Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

PRIMER

Trombosis vena
Alisa S.Wolberg1,2, Frits R. Rosendaal3,4, Jeffrey I. Weitz5, Iqbal H. Jaffer5,
Giancarlo Agnelli6, Trevor Baglin7dan Nigel Mackman1,2,4,8
Abstrak | Tromboemboli vena (VTE) meliputi trombosis vena dalam (DVT) dan emboli paru. VTE adalah penyebab utama hilangnya tahun hidup yang disesuaikan dengan

kecacatan dan penyebab utama ketiga kematian kardiovaskular di dunia. DVT menyebabkan sindrom pasca-trombotik, sedangkan emboli paru dapat menyebabkan

hipertensi paru kronis, yang keduanya menurunkan kualitas hidup. Faktor risiko genetik dan didapat untuk trombosis termasuk golongan darah non-O, mutasi faktor V

Leiden, penggunaan kontrasepsi oral, terapi penggantian hormon, usia lanjut, pembedahan, rawat inap, dan perjalanan jarak jauh. Kombinasi stasis darah,

hiperkoagulabilitas plasma, dan disfungsi endotel diperkirakan memicu trombosis, yang paling sering dimulai di kantong katup vena besar. Penelitian pada hewan telah

mengungkapkan peran patogen untuk leukosit, trombosit, mikrovesikel faktor-positif jaringan, perangkap ekstraseluler neutrofil dan faktor XI dan XII. Diagnosis VTE

memerlukan pengujian dan pengecualian patologi lain, dan biasanya melibatkan tindakan laboratorium (seperti D-dimer) dan pencitraan diagnostik. VTE diobati dengan

antikoagulan dan terkadang dengan trombolitik untuk mencegah perluasan trombus dan untuk mengurangi ukuran trombus. Antikoagulan juga digunakan untuk

mengurangi kekambuhan. Terapi baru dengan profil keamanan yang ditingkatkan diperlukan untuk mencegah dan mengobati trombosis vena. Untuk ringkasan

bergambar dari Primer ini, kunjungi: VTE diobati dengan antikoagulan dan terkadang dengan trombolitik untuk mencegah perluasan trombus dan untuk mengurangi

ukuran trombus. Antikoagulan juga digunakan untuk mengurangi kekambuhan. Terapi baru dengan profil keamanan yang ditingkatkan diperlukan untuk mencegah dan

mengobati trombosis vena. Untuk ringkasan bergambar dari Primer ini, kunjungi: VTE diobati dengan antikoagulan dan terkadang dengan trombolitik untuk mencegah

perluasan trombus dan untuk mengurangi ukuran trombus. Antikoagulan juga digunakan untuk mengurangi kekambuhan. Terapi baru dengan profil keamanan yang

ditingkatkan diperlukan untuk mencegah dan mengobati trombosis vena. Untuk ringkasan bergambar dari Primer ini, kunjungi:http://go.nature.com/8ZyCuY

Tromboemboli vena (VTE) bermanifestasi terutama sebagai
trombosis vena dalam (DVT), yang biasanya terjadi di kaki, dan
pada tingkat lebih rendah sebagai emboli paru. DVT pada vena
lengan menyumbang persentase kasus yang rendah dan
terutama terjadi pada pasien dengan kanker dan pasien dengan
kateter atau port vena sentral yang menetap.1. Istilah 'trombosis'
dan 'emboli' diciptakan oleh dokter Jerman Rudolf Virchow, yang
merupakan orang pertama yang menunjukkan hubungan
mekanistik antara DVT dan emboli paru.2. Namun, apa yang
disebut Triad Virchow dikaitkan dengan Virchow hanya 100 tahun
setelah publikasi karyanya pada tahun 1856.(REF. 3). Triad Virchow
menggambarkan tiga kelompok faktor trombogenik:
hiperkoagulabilitas, perubahan aliran darah (stasis dan
turbulensi) dan disfungsi endotel.(ARA. 1). Pada tahun 2014,
— yang disebut sindrom pasca-trombotik (PTS) — yang
mengurangi kualitas hidup7. VTE diobati dengan
antikoagulan dan terkadang dengan trombolitik, keduanya
berhubungan dengan risiko perdarahan. Pengenalan baru-
baru ini antikoagulan oral langsung (DOACs; juga dikenal
sebagai OACs baru (NOACs)), yang secara langsung
menghambat faktor Xa atau trombin, telah memberi dokter
pilihan pengobatan baru yang memiliki risiko perdarahan
lebih rendah daripada terapi konvensional.
Petunjuk mekanisme patofisiologis operan terungkap dalam
morfologi trombus vena; berbeda dengan trombus 'putih' arteri
yang kaya akan trombosit, trombus vena mengandung lebih
sedikit trombosit dan disebut 'gumpalan merah' karena memiliki
kandungan sel darah merah dan fibrin yang lebih tinggi. Studi

