukan untuk menetapkan
apakah efusi dan asites yang memburuk pada saat terapi
merupakan suatu PD
KGB porta hepatis KGB yang terdeteksi pada
daerah porta hepatis dapat
dianggap maligna apabila aksis pendek KGB minimal 2 cm
Trombosis vena porta Trombosis vena porta maligna harus dianggap sebagai lesi
yang tidal dapat diukur sehingga dimasukkan ke dalam
lesi non-target
Lesi barn Suatu lesi baru dapat dianggap
sebagai KSH apabila
diameter terpanjang minimal 1 cm dan memiliki
gambaran penyangatan yang khas untuk KSH. Sebuah lesi
dengan pola radiologis atipikal dapat didiagnosis sebagai
KSH apabila didapatkan pertambahan diameter sebanyak
1 cm dibandingkan dengan hasil pencitraan sebelumnya.
Keterangan: mRECIST: modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; CR: complete
respons; IR: incomplete response; PR: partial response; SD: stable disease, PD: progressive
disease, KGB: kelenjar getah bening
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt

DAFTAR PUSTAKA
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M,
Dikshit R, Eser S, Mathers C. GLOBOCAN
2012 v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base no.
112012 6 September 2015. Available from:
http://globocan.iarfc.fr/Default.
aspx.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R,
Eser S, Mathers C, Rebelo M, et al. Cancer
incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in
GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359-86.
3. Loho IM, Hasan I, Lesmana CR,
Dewiasty E, Gani RA. Hepatocellular Carcinoma
in a Tertiary Referral Hospital in Indonesia: Lack of Improvement of One-Year
Survival Rates between 1998-1999 and 2013-2014. Asian Pac J Cancer Prey.
2016;17(4):2165-70.
4." Norsa'adah B, Nurhazalini-Zayani
CG. Epidemiology and survival of
hepatocellular carcinoma in north-east Peninsular Malaysia. Asian Pac J Cancer
Prey. 2013;14(11):6955-9.
5. Somboon K, Siramolpiwat S, Vilaichone
RK. Epidemiology and survival of
hepatocellular carcinoma in the central region of Thailand. Asian Pac J Cancer
Prey. 2014;15(8):3567-70.
6. Sithinamsuwan P, Piratvisuth T,
Tanomkiat W, Apakupakul N, Tongyoo S.
Review of 336 patients with hepatocellular carcinoma at Songklanagarind
Hospital. World J Gastroenterol. 2000;6(3):339-43.
7. Mulyana E. Analisis kesintasan pasien
hepatoma di RSUPN-CM Jakarta. [Tesis].
Jakarta: Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas
Indonesia; 2001.
8. Cabibbo G, Enea M, Attanasio M, Bruix
J, Craxi A, Camma C. A meta-analysis of
survival rates of untreated patients in randomized clinical trials of hepatocellular
carcinoma. Hepatology. 2010;51(4):1274-83.
9. Bruix J, Llovet JM, Castells A, Montalia
X, Brd C, Ayuso MDC, et al. Transarterial
embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced
hepatocellular carcinoma: Results of a randomized, controlled trial in a single
institution. Hepatology. 1998;27(6):1578-83.
10. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of
randomized trials for unresectable
hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology.
2003;37(2):429-42.
11. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R,
Falck-Ytter Y, Vist GE, Liberati A, et al. Going from
evidence to recommendations. Bmj. 2008;336(7652):1049-51.
12. Ferlay J, Shin H-R, Bray F, Forman D,
Mathers C, Parkin DM. Estimates of
worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. International Journal of
Cancer. 2010;127(12):2893-917.
13. Zhu RX, Seto WK, Lai CL, Yuen MF.
Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma in
the Asia-Pacific Region. Gut Liver.
2016;10(3):332-9.
60 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Nati

14. Gomaa AI, Khan SA, Toledano MB,


Waked I, Taylor-Robinson SD. Hepatocellular
carcinoma: epidemiology, risk factors and pathogenesis. World J Gastroenterol.
2008;14(27):4300-8.
15. El-Serag HB, Rudolph KL.
Hepatocellular carcinoma: epidemiology and
molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007;132(7):2557-76.
16. Velazquez RF, Rodriguez M, Navascues
CA, Linares A, Perez R, Sotorrios NG, et
al. Prospective analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients
with liver cirrhosis. Hepatology. 2003;37(3):520-7.
17. Yoshida H, Shiratori Y, Moriyama M,
Arakawa Y, Ide T, Sata M, et al. Interferon
therapy reduces the risk for hepatocellular carcinoma: national surveillance
program of cirrhotic and noncirrhotic patients with chronic hepatitis C in Japan.
IHIT Study Group. Inhibition of Hepatocarcinogenesis by Interferon Therapy.
Ann Intern Med. 1999;131(3):174-81.
18. • Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato
F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis:
incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S35-50.
19. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA,
Hutin YJ, Bell BP. The contributions of
hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver
cancer worldwide. J Hepatol. 2006;45(4):529-38.
20. Gust ID. Epidemiology of hepatitis B
infection in the Western Pacific and South
East Asia. Gut. 1996;38 Suppl 2:S18-23.
21. El-Serag HB. Epidemiology of viral
hepatitis and hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology. 2012;142(6):1264-73.e1.
22. Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, Chu CM, Lin
DY, Chen CJ, et al. Prospective study of
hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis
B virus carriers. Am J Epidemiol. 1997;145(11):1039-47.
23. Fattovich G, Bortolotti F, Donato F.
Natural history of chronic hepatitis B:
special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol.
2008;48(2):335-52.
24. Yang JD, Kim WR, Coelho R, Mettler TA,
Benson JT, Sanderson SO, et al. Cirrhosis
is present in most patients with hepatitis B and hepatocellular carcinoma. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2011;9(1):64-70.
25. Nishioka K, Watanabe J, Furuta S,
Tanaka E, lino S, Suzuki H, et al. A high
prevalence of antibody to the hepatitis C virus in patients with hepatocellular
carcinoma in Japan. Cancer. 1991;67(2):429-33.
26. Montalto G, Cervello M, Giannitrapani L,
Dantona F, Terranova A, Castagnetta
LAM. Epidemiology, Risk Factors, and Natural History of Hepatocellular
Carcinoma. Annals of the New York Academy of Sciences. 2002;963(1):13-20.
27. Kiyosawa K, Sodeyama T, Tanaka E,
Gibo Y, Yoshizawa K, Nakano Y, et al.
Interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular
carcinoma: Analysis by detection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology.
1990;12(4):671-5.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hatt 61

