Nama : Hendra Wana Nur’amin

NIM : 1850916310001
PPDS : Ilmu Penyakit Dalam

Tugas Konsep Umum Penyakit

Penyakit Akibat Gangguan Proliferasi – Essential thrombocythemia

Essential thrombocythemia (ET) adalah salah satu neoplasma myeloproliferative kronis

(MPN), yang ditandai oleh proliferasi klon sel-sel myeloid dengan maturitas morfologis
bervariasi dan efisiensi hematopoietik. ET juga disebut trombositosis esensial dan
trombositosis primer. Hal ini ditandai dengan produksi trombosit klon yang berlebihan
dengan kecenderungan trombosis dan perdarahan.1,2
ET merupakan myeloproliferative neoplasm (MPN) BCR-ABL1-negatif yang ditandai
dengan produksi trombosit klon yang berlebihan. Minimal setengah dari pasien dengan ET
tidak menunjukkan gejala pada saat diagnosis, mayoritas akan berkembang dengan
manifestasi vasomotor, trombotik, atau hemoragik pada beberapa titik selama perjalanan
penyakit.3,4

Faktor Penyebab
Sampai sekarang etiologi ET masih belum jelas dan merupakan diagnosis eksklusi,
sehingga harus menyingkirkan penyebab lain trombositosis. Kelainan khas ET adalah
peningkatan jumlah trombosit (trombositosis) pada hitung sel darah. Sebaliknya, temuan pada
polisitemia vera adalah peningkatan hemoglobin dan hematokrit; dalam metaplasia myeloid
dan myelofibrosis itu adalah pansitopenia, dan dalam chronic myeloid leukemia (CML)
adalah peningkatan jumlah darah putih.1,3

Penyelidikan ET dapat dilakukan work-up terhadap faktor risiko yang berperan, yaitu:3
Investigasi Pertanyaan dan/atau penilaian
Riwayat keluarga Kerabat dengan trombositosis atau kelainan hematologis lainnya
yang diketahui
Riwayat kesehatan Penyakit atau kondisi yang terkait dengan trombositosis (mis.,
Keganasan, penyakit radang usus, defisiensi besi, splenektomi,
perdarahan)
Komplikasi vaskular (trombosis atau perdarahan)
Komorbiditas seperti diabetes, hipertensi, atau dislipidemia
Gaya hidup Merokok, aktivitas fisik, kebiasaan diet
Obat-obatan Penggunaan obat rutin dan/atau baru-baru ini
Gejala Sakit kepala, vertigo, pusing, tinnitus, eritromelalgia, parestesia,
atau gejala sistemik (penurunan berat badan, keringat malam,
demam)
Pemeriksaan fisik Adanya splenomegali dan/atau hepatomegali
*
Tes tingkat pertama  Hitung darah rutin dan evaluasi apusan darah tepi
Evaluasi status zat besi tubuh (besi serum, TIBC, saturasi
transferin, dan feritin serum)
CRP
Penapisan untuk  BCR-ABL1
Tes untuk   JAK2   (V617F),   CALR   exon 9 indels, dan MPL exon
10 mutasi, dilakukan secara berurutan pada DNA granulosit
Tes tingkat kedua Evaluasi sumsum tulang melalui aspirasi dan biopsi sumsum tulang
 (pewarnaan H&E atau Giemsa, Gomori dan Perls)
Tes laboratorium lebih lanjut (misalnya, faktor von Willebrand
ketika jumlah trombosit adalah ≥1000×109/L atau ketika terduga
sindrom von Willebrand) dan radiologi/pemeriksaan USG