Korespondensi ke
ASW dan NM
email:
alisa_wolberg@med.unc.edu ;
nmackman@med.unc.edu
Departemen Patologi dan
Kedokteran Laboratorium,
Universitas Carolina Utara di
Chapel Hill, Gedung 819
Brinkhous-Bullitt, Chapel Hill,
Carolina Utara
27599–7525, AS.
Nomor artikel: 15006
doi:10.1038/nrdp.2015.6
Diterbitkan daring
7 Mei 2015
International Society of Thrombosis and Haemostasis
memprakarsai “Hari Trombosis Sedunia”(REF. 4)pada 13 Oktober
— tanggal lahir Virchow.
VTE adalah gangguan episodik multikausal dan penyebab utama
morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Ini memiliki kejadian
tahunan 1-2 kejadian per 1.000 orang-tahun dan lebih sering terjadi
pada pria daripada wanita; kejadian meningkat menjadi 1 kejadian per
100 orang-tahun pada individu yang berusia lebih dari 55 tahun5.
Emboli paru berakibat fatal pada ~10% kasus akut, dengan tingkat
yang lebih tinggi pada pasien kanker. Para penyintas VTE memiliki
prognosis yang buruk, dengan angka kematian rata-rata satu tahun
sebesar 10%5,6. Hingga 50% pasien dengan DVT mengalami nyeri,
edema, dan ulkus
epidemiologis menunjukkan bahwa faktor risiko genetik (seperti
mutasi faktor V Leiden) dan didapat (seperti operasi)
berkontribusi terhadap VTE. Selain itu, penelitian pada hewan
telah mengungkapkan peran leukosit, mikrovesikel, dan
perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) di VTE. Dalam artikel
Primer ini, kami memberikan ikhtisar pengetahuan terkini
tentang perkembangan dan konsekuensi klinis dari trombosis
vena dan menyoroti pilihan pengobatan baru dan yang sedang
berkembang untuk kondisi ini.
Epidemiologi
Di antara penyebab kematian kardiovaskular, VTE menduduki
peringkat ketiga tersering di dunia, setelah penyakit jantung
koroner dan stroke iskemik, dengan perkiraan

ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT VOLUME 1 | 2015 |1

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta

PR IMER
Alamat penulis
1Departemen Patologi dan Kedokteran Laboratorium, Universitas Carolina Utara di
Chapel Hill, Gedung Brinkhous-Bullitt 819, Chapel Hill, Carolina Utara 27599–7525, AS.
2Institut Jantung McAllister, Universitas Carolina Utara di Chapel Hill, AS.
3Departemen Epidemiologi Klinis dan Departemen Trombosis dan Hemostasis,
Pusat Medis Universitas Leiden, Belanda.
4Pusat
Penelitian dan Keahlian Trombosis KG Jensen, Universitas Tromsø, Norwegia.
5Departemen Kedokteran dan Departemen Ilmu Biokimia dan Biomedis, Universitas
McMaster, dan Institut Penelitian Trombosis dan Aterosklerosis, Hamilton, Ontario,
Kanada.
6 Divisi Penyakit Dalam dan Kardiovaskular, Unit Stroke, Universitas Perugia, Italia.
7Departemen Hematologi, Rumah Sakit Addenbrooke, Rumah Sakit Universitas Cambridge
NHS Trust, Cambridge, Inggris.
8Departemen Kedokteran, University of North Carolina di Chapel Hill, AS.
lebih dari 500.000 kematian di Uni Eropa (populasi 500 juta)8
dan lebih dari 500.000 kematian di Amerika Serikat (populasi
300 juta) setiap tahun9. VTE dilaporkan menjadi penyebab
utama kehilangan tahun hidup yang disesuaikan dengan
kecacatan pada pasien rawat inap9. Terlepas dari beban
penyakit ini, informasi tentang kejadian VTE di berbagai
negara masih langka, dan VTE tidak terdaftar sebagai bagian
dari “Studi beban global penyakit, cedera, dan faktor risiko”
yang diprakarsai oleh Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)
dan Bank Dunia.9.
Baik faktor risiko genetik dan/atau didapat dapat
menyebabkan VTE(KOTAK 1). Misalnya, kekurangan antikoagulan
dan/atau peningkatan prokoagulan dapat menghasilkan keadaan
hiperkoagulan, imobilitas menyebabkan stasis darah, dan
pembedahan dapat merusak pembuluh darah dan/atau
melepaskan bahan prokoagulan ke dalam darah. Yang penting,
kombinasi faktor risiko tampaknya diperlukan untuk inisiasi VTE10.
Risiko VTE meningkat seiring bertambahnya usia, dengan
peningkatan tajam insiden pada individu berusia 55 tahun atau
lebih11. Faktor risiko terkait stasis termasuk pembedahan, tirah
baring, kehamilan, imobilisasi gips, dan perjalanan jarak jauh.
Keadaan hiperkoagulasi dapat disebabkan oleh keganasan,
pemberian hormon wanita yang digunakan untuk kontrasepsi
oral, dan terapi penggantian hormon12. Kelainan genetik yang
dapat menyebabkan peningkatan fungsi prokoagulan (misalnya
varian gen faktor V Leiden atau protrombin G20210A, atau
peningkatan kadar fibrinogen atau faktor pembekuan lainnya)
atau hilangnya fungsi antikoagulan (misalnya defisiensi
antitrombin, protein C atau protein S) juga dapat menghasilkan
keadaan hiperkoagulasi12. Etnisitas juga memengaruhi risiko VTE;
orang keturunan Afrika memiliki lima kali lipat lebih tinggi
Kotak 1 |Faktor risiko trombosis vena berdasarkan kekuatan
Faktor risiko kuat meningkatkan risiko trombosis sepuluh kali lipat hingga 50 kali lipat, faktor risiko sedang hingga
dua kali lipat hingga sepuluh kali lipat, dan faktor risiko lemah kurang dari dua kali lipat.
• Kuat: operasi besar, trauma, gips dan kanker
• Sedang (genetik): defisiensi antikoagulan, mutasi faktor V Leiden,
golongan darah non-O, mutasi protrombin G20210A
• Sedang (diperoleh): faktor gaya hidup, termasuk obesitas, merokok dan konsumsi
alkohol (efek perlindungan untuk yang terakhir), perjalanan jarak jauh, kontrasepsi
oral, terapi penggantian hormon, dan kondisi medis seperti gagal jantung,
penyakit radang usus dan non- utama kondisi hematologi ganas
• Lemah: semua varian genetik lain yang diketahui (prevalensi >20%)
2|2015 | VOLUME 1
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
kejadian VTE dibandingkan orang keturunan Asia,
sedangkan orang kulit putih memiliki risiko tingkat
menengah13. Alasan perbedaan ini tidak jelas. Faktor
risiko yang didapat termasuk cedera endotelium oleh
kateter vena sentral dan kemoterapi12. Trombosis vena
superfisial dikaitkan dengan peningkatan risiko VTE
selama lebih dari 5 tahun setelah kejadian trombotik14,15.
Di antara varian genetik, ada hubungan terbalik yang jelas
antara prevalensi dan kekuatan16. Defisiensi heterozigot dari
antitrombin antikoagulan alami, protein C dan protein S jarang
terjadi (<0,02–0,2%) tetapi meningkatkan risiko VTE hingga
sepuluh kali lipat. Varian umum dengan prevalensi beberapa
persen meningkatkan risiko VTE dua kali lipat hingga lima kali
lipat. Varian umum ini termasuk golongan darah non-O, mutasi
faktor V Leiden (rs6025) dan mutasi protrombin 20210A
(rs1799963). Banyak varian genetik umum (>20% prevalensi)
(misalnya, polimorfisme pada faktor IX17atau XI18–20) memiliki efek
yang lemah (<1,5 kali lipat peningkatan risiko). Beberapa faktor
risiko tidak mudah diklasifikasikan, seperti hipertiroidisme,
penggunaan obat-obatan psikotropika, obesitas, konsumsi
alkohol, merokok, dan faktor prokoagulan tingkat tinggi. Dampak
dari faktor-faktor risiko ini terhadap kejadian penyakit secara
keseluruhan merupakan fungsi dari kekuatan dan prevalensinya;
misalnya, defisiensi protein C, protein S, dan antitrombin adalah
faktor risiko genetik terkuat untuk trombosis, tetapi karena
kelangkaannya, bertanggung jawab atas <5% dari semua
kejadian trombotik dalam populasi.KOTAK 1mencantumkan faktor
risiko untuk VTE dan menunjukkan bahwa faktor risiko terkuat
adalah faktor yang diperoleh secara umum yang biasanya
diresepkan tromboprofilaksis dengan antikoagulan.
Pasien dengan VTE memiliki peningkatan risiko kematian
hingga 8 tahun setelah kejadian awal. Keganasan adalah
penyebab utama kematian pada pasien ini, diikuti oleh
penyakit kardiovaskular dan pernapasan5,6. Kurang dari
separuh kematian dalam 30 hari pertama setelah emboli
paru merupakan akibat langsung dari emboli5. Pada pasien
tanpa keganasan, terdapat peningkatan mortalitas dua kali
lipat dibandingkan dengan kontrol tanpa VTE, tetapi
peningkatan ini terbatas pada pasien dengan VTE yang tidak
diprovokasi dan mereka yang memiliki komorbiditas.6,21.
Mekanisme/patofisiologi
Gumpalan hemostatik dan bekuan trombotik mengandung banyak
komponen yang sama tetapi terbentuk dalam keadaan yang berbeda.
Gumpalan hemostatik terbentuk dengan cepat setelah transeksi atau
cedera pembuluh darah untuk mencegah kehilangan darah yang
berlebihan. Sebaliknya, trombus vena terbentuk di dalam pembuluh
darah pada endotelium yang sebagian besar masih utuh dan
berkembang selama beberapa hari hingga beberapa minggu.
Kombinasi faktor risiko tampaknya bertindak bersama untuk memicu
VTE. Seperti disebutkan di atas, faktor-faktor ini secara luas dapat
dibagi menjadi komponen Triad Virchow, yang meliputi peningkatan
pembekuan darah, perubahan aliran darah (stasis) dan disfungsi
endotel.2,22(ARA. 1). Pemicu yang berbeda ini dibahas di bawah ini.
Model hewan trombosis
Sebagian besar model hewan trombosis vena melibatkan
perubahan aliran darah seperti stasis atau turbulensi. Bisa
dibilang, model hewan yang paling relevan secara fisiologis
adalah model babon yang dikembangkan oleh Wakefield
www.nature.com/nrdp
 PR IMER