28. Tong MJ, El-Farra NS, Reikes AR, Co


RL. Clinical Outcomes after Transfusion-
Associated Hepatitis C. New England Journal of Medicine. 1995;332(22):1463-
6.
29. Suruki RY, Mueller N, Hayashi K, Ham D,
DeGruttola V, Raker CA, et al. Host
Immune Status and Incidence of Hepatocellular Carcinoma among Subjects
Infected with Hepatitis C Virus: A Nested Case-Control Study in Japan. Cancer
Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006;15(12):2521-5.
30. Gao J, Xie L, Yang WS, Zhang W, Gao
S, Wang J, et al. Risk factors of hepatocellular
carcinoma--current status and perspectives. Asian Pac J Cancer Prey.
2012;13(3):743-52.
31. Morgan TR, Mandayam S, Jamal MM.
Alcohol and hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology. 2004;127(5 Suppl 1):S87-96.
32. Calle EE, Rodriguez C,
Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, Obesity, and
• Mortality from Cancer in a Prospectively
Studied Cohort of U.S. Adults. New
England Journal of Medicine. 2003;348(17):1625-38.
33. Larsson SC, Wolk A. Overweight, obesity
and risk of liver cancer: a meta-analysis
of cohort studies. Br J Cancer. 2007;97(7):1005-8.
34. Park EJ, Lee JH, Yu GY, He G, Ali SR,
Holzer RG, et al. Dietary and genetic obesity
promote liver inflammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF
expression. Cell. 2010;140(2):197-208.
35. Kew MC. Aflatoxins as a cause of
hepatocellular carcinoma. J Gastrointestin
Liver Dis. 2013;22(3):305-10.
36. McLean M, Dutton MF. Cellular
interactions and metabolism of aflatoxin: an
update. Pharmacol Ther. 1995;65 (2):163-92.
37. Williams JH, Phillips TD, Jolly PE, Stiles
JK, Jolly CM, Aggarwal D. Human
aflatoxicosis in developing countries: a review of toxicology, exposure, potential
health consequences, and interventions. Am J Clin Nutr. 2004;80(5):1106-22.
38. Liu Y, Chang CCH, Marsh GM, Wu F.
Population Attributable Risk of Aflatoxin-
Related Liver Cancer: Systematic Review and Meta-Analysis. Eur J Cancer.
2012;48(14):2125-36.
39. Yu MC, Tong MJ, Govindarajan S,
Henderson BE. Nonviral risk factors for
hepatocellular carcinoma in a low-risk population, the non-Asians of Los
Angeles County, California. J Natl Cancer Inst. 1991;83(24):1820-6.
40. El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The
association between diabetes and
hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2006;4(3):369-80.
41. Wang P, Kang D, Cao W, Wang Y, Liu Z.
Diabetes mellitus and risk of hepatocellular
carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev.
2012;28(2):109-22.
42. Chang MH, You SL, Chen CJ, Liu CJ,
Lee CM, Lin SM, et al. Decreased incidence of
hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study. J
Natl Cancer Inst. 2009;101(19):1348-55.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

43. Pedoman Pengendalian Hepatitis


Virus. Jakarta: Direktorat Jenderal
Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan Kementerian Kesehatan
Republik Indonesia; 2012.
44. Wong VC, Ip HM, Reesink HW, Lelie
PN, Reerink-Brongers EE, Yeung CY, et al.
Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of mothers who are
chronic carriers of HBsAg and HBeAg by administration of hepatitis-B vaccine
and hepatitis-B immunoglobulin. Double-blind randomised placebo-controlled
study. Lancet. 1984;1(8383):921-6.
45. Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell
BP, Mast EE, Margolis HS. A mathematical
model to estimate global hepatitis B
disease burden and vaccination impact. Int
J Epidemiol. 2005;34(6):1329-39.
46. Hepatitis B vaccines. Wkly Epidemiol
Rec. 2009;84(40):405-19.
47. Pedoman imunisasi di Indonesia. Edisi
kelima ed. Jakarta: Satgas Imunisasi
Ikatan Dokter Anak Indonesia; 2014.
48. Kew MC. Prevention of hepatocellular
carcinoma. HPB (Oxford). 2005;7(1):16-
25.
49. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G,
Lee CZ, Yuen H, et al. Lamivudine for
patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med.
2004;351(15):1521-31.
50. Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM,
Liaw YF. Long-term beneficial effect
of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection.
Hepatology. 1999;29(3):971-5.
51. Sung JJ, Tsoi KK, Wong VW, Li KC,
Chan HL. Meta-analysis: Treatment of hepatitis
B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther.
2008;28(9):1067-77.
52. Singal AG, Volk ML, Jensen D, Di
Bisceglie AM, Schoenfeld PS. A sustained viral
response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in
patients with hepatitis C virus. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8(3):280-8,
8.e1.
53. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S,
Morimoto H, Takeda T, Nakajima
S, et al. Randomised trial of effects of interferon-alpha on incidence of
hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet.
1995;346(8982):1051-5.
54. Valla DC, Chevallier M, Marcellin P,
Payen JL, Trepo C, Fonck M, et al. Treatment
of hepatitis C virus-related cirrhosis: a randomized, controlled trial of interferon
alfa-2b versus no treatment. Hepatology. 1999;29(6):1870-5.
55. Lok AS, Everhart JE, Wright EC, Di
Bisceglie AM, Kim HY, Sterling RK,
et al. Maintenance peginterferon therapy and other factors associated
with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C.
Gastroenterology. 2011;140(3):840-9; quiz e12.
56. Di Bisceglie AM, Stoddard AM,
Dienstag JL, Shiffman ML, Seeff LB, Bonkovsky
HL, et al. Excess mortality in patients
with advanced chronic hepatitis C treated
with long-term peginterferon. Hepatology.
2011;53(4):1100-8.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati 63