Kriteria diagnostik WHO untuk ET (2016); diagnosis ET jika terpenuhi semua 4

kriteria utama atau 3 kriteria utama pertama dan kriteria minor.3

Kriteria utama Kriteria minor

1. Jumlah trombosit ≥450.000/uL  Adanya penanda klonal
2. Biopsi sumsum tulang menunjukkan proliferasi atau tidak adanya bukti
terutama dari garis keturunan megakaryocyte dengan untuk trombositosis reaktif
peningkatan jumlah megakaryocytes dewasa yang
diperbesar dengan nukleus yang terlobulasi. Tidak ada
peningkatan yang signifikan atau pergeseran kiri dalam
granulopoiesis neutrofil atau erythropoiesis dan
peningkatan reticulin fiber yang sangat jarang (grade 1).
3. Tidak memenuhi kriteria WHO untuk BCR-ABL1
leukemia myeloid kronis, PV, PMF, MDSs, atau
neoplasma myeloid lainnya
4. Adanya mutasi JAK2,  CALR, atau MPL

Gambar 1. Pendekatan diagnosis ET.3

 Manajemen awal pasien dengan ET sebagian besar ditentukan oleh risiko komplikasi
trombotik, yang dihitung dengan skor prognostik. Faktor-faktor penting dalam menilai risiko
komplikasi trombotik meliputi riwayat trombosis vena atau arteri, usia di atas 60 tahun,
mutasi JAK2 V617F, dan faktor risiko kardiovaskular (misalnya, hipertensi, diabetes
mellitus, dan merokok saat ini). Untuk kepentingan tersebut, terdapat skor International
Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization essential thrombocythemia
(IPSET-thrombosis), yaitu:3
 Penyakit berisiko tinggi - Riwayat trombosis pada segala usia dan/atau usia> 60 dengan
mutasi JAK2 V617F
 Penyakit berisiko menengah - Usia> 60, tidak ada mutasi JAK2 terdeteksi, dan tidak ada
riwayat trombosis
 Penyakit berisiko rendah - Usia ≤60 dengan mutasi JAK2 dan tanpa riwayat trombosis
 Penyakit berisiko sangat rendah - Usia ≤60, tidak ada mutasi JAK2 yang terdeteksi, dan
tidak ada riwayat trombosis

Patogenesis
Patogenesis ET tidak sepenuhnya
dipahami. ET adalah kelainan sel induk klon dan
peningkatan jumlah trombosit adalah hasil dari
produksi trombosit yang berlebihan dan
kelangsungan hidup trombosit yang tidak
berkepanjangan dalam darah tepi.5
Sekitar 90 persen kasus memiliki mutasi
somatik dalam JAK2, CALR, atau MPL. Mutasi
ini menghasilkan upregulasi gen target JAK-
STAT, menunjukkan pentingnya jalur ini dalam
patogenesis ET. Investigasi yang sedang
berlangsung bertujuan untuk menentukan
signifikansi ini dan mutasi lain dalam genesis ET
dan neoplasma myeloproliferative lainnya serta
peran relatif mereka dalam menentukan fenotipe
penyakit, transformasi leukemia, dan tingkat
keterlibatan stem cell dalam gangguan ini.1,5

Gambar 1. Regulasi Produksi Trombosit Normal

dan Abnormal.6
Dalam kondisi normal (Panel A), pengaturan produksi
trombosit dari sumsum tulang megakaryocytes melibatkan
pengikatan trombopoietin plasma bebas untuk
megakaryocytes, suatu proses yang merangsang
megakaryocytopoiesis dan karenanya mengarah pada
produksi trombosit. Pada trombositosis sekunder (reaktif)
(Panel B), penyakit yang mendasarinya merangsang
sintesis peningkatan jumlah trombopoietin (kemungkinan
dimediasi oleh sitokin lain, seperti interleukin-6), yang
menyebabkan peningkatan megakaryocytopoiesis dan
produksi trombosit. Pada trombositosis klonal (Panel C),
gangguan pengikatan trombopoietin terhadap trombosit
dan megakaryosit abnormal terjadi pada peningkatan
tingkat trombopoietin bebas dalam plasma. Meskipun
hilangnya reseptor trombopoietin (c-Mpl), megakaryocytes
adalah hipersensitif terhadap aksi trombopoietin; hasilnya adalah peningkatan megakaryocytopoiesis dan
produksi trombosit.