A B
Trombomodulin
Pembuluh darah

Faktor jaringan
Trombus
KLF2 PAI1
darah merah
EPCR Endotel sel Endotel
VCAM1
ekspresi dari penyelewengan fungsi
Fibrin
antitrombotik
P-selektin
TFPI faktor
E-selektin
Heparan sulfat
Darah
Katup TPA hiperkoagulabilitas

oksida nitrat Leukosit

pengaktifan
Prostasiklin
Faktor jaringan-positif
mikrovesikel
CD39 Hipoksia
di katup
Antikoagulan saku
dalam darah Neutrofil
Berlapis Protein NET
mengalir C dan S
Antitrombin
Abnormal Trombosit
pengaktifan
Endotelium aliran/statis

Gambar 1 |Mekanisme yang melindungi dari atau mempromosikan thrombogenesis. A|Pada vena yang sehat, endotelium
merasakan aliran darah dan menyediakan permukaan antitrombotik untuk mencegah pembentukan gumpalan, misalnya, melalui
produksi trombomodulin yang dimediasi oleh faktor 2 (KLF2) yang dimediasi oleh Krüppel. Faktor antitrombotik endotel lainnya
adalah tissue factor pathway inhibitor (TFPI), heparan sulfate, tissue plasminogen activator (TPA), nitric oxide, prostasiklin dan CD39.
Dalam kantong katup, yang memiliki aliran darah non-laminar dan rentan terhadap hipoksia, peningkatan ekspresi trombomodulin
dan reseptor protein C endotel (EPCR) membatasi pembentukan trombin. Antikoagulan dalam darah, termasuk protein C, protein S
dan antitrombin, membatasi pembentukan trombin dan menghambat trombin yang dihasilkan secara lokal.B|Menurut Triad
Virchow, kombinasi hiperkoagulabilitas, perubahan hemodinamik dan disfungsi endotel mendasari pembentukan trombus. Stasis
menginduksi disfungsi endotel dan ekspresi molekul adhesi sel seperti protein adhesi sel vaskular 1 (VCAM1), P-selektin dan E-
selektin; perekrutan leukosit ke dinding pembuluh; dan inisiasi aktivitas prokoagulan, misalnya, melalui penurunan regulasi faktor
antitrombotik endotel dan peningkatan regulasi faktor antifibrinolitik dan prokoagulan seperti penghambat aktivator plasminogen 1
(PAI1) dan faktor jaringan atau melalui pelepasan perangkap ekstraseluler neutrofil (NET) dan mikrovesikel. Pada akhirnya, fibrin dan
sel darah merah menumpuk, menyumbat vena dan menyebabkan gejala trombosis vena dalam.