57. Konsensus nasional penatalaksanaan


hepatitis B di Indonesia. Jakarta:
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia; 2012.
58. Konsensus nasional penatalaksanaan
hepatitis C di Indonesia. Jakarta:
Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia; 2014.
59. EASL-EORTC clinical practice
guidelines: management of hepatocellular
carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4):908-43.
60. Bruix J, Sherman M. Management of
hepatocellular carcinoma: an update.
Hepatology. 2011;53(3):1020-2.
61. Yuen MF, Cheng CC, Lauder IJ, Lam SK,
Ooi CG, Lai CL. Early detection of
hepatocellular carcinoma increases the chance of treatment: Hong Kong
experience. Hepatology. 2000;31(2):330-5.
62. Ramachandran J. Surveillance for
Hepatocellular Carcinoma. J Clin Exp Hepatol.
2014;4(Suppl 3):S50-6.
63. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu
M, Okazaki N, Hasegawa H, et al. Natural
history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment.
Study of 850 patients. Cancer. 1985;56(4):918-28.
64. Loho I. Perbandingan kesintasan satu
tahun pasien karsinoma hepatoselular
di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo periode 1998-1999 dengan 2013-2014
[Tesis]. Jakarta: Universitas Indonesia; 2015.
65. Llovet JM, Fuster J, Bruix J.
Intention-to-treat analysis of surgical treatment for
early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology.
1999;30(6):1434-40.
66. Hucke F, Sieghart W, Schoniger-Hekele
M, Peck-Radosavljevic M, Muller C.
Clinical characteristics of patients with hepatocellular carcinoma in Austria -
is there a need for a structured screening program? Wien Klin Wochenschr.
2011;123(17-18):542-51.
67. Kumar R, Saraswat MK, Sharma BC,
Sakhuja P, Sarin SK. Characteristics of
hepatocellular carcinoma in India: a retrospective analysis of 191 cases. Qjm.
2008;101(6):479-85.
68. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC,
Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ.
Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying
disease. Hepatology. 1999;29 (3):664-9.
69. Desai HG. Cryptogenic cirrhosis: a
vanishing entity. J Assoc Physicians India.
2009;57:751-4, 9.
70. White DL, Kanwal F, El-Serag HB.
Association between nonalcoholic fatty liver
disease and risk for hepatocellular cancer, based on systematic review. Clin
Gastroenterol Hepatol. 2012;10(12):1342-59.e2.
71. Bhala N, Angulo P, van der Poorten D,
Lee E, Hui JM, Saracco G, et al. The natural
history of nonalcoholic fatty liver disease
with advanced fibrosis or cirrhosis: an
international collaborative study.
Hepatology. 2011;54(4):1208-16.
64 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati
72. Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chien CS.
Hepatocellular carcinoma and hepatitis B
virus. A prospective study of 22 707 men in Taiwan. Lancet. 1981;2(8256):1129-
33.
73. Tsukuma H, Hiyama T, Tanaka S, Nakao
M, Yabuuchi T, Kitamura T, et al. Risk
factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease.
N Engl J Med. 1993;328(25):1797-801.
74. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS,
Chiou HY, Chu CM, et al. Long-term outcome
after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B.
Hepatology. 2002;35(6):1522-7.
75. Yang HI, Lu SN, Liaw YF, You SL, Sun CA,
Wang LY, et al. Hepatitis B e antigen and
the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2002;347(3):168-74.
76. Chen C, Yang HI, Su J, et al. Risk of
hepatocellular carcinoma across a biological
gradient of serum Hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006;295(1):65-73.
77. Yu M-W, Chang H-C, Liaw Y-F, Lin S-M,
Lee S-D, Liu CI, et al. Familial Risk of
Hepatocellular Carcinoma Among Chronic Hepatitis B Carriers and Their
Relatives. Journal of the National Cancer Institute. 2000;92(14):1159-64.
78. Kudo M, Izumi N, Kokudo N, Matsui
0, Sakamoto M, Nakashima 0, et al.
Management of hepatocellular carcinoma in Japan: Consensus-Based Clinical
Practice Guidelines proposed by the Japan Society of Hepatology (JSH) 2010
updated version. Dig Dis. 2011;29(3):339-64.
79. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie
AM, Sterling RK, Curto TM, et al.
Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis
C-related advanced liver disease. Gastroenterology. 2009;136(1):138-48.
80. Singal A, Volk ML, Waljee A, Salgia R,
Higgins P, Rogers MA, et al. Meta-analysis:
surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in
patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30(1):37-47.
81. Singal AG, Conjeevaram HS, Volk ML, Fu
S, Fontana RJ, Askari F, et al. Effectiveness
of hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prey. 2012;21 (5):793-9.
82. Omata M, Lesmana L, Tateishi R, Chen
P-J, Lin S-M, Yoshida H, et al. Asian
Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on
hepatocellular carcinoma. Hepatology International. 2010;4(2):439-74.
83. Marrero JA, Feng Z, Wang Y, Nguyen MH,
Befeler AS, Roberts LR, et al.
Alpha-fetoprotein, des-gamma carboxyprothrombin, and lectin-bound
alpha-fetoprotein in early hepatocellular carcinoma. Gastroenterology.
2009;137(4110-8.
84. Biselli M, Conti F, Gramenzi A, Frigerio M,
Cucchetti A, Fatti G, et al. A new
approach to the use of a-fetoprotein as surveillance test for hepatocellular
carcinoma in patients with cirrhosis. Br J Cancer. 2015;112(1):69-76.
85. Di Bisceglie AM, Sterling RK, Chung RT,
Everhart JE, Dienstag JL, Bonkovsky
HL, et al. Serum alpha-fetoprotein levels in
patients with advanced hepatitis C:
results from the HALT-C Trial. J Hepatol.
2005;43(3):434-41.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 65