Biomarker yang berperan

Berdasarkan penelitian, pada ET terdapat 60-65 persen mutasi JAK2, 20 hingga 25
persen mutasi CALR, mutasi 3 persen MPL.5
Tyrosine kinase Janus kinase 2 (JAK2) adalah gen yang ditemukan pada lengan pendek
kromosom 9 (9p), tampaknya bertanggung jawab atas hipersensitivitas sel progenitor
hematopoietik pada MPN terhadap faktor pertumbuhan dan sitokin lainnya.
Calreticulin (CALR); juga dikenal sebagai calregulin adalah protein pengikat Ca ++ yang
terlokalisasi terutama di retikulum endoplasma), tetapi juga ditemukan dalam inti, membran
sel, dan matriks ekstraseluler. Gen pengkodean (CALR) terletak pada kromosom 19p13.2 dan
berisi sembilan ekson. Wilayah C-terminal calreticulin tipe liar mencakup domain pengikat
kalsium dan motif retensi retikulum endoplasma. Fungsi normal calreticulin meliputi folding
yang tepat dari glikoprotein yang baru disintesis dalam retikulum endoplasma dan modulasi
homeostasis kalsium; mutasi yang terkait dengan ET dan PMF mengganggu domain retensi
pengikatan kalsium dan retikulum endoplasma. Mutasi ini tampaknya mengubah fungsi
protein, menghasilkan pertumbuhan sitokin-independen dan aktivasi pensinyalan JAK/STAT
yang sensitif terhadap obat penghambat JAK2. CALR mutan berinteraksi langsung dengan
reseptor trombopoietin yang menghasilkan aktivasi konstitutif dari MPL dan molekul
pensinyalan hilir di jalur JAK/STAT.
Mutasi aktivasi MPL, yang mengkode reseptor trombopoietin, telah ditemukan pada
pasien dengan trombositemia esensial familial. Dalam sebuah penelitian terhadap 603 pasien
dengan PMF, MPL mutan terdeteksi pada 8,1 persen dan JAK2 V617F pada 58 persen.
Analisis multivariat mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
kelangsungan hidup keseluruhan atau bebas leukemia antara MPL-bermutasi, bermutasi
JAK2, dan kelompok bermutasi JAK2/MPL. Dalam sebuah penelitian terhadap 508 subjek
dengan MPN, mutasi somatik MPL ekson 10 ditemukan pada 7 persen. Berbeda dengan
temuan pada mereka dengan mutasi JAK2 V617F, mutasi MPL tidak secara signifikan terkait
dengan haplotype JAK2 GGCC, menunjukkan latar belakang genetik yang berbeda untuk
kedua lesi molekuler ini.
Gambar 2. Algoritme terapi trombositemia esensial saat ini. Pengobatan lini kedua pada
pasien hidroksiurea intoleransi atau refraktori pada IFN-α pegilasi atau busulfan.1

Referensi
1. Tefferi A, Vannucchi AM, Barbui T. Essential thrombocythemia treatment algorithm
2018. Blood Cancer J. 2018:4-9. doi:10.1038/s41408-017-0041-8
2. Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, et al. Brief report Risk factors for arterial and
venous thrombosis in WHO-defined essential thrombocythemia : an international study
of 891 patients. Blood. 2011;117(22):5857-5860. doi:10.1182/blood-2011-02-339002.
3. Rumi E, Cazzola M. How I treat essential thrombocythemia. Blood.
2016;128(20):2403-2415. doi:10.1182/blood-2016-05-643346.there
4. Beer PA, Green AR. Pathogenesis and management of essential thrombocythemia.
Hematol Am Soc Hematol Educ Program. 2009:621-628. doi:10.1182/asheducation-
2009.1.621
5. Beer PA. The pathogenesis of essential thrombocythemia. Curr Opin Hematol.
2011;18:323-329. doi:10.1097/MOH.0b013e3283497f54
6. Schafer AI. Thrombocytosis. N Engl J Med. 2004;350:1211-1219.