kelompok23. Ini sebagian karena babon adalah hewan yang tegak
dan sistem koagulasinya mirip dengan manusia. Pada model ini,
stasis diinduksi selama 6 jam pada vena iliaka menggunakan dua
balon kateter yang masuk ke pembuluh darah dari arah
berlawanan sedangkan vena iliaka kontralateral berfungsi
sebagai kontrol.23. Khususnya, babon memiliki katup di segmen
pembuluh darah yang terkena, dan model ini dapat
merekapitulasi beberapa peristiwa patologis yang terjadi pada
manusia selama inisiasi trombus dan memungkinkan penilaian
fungsi katup.24. Sebagian besar laboratorium menggunakan
model tikus atau, lebih umum, model tikus di mana trombus vena
dipicu oleh ligatur untuk mengurangi (stenosis) atau
ke situs stenosis dan aktivasi endotel tampaknya menjadi
pemicu utama trombosis dalam model ini, meskipun cedera
pembuluh darah tingkat rendah tidak dapat
dikesampingkan.28. Ferri klorida dan cedera elektrolitik juga
telah digunakan untuk memulai trombosis pada vena kava
inferior dan vena femoralis29–35. Teknik ini menginduksi
pembentukan trombus secara cepat tetapi tidak melibatkan
stasis darah atau turbulensi pada fase inisiasi. Semua model
hewan ini telah digunakan untuk menjelaskan peran
berbagai faktor dalam trombosis vena (dibahas di bawah).
Aliran darah yang berubah

menghilangkan (stasis) aliran di vena kava inferior selama 0–48
jam. Meskipun murine vena cava tidak mengandung katup,
trombus yang dihasilkan pada model hewan pengerat di hulu
situs ligasi menyerupai trombus vena yang ditemukan pada
manusia dan primata non-manusia, dengan area berbeda yang
terdiri dari trombosit dan sel darah merah.25,26. Pada model stasis
hampir semua mencit mengalami trombus, tetapi ligasi lengkap
mengurangi pengiriman komponen darah, seperti trombosit,
leukosit, dan mikrovesikel, ke lokasi trombosis. Model stenosis
memungkinkan pengiriman komponen darah, tetapi
pembentukan trombus bervariasi, dengan insiden berkisar
44-100% 48 jam setelah pengikatan.27. Aliran darah bergolak di
hulu
Aliran darah abnormal, seperti stasis dan turbulensi, tampaknya
menjadi faktor patogen penting untuk trombosis vena. Sebagai
contoh, sebuah penelitian terhadap 76 pasien dengan
hemiparesis yang disebabkan oleh stroke menunjukkan bahwa
terdapat insiden DVT yang lebih tinggi pada tungkai yang lumpuh
daripada tungkai yang bergerak (masing-masing 53% berbanding
7%).36. Kantung katup vena besar sangat rentan terhadap
penurunan aliran darah dan stasis. Memang, studi radiografi dan
postmortem menemukan bahwa kantong ini sering mengandung
trombus37. Seseorang dapat berspekulasi bahwa ini sebagian
disebabkan oleh aktivasi endotelium di kantong katup karena
aliran darah yang rendah dan hipoksia. Gagasan ini didukung
oleh penelitian yang mengukur tekanan oksigen

ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT VOLUME 1 | 2015 |3

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta

PR IMER

Baru Antikoagulan tradisional Obat

disebabkan oleh hipoksia, inflamasi dan/atau perubahan
obat aliran darah. Misalnya, stasis dan aliran turbulen dikaitkan
antikoagulan oral langsung dalam
dengan penurunan ekspresi KLF2 dan aktivasi faktor
pengembangan praklinis
Faktor Baru transkripsi faktor nuklir-κB (NF-κB). NF-κB kemudian
XIIa obat
Antagonis vitamin K menginduksi ekspresi berbagai gen yang meningkatkan
(warfarin) kelengketan endotelium dan yang mempromosikan
Faktor Baru trombosis, termasuk molekul adhesi sel (misalnya, protein
XIa obat adhesi sel vaskular 1 dan E-selectin), protein antifibrinolitik
activator plasminogen inhibitor tipe 1 ( PAI1) dan mungkin
Faktor Faktor jaringan– faktor jaringan molekul prokoagulan39–41,43(ARA. 1). Masing-
IXa faktor VIIa
masing molekul ini terlibat dalam trombogenesis pada
model hewan. Selain itu, aktivasi endotelium menghasilkan
penghambat faktor Xa translokasi P-selektin dari badan Weibel-Palade di dalam sel
(rivaroxaban, apixaban Faktor Pentasakarida sintetik
ke permukaan sel, di mana ia memfasilitasi rekrutmen
dan edoxaban) Xa (fondaparinux)
leukosit dan mikrovesikel turunan leukosit (vesikel membran
Penghambat trombin
plasma kecil yang dikeluarkan dari berbagai jenis sel). ; lihat
(dabigatran)
heparin tak terfraksi di bawah) ke endotelium melalui interaksinya dengan P-
Trombin
Heparin dengan berat molekul rendah selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL1)26. Memang,
menghambat P-selektin atau PSGL1 mengurangi trombosis
Fibrinogen Fibrin pada model babon dan tikus44–46. Satu studi model tikus
Faktor XIIIa trombosis vena menunjukkan bahwa endotelium teraktivasi
mengekspresikan faktor jaringan43. Namun, sementara
Trombosit sel darah merah
beberapa penelitian menunjukkan bahwa faktor jaringan
dinding pembuluh darah adalah pendorong utama
Trombus vena
pembentukan trombus pada model stasis murine, penelitian
lain menunjukkan bahwa faktor jaringan leukosit
Gambar 2 |Kaskade koagulasi dan obat antikoagulan yang ada dan muncul.Kaskade berkontribusi terhadap trombosis pada model stenosis.26,47.
koagulasi adalah jalur bertahap yang mengarah ke generasi fibrin yang dimediasi trombin dari
fibrinogen, yang bersama dengan trombosit dan sel darah merah membentuk trombus.
Hiperkoagulabilitas plasma
Kaskade dapat diaktifkan oleh faktor jaringan-faktor VIIa (dalam jalur ekstrinsik) atau faktor XIIa
Kaskade koagulasi terdiri dari serangkaian protease
(dalam jalur intrinsik). Metode tradisional antikoagulan melibatkan antagonis vitamin K dan
serin dan kofaktor yang berujung pada pembentukan
heparin (kotak abu-abu). Heparin dengan berat molekul rendah juga dapat menghambat
pembentukan trombin. Terapi baru yang saat ini digunakan secara klinis adalah spesifik enzim trombin dan konversi fibrinogen menjadi fibrin.48(ARA. 2).
dan menargetkan faktor Xa atau trombin (kotak merah muda). Target potensial obat yang Aktivator fisiologis utama kaskade koagulasi adalah
sedang dalam pengembangan praklinis (kotak hijau) meliputi faktor XIIa, XIa dan IXa. kompleks faktor-faktor VIIa jaringan, yang memicu jalur
ekstrinsik. Selain itu, kaskade dapat diaktifkan melalui
faktor XIIa (jalur intrinsik atau kontak). Aktivasi koagulasi
yang menyimpang atau berlebihan dalam pembuluh
di kantong katup pembuluh darah besar pada anjing; menyebabkan pembentukan trombin, deposisi fibrin
gradien oksigen yang menurun terlihat jelas dari atas ke intravaskular dan pembentukan trombus, yang
bawah saku setelah 2 jam stasis38(diilustrasikan dengan area kemudian mengganggu aliran darah.
biru di kantong katup diARA. 1). Karena kemudahan mengumpulkan dan menganalisis darah
pada manusia, mekanisme patofisiologi yang paling baik yang
Disfungsi endotel berkontribusi terhadap VTE pada manusia adalah
Endotelium pembuluh darah yang sehat memberikan hiperkoagulabilitas plasma.In vitrostudi yang menggunakan
permukaan antitrombotik dan profibrinolitik yang mencegah darah utuh berduri atau kekurangan, plasma atau reaksi yang
pembentukan gumpalan. Aliran darah dan tegangan geser dilarutkan yang memodelkan plasma manusia menunjukkan
laminar berkontribusi pada pemeliharaan fenotipe bahwa hiperkoagulabilitas plasma mengarah pada peningkatan
vasoprotektif endotel dengan merangsang ekspresi faktor pembentukan trombin49–51. Temuan ini konsisten dengan
transkripsi faktor mirip Krüppel 2 (KLF2). Regulator utama ini penelitian yang menunjukkan bahwa peningkatan pembentukan
secara positif mengatur ekspresi trombomodulin protein trombin plasma merupakan faktor risiko trombosis vena primer
antikoagulan39–41(ARA. 1). Kantung katup, yang terkena aliran dan rekuren52–61. Model tikus telah digunakan untuk menguji
turbulen dan aliran rendah daripada aliran laminar, secara langsung kontribusi hiperkoagulabilitas darah terhadap
diprogram untuk menahan trombosis; lapisan endotelium trombosisin vivo. Misalnya, tikus yang diinfus dengan protrombin
mengekspresikan tingkat trombomodulin dan reseptor untuk meniru hiperprotrombinaemia yang terkait dengan mutasi
protein C endotel yang lebih tinggi, dan tingkat yang lebih G20210A memiliki trombus yang lebih besar pada model stasis
rendah dari faktor von Willebrand prokoagulan (vWF), vena kava dan deposisi fibrin yang dipercepat pada model cedera
daripada endotelium non-katup yang berdekatan42. elektrolit vena saphena dibandingkan dengan tikus kontrol.62.
Peningkatan kadar faktor VIII dan fibrinogen juga
Dalam kondisi patologis, endotel diubah dari mempersingkat waktu oklusi pembuluh darah setelah
antikoagulan menjadi permukaan prokoagulan pengobatan besi klorida pada vena safena.34,35. Lebih-lebih lagi,
karena cedera dan/atau perubahan ekspresi protein.