■Ir
86. Yamashita T, Forgues M, Wang W, Kim
JW, Ye Q, Jia H, et al. EpCAM and alpha-
fetoprotein expression defines novel prognostic subtypes of hepatocellular
carcinoma. Cancer Res. 2008;68(5):1451-61.
87. Liebman HA, Furie BC, Tong MJ,
Blanchard RA, Lo KJ, Lee SD, et al. Des-gamma-
carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular
carcinoma. N Engl J Med. 1984;310(22):1427-31.
88. Seo SI, Kim HS, Kim WJ, Shin WG, Kim
DJ, Kim KH, et al. Diagnostic value of
PIVKA-II and alpha-fetoprotein in hepatitis B virus-associated hepatocellular
carcinoma. World J Gastroenterol. 2015;21(13):3928-35.
89. De J, Shen Y, Qin J, Feng L, Wang Y,
Yang L. A Systematic Review of Des-y-Carboxy
Prothrombin for the Diagnosis of Primary Hepatocellular Carcinoma. Medicine
(Baltimore). 2016;95(17).
90. Li C, Zhang Z, Zhang P, Liu J.
Diagnostic accuracy of des-gamma-carboxy
prothrombin versus alpha-fetoprotein for hepatocellular carcinoma: A
systematic review. Hepatol Res. 2014;44(10):E11-25.
91. Zhu R, Yang J, Xu L, Dai W, Wang F,
Shen M, et al. Diagnostic Performance of Des-
gamma-carboxy Prothrombin for Hepatocellular Carcinoma: A Meta-Analysis.
Gastroenterol Res Pract. 2014;2014:529314.
92. Gao P, Li M, Tian QB, Liu DW.
Diagnostic performance of des-gamma-carboxy
prothrombin (DCP) for hepatocellular carcinoma: a bivariate meta-analysis.
Neoplasma. 2012;59(2):150-9.
93. Tateishi R, Yoshida H, Matsuyama Y,
Mine N, Kondo Y, Omata M. Diagnostic
accuracy of tumor markers for hepatocellular carcinoma: a systematic review.
Hepatol Int. 2008;2(1):17-30.
94. Kudo M. Japan's Successful Model of
Nationwide Hepatocellular Carcinoma
Surveillance Highlighting the Urgent Need for Global Surveillance. Liver Cancer.
2012;1(3-4):141-3.
95. Thompson Coon J, Rogers G, Hewson
P, Wright D, Anderson R, Jackson S, et al.
Surveillance of cirrhosis for hepatocellular carcinoma: a cost-utility analysis. Br
J Cancer. 2008;98(7):1166-75.
96. Kuo MJ, Chen HH, Chen CL, Fann JCY,
Chen SLS, Chiu SYH, et al. Cost-effectiveness
analysis of population-based screening of hepatocellular carcinoma:
Comparing ultrasonography with two-stage screening. World J Gastroenterol.
2016;22 (12):3460-70.
97. Eltabbakh M, Zaghla H, Abdel-Razek W,
Elshinnawy H, Ezzat S, Gomaa A, et al.
Utility and cost-effectiveness of screening for hepatocellular carcinoma in a
resource-limited setting. Med Oncol. 2015;32(1):432.
98. Roskams T. Anatomic pathology impact
on prognosis and response to therapy.
Clin Liver Dis. 2011;15:245-59.
99. Lencioni R, Crocetti L, Della Pina M,
Cioni D. Guidelines for imaging focal lesions
in liver cirrhosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2008;2(5):697-703.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

100. Choi JY, Lee JM, Sirlin CB. CT and MR imaging diagnosis and staging of
hepatocellular carcinoma: part I. Development, growth, and spread: key
pathologic and imaging aspects. Radiology. 2014;272(3):635-54.
101. Kokudo N, Hasegawa K, Akahane M, Igaki H, Izumi N, Ichida T, et al. Evidence-
based Clinical Practice Guidelines for Hepatocellular Carcinoma: The Japan
Society of Hepatology 2013 update (3rd JSH-HCC
Guidelines). Hepatol Res.
2015;45(2):123-7.
102. Terminology of nodular hepatocellular lesions. Hepatology. 1995;22 (3):983-93.
103. Tornillo L, Carafa V, Sauter G, Moch H, Minola E, Gambacorta M, et al.
Chromosomal alterations in hepatocellular nodules by comparative genomic
hybridization: high-grade dysplastic nodules represent early stages of
hepatocellular carcinoma. Lab Invest. 2002;82(5):547-53.
104. Roncalli M, Roz E, Coggi G, Di Rocco MG, Bossi P, Minola E, et al. The vascular
• profile of regenerative and dysplastic
nodules of the cirrhotic liver: implications
for diagnosis and classification. Hepatology. 1999;30(5):1174-8.
105. Van Beers BE, Pastor CM, Hussain HK. Primovist, Eovist: what to expect? J
Hepatol. 2012;57(2):421-9.
106. Kim SH, Kim SH, Lee J, Kim MJ, Jeon YH, Park Y, et al. Gadoxetic acid-enhanced
MRI versus triple-phase MDCT for the preoperative detection of hepatocellular
carcinoma. AIR Am J Roentgenol. 2009;192(6):1675-81.
107. Frericks BB, Loddenkemper C, Huppertz A, Valdeig S, Stroux A, Seja M, et al.
Qualitative and quantitative evaluation of hepatocellular carcinoma and
cirrhotic liver enhancement using Gd-EOB-DTPA. AJR Am J Roentgenol.
2009;193(4):1053-60.
108. Sung Soo A, Myeong-Jin K, Joon Seok
L, Hye-Suk H, Yong Eun C, Jin-Young C.
Added Value of Gadoxetic Acid—enhanced Hepatobiliary Phase MR Imaging in
the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma. Radiology. 2010;255(2):459-66.
109. Arif-Tiwari H, Kalb B, Chundru S,
Sharma P, Costello J, Guessner RW, et al. MRI
of hepatocellular carcinoma: an update of current practices. Diagn Intery Radiol.
2014;20(3):209-21.
110. Zheng SG, Xu HX, Liu LN.
Management of hepatocellular carcinoma: The role of
contrast-enhanced ultrasound. World J Radiol. 2014;6(1):7-14.
111. Nolsoe CP, Lorentzen T.
International guidelines for contrast-enhanced
ultrasonography: ultrasound imaging in the new millennium. 2016;35(2):89-
103.
112. Colli A, Fraquelli M, Casazza G,
Massironi S, Colucci A, Conte D, et al. Accuracy
of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in
diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol.
2006;101(3):513-23.
113. Sacks A, Peller PJ, Surasi DS,
Chatburn L, Mercier G, Subramaniam RM. Value of
PET/CT in the management of primary hepatobiliary tumors, part 2. AIR Am J
Roentgenol. 2011;197(2):W260-5.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 67

7
114. Khan MA, Combs CS, Brunt EM, Lowe
VI, Wolverson MK, Solomon H, et al.
Positron emission tomography scanning in the evaluation of hepatocellular
carcinoma. J Hepatol. 2000;32(5):792-7.
115. Wudel LJ, Jr., Delbeke D, Morris D, Rice
M, Washington MK, Shyr Y, et al. The
role of [18F]fluorodeoxyglucose positron
emission tomography imaging in
the evaluation of hepatocellular carcinoma. Am Surg. 2003;69(2):117-24;
discussion 24-6.
116. Di Tommaso L, Franchi G, Park YN,
Fiamengo B, Destro A, Morenghi E, et al.
Diagnostic value of HSP70, glypican 3, and glutamine synthetase in hepatocellular
nodules in cirrhosis. Hepatology. 2007;45(3):725-34.
117. Wee A. Fine-Needle Aspiration Biopsy of
Hepatocellular Carcinoma and Related
Hepatocellular Nodular Lesions in Cirrhosis: Controversies, Challenges, and
Expectations. Pathology Research International. 2011;2011:17.
118. Pathologic diagnosis of early
hepatocellular carcinoma: a report of the
international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology.
2009;49(2):658-64.
119. Kutami R, Nakashima Y, Nakashima 0,
Shiota K, Kojiro M. Pathomorphologic
study on the mechanism of fatty change in small hepatocellular carcinoma of
humans. J Hepatol. 2000;33(2):282-9.
120. Bosman F, Carneiro F, Hruban R, Thelse
ND. WHO classification of tumours.
Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2010.
121. Zhu ZW, Friess H, Wang L, Abou-Shady
M, Zimmermann A, Lander AD, et al.
Enhanced glypican-3 expression differentiates the majority of hepatocellular
carcinomas from benign hepatic disorders. Gut. 2001;48(4):558-64.
122. Jolly C, Morimoto RI. Role of the heat
shock response and molecular chaperones
in oncogenesis and cell death. J Natl Cancer Inst. 2000;92(19):1564-72.
123. Chuma M, Sakamoto M, Yamazaki K,
Ohta T, Ohki M, Asaka M, et al.
Expression profiling in multistage hepatocarcinogenesis: identification of
HSP70 as a molecular marker of early hepatocellular carcinoma. Hepatology.
2003;37(1):198-207.
124. Reitzer LJ, Wice BM, Kennell D.
Evidence that glutamine, not sugar, is the major
energy source for cultured HeLa cells. J Biol Chem. 1979;254(8):2669-76.
125. Gebhardt R, Tanaka T, Williams GM.
Glutamine synthetase heterogeneous
expression as a marker for the cellular lineage of preneoplastic and neoplastic
liver populations. Carcinogenesis. 1989;10(10):1917-23.
126. Christa L, Simon MT, Flinois JP,
Gebhardt R, Brechot C, Lasserre C. Overexpression
of glutamine synthetase in human ,primary liver cancer. Gastroenterology.
1994;106(5):1312-20.
127. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of
hepatocellular carcinoma: the BCLC
staging classification. Semin Liver Dis. 1999;19(3):329-38.
128. Llovet JM, Burroughs A, Bruix J.
Hepatocellular carcinoma. Lancet.
2003; 362 (9399):1907-17.
68 Konsensus Nasional Penatalaksanaan
Karsinoma Sel Hati

129. Llovet JM, Di Bisceglie AM, Bruix J,


Kramer BS, Lencioni R, Zhu AX, et al. Design
and Endpoints of Clinical Trials in Hepatocellular Carcinoma. Journal of the
National Cancer Institute. 2008;100(10):698-711.
130. Kudo M, Arizumi T, Ueshima K, Sakurai
T, Kitano M, Nishida N. Subclassification
of BCLC B Stage Hepatocellular Carcinoma and Treatment Strategies: Proposal
of Modified Bolondi's Subclassification (Kinki Criteria). Dig Dis. 2015;33(6):751-
8.
131. Kudo M, Matsui 0, Izumi N, Iijima H,
Kadoya M, Imai Y, et al. JSH Consensus-Based
Clinical Practice Guidelines for the Management of Hepatocellular Carcinoma:
2014 Update by the Liver Cancer Study Group of Japan. Liver Cancer. 2014;3(3-
4):458-68.
132. Sorensen JB, Klee M, Palshof T,
Hansen HH. Performance status assessment in
cancer patients. An inter-observer variability study. Br J Cancer. 1993;67(4) :773-
5.
133. Ghany M, Hoofnagle J. Approach to the
patient with liver disease. In: Fauci A,
Braunwald E, Kasper D, Hauser S, Longo D, Jameson J, et al., editors. Harrison's
Principles of Internal Medicine. 17 ed. New York: McGraw Hill; 2008. p. 1918-
23.
134. Omata M, Cheng AL, Kokudo N, Kudo
M, Lee JM, Jia J, et al. Asia-Pacific clinical
practice guidelines on the management of hepatocellular carcinoma: a 2017
update. Hepatol Int. 2017;11(4):317-70.
135. Katyal S, Oliver JH, 3rd, Peterson MS,
Ferris JV, Carr BS, Baron RL. Extrahepatic
metastases of hepatocellular carcinoma. Radiology. 2000;216(3):698-703.
136. Raoul JL, Sangro B, Forner A,
Mazzaferro V, Piscaglia F, Bolondi L, et al.
Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular
carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial
chemoembolization. Cancer Treat Rev. 2011;37(3):212-20.
137. Bilimoria MM, Lauwers GY, Doherty DA,
Nagorney DM, Belghiti J, Do KA, et al.
Underlying liver disease, not tumor factors, predicts long-term survival after
resection of hepatocellular carcinoma. Arch Surg. 2001;136(5):528-35.
138. Lau W. Future perspectives for
hepatocellular carcinoma. HPB (Oxford).
2003;5(4):206-13.
139. Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V.
Resection and liver transplantation for
hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis. 2005;25(2):181-200.
140. Mazzaferro V, Bhoori S, Sposito C,
Bongini M, Langer M, Miceli R, et al. Milan
criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an evidence-
based analysis of 15 years of experience. Liver Transpl. 2011;17 Suppl 2:S44-57.
141. Qi X, Tang Y, An D, Bai M, Shi X, Wang
J, et al. Radiofrequency ablation versus
hepatic resection for small hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of
randomized controlled trials. J Clin Gastroenterol. 2014;48(5):450-7.
142. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction
and treatment strategy in hepatocellular
carcinoma. Hepatology. 2002;35(3):519-24.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 69

143. Akriviadis EA, Llovet JM, Efremidis SC, Shouval D, Canelo R, Ringe B, et al.
Hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 1998;85(10):1319-31.
144. Regimbeau JM, Farges 0, Shen BY, Sauvanet A, Belghiti J. Is surgery for large
hepatocellular carcinoma justified? J Hepatol. 1999;31 (6):1062-8.
145. Poon RT, Fan ST, Wong J. Selection criteria for hepatic resection in patients with
large hepatocellular carcinoma larger than 10 cm in diameter. J Am Coll Surg.
2002;194(5):592-602.
146. Zhang ZM, Guo JX, Zhang ZC, Jiang N, Zhang ZY, Pan LJ. Therapeutic options
for intermediate-advanced hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol.
2011;17(13):1685-9.
147. Shi M, Guo RP, Lin XJ, Zhang YQ, Chen MS, Zhang CQ, et al. Partial hepatectomy
with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma:
a prospective randomized trial. Ann Surg. 2007;245(1):36-43.
148. Makuuchi M, Kosuge T, Takayama T, Yamazaki S, Kakazu T, Miyagawa S, et al.
Surgery for small liver cancers. Semin Surg Oncol. 1993;9(4):298-304.
149. De Gasperi A, Mazza E, Prosperi M. Indocyanine green kinetics to assess liver
function: Ready for a clinical dynamic assessment in major liver surgery? World
J Hepatol. 2016;8(7):355-67.
150. Ribero D, Curley SA, Imamura H, Madoff DC, Nagorney DM, Ng KK, et al. Selection
for resection of hepatocellular carcinoma and surgical strategy: indications for
resection, evaluation of liver function, portal vein embolization, and resection.
Ann Surg Oncol. 2008;15(4):986-92.
151. Bruix J, Castells A, Bosch J, Feu F, Fuster J, Garcia-Pagan JC, et al. Surgical
resection of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: prognostic value of
preoperative portal pressure. Gastroenterology. 1996;111(4):1018-22.
152. Ng KK, Vauthey JN, Pawlik TM, Lauwers GY, Regimbeau JM, Belghiti j, et al. Is
hepatic resection for large or multinodular hepatocellular carcinoma justified?
Results from a multi-institutional database. Ann Surg Oncol. 2005;12(5):364-
73.
153. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Ikai I, Nagorney DM, Belghiti J, et al.
Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein
invasion: results of a multicenter study. Surgery. 2005;137(4):403-10.
154. Torzilli G, Makuuchi M, Inoue K, Takayama T, Sakamoto Y, Sugawara Y, et al.
No-mortality liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic and
noncirrhotic patients: is there a way? A prospective analysis of our approach.
Arch Surg. 1999;134(9):984-92.
155. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Lam CM, Yuen WK, et al. Improving perioperative
outcome expands the role of hepatectomy in management of benign and
malignant hepatobiliary diseases: analysis of 1222 consecutive patients from a
prospective database. Ann Surg. 2004;240(4):698-708; discussion -10.
156. Asiyanbola B, Chang D, Gleisner AL, Nathan H, Choti MA, Schulick RD, et al.
Operative mortality after hepatic resection: are literature-based rates broadly
applicable? J Gastrointest Surg. 2008;12(5):842-51.
70 Konsensus Nasional
Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

157. Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver.
Surgery. 1991;110(4):726-34; discussion 34-5.
158. Mazzaferro V, Regalia E, Doci Andreola S, Pulvirenti A,
Bozzetti F, et al. Liver
transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients
with cirrhosis. N Engl J Med. 1996;334(11):693-9.
159. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bacchetti P, Venook A, et al. Liver
transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits
does not adversely impact survival. Hepatology. 2001;33(6):1394-403.
160. Zheng SS, Xu X, Wu J, Chen J, Wang WL, Zhang M, et al. Liver transplantation
for hepatocellular carcinoma: Hangzhou experiences. Transplantation.
2008;85(12):1726-32.
161. Mazzaferro V, Llovet JM, Miceli R, Bhoori S, Schiavo M, Mariani L, et al. Predicting
survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma
• beyond the Milan criteria: a
retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol.
2009;10(1):35-43.
162. Sala M, Llovet JM, Vilana R, Bianchi L, Sole M, Ayuso C, et al. Initial response
to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular
carcinoma. Hepatology. 2004;40(6):1352-60.
163. Lencioni R. Loco-regional treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology.
2010;52(2):762-73.
164. Crocetti L, de Baere T, Lencioni R. Quality improvement guidelines for
radiofrequency ablation of liver tumours. Cardiovasc Intervent Radiol.
2010;33 (1) :11-7.
165. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, Olschewski M, Deibert P, Crocetti L, et al.
Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-
frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection. Radiology.
2003;228(1):235-40.
166. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Radiofrequency ablation improves
prognosis compared with ethanol injection for hepatocellular carcinoma < or
=4 cm. Gastroenterology. 2004;127(6):1714-23.
167. Shiina S, Teratani T, Obi S, Sato S, Tateishi R, Fujishima T, et al. A randomized
controlled trial of radiofrequency ablation with ethanol injection for small
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2005;129(1):122-30.
168. Lin SM, Lin CJ, Lin CC, Hsu CW, Chen YC. Randomised controlled trial comparing
percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection,
and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm
or less. Gut. 2005;54(8):1151-6.
169. Brunello F,VeltriA, Carucci P, Pagano E, Ciccone G, Moretto P, et al. Radiofrequency
ablation versus ethanol injection for early hepatocellular carcinoma: A
randomized controlled trial. Scand J Gastroenterol. 2008;43(6):727-35.
170. Zhou Y, Zhao Y, Li B, Xu D, Yin Z, Xie F, et al. Meta-analysis of radiofrequency
ablation versus hepatic resection for small hepatocellular carcinoma. BMC
Gastroenterology. 2010;10(1):1-7.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati 71

171. Fu C, Liu N, Deng Q, Li X, Ma K, Bie P. Radiofrequency ablation vs. surgical


resection on the treatment of patients with small hepatocellular carcinoma:
a system review and meta-analysis of five randomized controlled trials.
Hepatogastroenterology. 2014;61(134):1722-9.
172. Huang J, Yan L, Cheng Z, Wu H, Du L, Wang J, et al. A randomized trial comparing
radiofrequency ablation and surgical resection for HCC conforming to the Milan
criteria. Ann Surg. 2010;252 (6):903-12.
173. Van Ha TG. Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma.
Semin Intervent Radiol. 2009;26(3):270-5.
174. Shin SW. The current practice of transarterial chemoembolization for the
treatment of hepatocellular carcinoma. Korean J Radiol. 2009;10(5):425-34.
175. Llovet JM, Real MI, Montana X, Planas
R, Coll S, Aponte J, et al. Arterial
embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients
with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial.
Lancet. 2002;359(9319):1734-9.
176. Lo CM, Ngan H, Tso WK, Liu CL, Lam
CM, Poon RT, et al. Randomized controlled
trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular
carcinoma. Hepatology. 2002;35(5):1164-71.
177. Camma C, Schepis F, Orlando A,
Albanese M, Shahied L, Trevisani F, et al.
Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma:
Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Radiology. 2002;224(1):47-54.
178. Oliveri R, Wetterslev J, Gluud C.
Transarterial (chemo)embolisation for
unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev.
2011;3:CD004787.
179. Forner A, Llovet JM, Bruix J.
Chemoembolization for intermediate HCC: Is there
proof of survival benefit? Journal of Hepatology. 2012;56(4):984-6.
180. Ahrar K, Gupta S. Hepatic artery
embolization for hepatocellular carcinoma:
technique, patient selection, and outcomes. Surg Oncol Clin N Am.
2003;12(1):105-26.
181. Chung JW, Park JH, Han JK, Choi BI,
Han MC, Lee HS, et al. Hepatic tumors:
predisposing factors for complications of transcatheter oily chemoembolization.
Radiology. 1996;198(1):33-40.
182. Poon RT, Ngan H, Lo CM, Liu CL, Fan
ST, Wong Transarterial chemoembolization
for inoperable hepatocellular carcinoma and postresection intrahepatic
recurrence. J Surg Oncol. 2000;73(2):109-14.
183. Ernst 0, Sergent G, Mizrahi D,
Delemazure 0, Paris JC, L'Hermine C. Treatment
of hepatocellular carcinoma by transcatheter arterial chemoembolization:
comparison of planned periodic chemoembolization and chemoembolization
based on tumor response. AIR Am J Roentgenol. 1999;172 (1):59-64.
184. Huppert P. Current concepts in transarterial chemoembolization of
hepatocellular carcinoma. Abdom Imaging. 2011;36(6):677-83.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

185. Lammer J, Malagari K, Vogl T, Pilleul F, Denys A, Watkinson A, et al. Prospective


randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment
of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc
Intervent Radiol. 2010;33(1):41-52.
186. Kloeckner R, Otto G, Biesterfeld S, Oberholzer K, Dueber C, Pitton MB. MDCT
versus MRI assessment of tumor response after transarterial chemoembolization
for the treatment of hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol.
2010;33(3):532-40.
187. Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul JL. Treatment of intermediate-stage
hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(9):525-35.
188. Lencioni R, LlovetJM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular
carcinoma. Semin Liver Dis. 2010;30(1):52-60.
189. Sinn DH, Gwak GY, Cho J, Paik SW,
Yoo BC. Comparison of clinical manifestations
and outcomes between hepatitis B virus- and hepatitis C virus-related
hepatocellular carcinoma: analysis of a nationwide cohort. PLoS One.
2014;9(11):e112184.
190. El-Serag HB, Siegel AB, Davila JA,
Shaib YH, Cayton-Woody M, McBride R, et
al, Treatment and outcomes of treating of hepatocellular carcinoma among
Medicare recipients in the United States: a population-based study. J Hepatol.
2006;44(1):158-66.
191. Llovet JM, Bustamante J, Castells A,
Vilana R, Ayuso Mdel C, Sala M, et al. Natural
history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rationale for the
design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology. 1999;29(1):62-7.
192. Schoniger-Hekele M, Muller C, Kutilek
M, Oesterreicher C, Ferenci P, Gangl A.
Hepatocellular carcinoma in Central Europe: prognostic features and survival.
Gut. 2001;48(1):103-9.
193. Fimognari FL, Violi F. Portal vein
thrombosis in liver cirrhosis. Intern Emerg
Med. 2008;3(3):213-8.
194. Addario L, Tritto G, Cavaglia E,
Amodio F, Giannelli E, Di Costanzo GG.
Preserved liver function, portal thrombosis and absence of oesophageal varices
are risk factors for metastasis of hepatocellular carcinoma. Dig Liver Dis.
2011;43(4):319-24.
195. Bruix J, Reig M, Sherman M.
Evidence-Based Diagnosis, Staging, and Treatment
of Patients With Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2016;150(4):835-
53.
196. Chow PK, Choo SP, Ng DC, Lo RH,
Wang ML, Toh HC, et al. National Cancer Centre
Singapore Consensus Guidelines for Hepatocellular Carcinoma. Liver Cancer.
2016;5(2):97-106.
197. Poon RT, Cheung TT, Kwok PC, Lee
AS, Li TW, Loke KL, et al. Hong Kong
consensus recommendations on the management of hepatocellular carcinoma.
Liver Cancer. 2015;4(1):51-69.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

198. 2014 KLCSG-NCC Korea Practice


Guideline for the Management of Hepatocellular
Carcinoma. Gut Liver. 2015;9(3):267-317.
199. Bruix J, Raoul JL, Sherman M, Mazzaferro V, Bolondi L, Craxi A, et al. Efficacy
and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma:
subanalyses of a phase III trial. J Hepatol. 2012;57(4):821-9.
200. Cheng A, Kang Y, Chen Z, Tsao C, Qin S, Kim J, et al. Efficacy and safety of sorafenib
in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:
a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol.
2009;10:25 - 34.
201. Peng S, Zhao Y, Xu F, Jia C, Xu Y, Dai C. An Updated Meta-Analysis of Randomized
Controlled Trials Assessing the Effect of Sorafenib in Advanced Hepatocellular
Carcinoma. PLoS One. 2014;9(12).
202. Bae SH, Kim MS, Cho CK, Kim KB, Lee DH, Han CJ, et al. Feasibility and efficacy
' of stereotactic ablative radiotherapy
for Barcelona Clinic Liver Cancer-C stage
hepatocellular carcinoma. J Korean Med Sci. 2013;28(2):213-9.
203. Cho JY, Paik YH, Park HC, Yu JI, Sohn W, Gwak GY, et al. The feasibility of
combined transcatheter arterial chemoembolization and radiotherapy for
advanced hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2014;34(5):795-801.
204. Eun HS, Kim MJ, Kim HJ, Ko KH, Moon HS, Lee ES, et al. The retrospective cohort
study for survival rate in patients with advanced hepatocellular carcinoma
receiving radiotherapy or palliative care. Korean J Hepatol. 2011;17(3):189-98.
205. Nakazawa T, Hidaka H, Shibuya A, Okuwaki Y, Tanaka Y, Takada J, et al.
Overall survival in response to sorafenib versus radiotherapy in unresectable
hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombosis: propensity
score analysis. BMC Gastroenterol. 2014;14:84.
206. Kim KH, Kim MS, Chang JS, Han KH, Kim DY, Seong J. Therapeutic benefit of
radiotherapy in huge (>/=10 cm) unresectable hepatocellular carcinoma. Liver
Int. 2014;34(5):784-94.
207. Andolino DL, Johnson CS, Maluccio M, Kwo P, Tector AJ, Zook J, et al. Stereotactic
body radiotherapy for primary hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol
Phys. 2011;81.
208. Bujold A, Massey CA, Kim JJ, Brierley J, Cho C, Wong RK, et al. Sequential phase I
and II trials of stereotactic body radiotherapy for locally advanced hepatocellular
carcinoma. J Clin Oncol. 2013;31(13):1631-9.
209. Honda Y, Kimura T, Aikata H, Kobayashi T, Fukuhara T, Masaki K, et al.
Stereotactic body radiation therapy combined with transcatheter arterial
chemoembolization for small hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol Hepatol.
2013;28(3):530-6.
210. Meng MB, Cui YL, Lu Y, She B, Chen Y, Guan YS, et al. Transcatheter arterial
chemoembolization in combination with radiotherapy for unresectable
hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Radiother
Oncol. 2009;92(2):184-94.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

211. Liao M, Huang J, Zhang T, Wu H. Transarterial chemoembolization in combination


with local therapies for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. PLoS One.
2013;8(7):e68453.
212. Huo YR, Eslick GD. Transcatheter Arterial Chemoembolization Plus Radiotherapy
Compared With Chemoembolization Alone for Hepatocellular Carcinoma: A
Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2015;1(6):756-65.
213. Li X-L, Guo W-X, Hong X-D, Yang L, Wang K, Shi I, et al. Efficacy of the
treatment of transarterial chemoembolization combined with radiotherapy for
hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: A propensity score
analysis. Hepatology Research. 2016:n/a-n/a.
214. Wahl DR, Stenmark MH, Tao Y, Pollom EL, Caoili EM, Lawrence TS, et al.
Outcomes After Stereotactic Body Radiotherapy or Radiofrequency Ablation for
Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2016;34(5):452-9.
21.5. Culleton S, Jiang H, Haddad CR, Kim I,
Brierley J, Brade A, et al. Outcomes
following definitive stereotactic body radiotherapy for patients with Child-Pugh
B or C hepatocellular carcinoma. Radiother Oncol. 2014;111(3):412-7.
216. Hawkins MA, Dawson LA. Radiation
therapy for hepatocellular carcinoma: from
palliation to cure. Cancer. 2006;106:1653-63.
217. Kim TH, Kim DY, Park JW, Kim SH,
Choi JI, Kim HB, et al. Dose-volumetric
parameters predicting radiation-induced hepatic toxicity in unresectable
hepatocellular carcinoma patients treated with three-dimensional conformal
radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;67(1):225-31.
218. Pan CC, Kavanagh BD, Dawson LA, Li
XA, Das SK, Miften M, et al. Radiation-
associated liver injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;76(3 Suppl):S94-100.
219. Klein J, Dawson LA. Hepatocellular
carcinoma radiation therapy: review of
evidence and future opportunities. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;87(1):22-
32.
220. Sanuki N, Takeda A, Kunieda E. Role of
stereotactic body radiation therapy for
hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol. 2014;20(12):3100-11.
221. Sangro B, Salem R. Transarterial
chemoembolization and radioembolization.
Semin Liver Dis. 2014;34(4):435-43.
222. Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy
MF, Riaz A, Ryu RK, Ibrahim S, et
al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90
microspheres: a comprehensive report oflong-term outcomes. Gastroenterology.
2010;138(452-64.
223. Salem R, Lewandowski RJ, Kulik L,
Wang E, Riaz A, Ryu RK, et al.
Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity
compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma.
Gastroenterology. 2011;140(2):497-507.e2.
224. Pitton MB, Kloeckner R, Ruckes C,
Wirth GM, Eichhorn W, Worns MA, et al.
Randomized comparison of selective internal radiotherapy (SIRT) versus drug-
eluting bead transarterial chemoembolization (DEB-TACE) for the treatment of
hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol. 2015;38(2):352-60.
Konsensus Nasional Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati

225. Sangro B, Gil-Alzugaray B, Rodriguez J, Sola I, Martinez-Cuesta A, Viudez A,


et al. Liver disease induced by radioembolization of liver tumors. Cancer.
2008;112(7):1538-46.
226. Chow P, Gandhi M. Phase III multi-centre open-label randomized controlled
trial of selective internal radiation therapy (SIRT) versus sorafenib in locally
advanced hepatocellular carcinoma: The SIRveNIB study. J Clin Oncol.
2017;35(suppl):abstr 4002.
227. Sangro B, Carpanese L, Cianni R, Golfieri R, Gasparini D, Ezziddin S, et al. Survival
after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular
carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a European evaluation.
Hepatology. 2011;54(3):868-78.
228. Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib
(BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and
oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity.
• Int J Cancer. 2011;129(1):245-55.
229. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al. Regorafenib for
patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment
(RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet. 2017;389(10064):56-66.
230. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, Crocenzi TS, Kudo M, Hsu C, et al. Nivolumab
in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-
label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet.
2017;389(10088):2492-502.
231. Sangro B, Gomez-Martin C, de la Mata M, Inarrairaegui M, Garralda E, Barrera
P, et al. A clinical trial of CTLA-4 blockade with tremelimumab in patients with
hepatocellular carcinoma and chronic hepatitis C. J Hepatol. 2013;59(1):81-8.
232. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, et al.
Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.
2015;372(21):2018-28.
233. Yamamoto Y, Matsui J, Matsushima T, Obaishi H, Miyazaki K, Nakamura K,
et al. Lenvatinib, an angiogenesis inhibitor targeting VEGFR/FGFR, shows
broad antitumor activity in human tumor xenograft models associated with
microvessel density and pericyte coverage. Vasc Cell. 2014;6:18.
234. Ikeda K, Kudo M, Kawazoe S, Osaki Y, Ikeda M, Okusaka T, et al. Phase 2 study of
lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol.
2017;52(4):512-9.
235. Cheng AL, Finn RS, Qin S, Han KM, Ikeda K, Piscaglia F, et al. Phase III trial of
lenvatinib (LEN) vs sorafenib (SOR) in first-line treatment of patients (pts) with
unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol. 2017;35.
76 Konsensus Nasional
Penatalaksanaan Karsinoma Sel Hati