4|2015 | VOLUME 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta


tikus yang kekurangan faktor XII memiliki trombi yang lebih kecil
dalam model stenosis vena cava, menunjukkan bahwa jalur
intrinsik berkontribusi terhadap trombosis vena26. Akhirnya,
keterkaitan risiko VTE pada manusia dengan gangguan
fibrinolisis berupa gumpalan plasma yang terbentukin vitro63–65
menunjukkan bahwa fibrinolisis membatasi trombogenesis.
Trombosit, leukosit, dan mikrovesikel Trombosit.Trombosit
secara tradisional tidak dianggap memiliki peran utama dalam
trombosis vena. Namun, kumpulan bukti menunjukkan bahwa
trombosit berkontribusi terhadap trombosis pada tikus dan
manusia, dan mungkin mengatur fungsi efektor dari sel imun
bawaan yang direkrut ke trombus.66. Trombositosis merupakan
faktor risiko VTE pada pasien dengan kanker atau penyakit lain67–
71 . Pada tikus, penipisan trombosit mengurangi kejadian
trombosis26, dan tikus yang kekurangan vWF memiliki trombi
kecil, mungkin karena berkurangnya perekrutan trombosit dan
leukosit25. Yang penting, meta-analisis dari dua uji klinis
(WARFASA dan ASPIRE) menunjukkan bahwa aspirin dosis rendah
mengurangi VTE berulang setelah pasien menyelesaikan periode
antikoagulan 6-18 bulan.72, dan meta-analisis terpisah pada tahun
2014 memperkirakan penurunan risiko VTE berulang sebesar
42% dengan terapi aspirin73. Secara keseluruhan, data ini
menunjukkan bahwa trombosit berkontribusi terhadap
trombogenesis vena. Namun, tinjauan literatur baru-baru ini
menyimpulkan bahwa "sementara agen penghambat trombosit
dapat dipertimbangkan dalam pencegahan VTE, tidak ada
indikasi yang jelas untuk penghambatan trombosit dalam
pengobatan VTE"(REF. 74).
Leukosit.Aktivasi sistem pembekuan oleh leukosit sebagai
respons terhadap patogen merupakan bagian dari pertahanan
inang. Sistem pembekuan berfungsi untuk melumpuhkan
patogen dan merekrut sel kekebalan untuk menghancurkan
patogen yang menyerang. Sebaliknya, dengan tidak adanya
patogen, trombosis vena telah diusulkan sebagai hasil dari
aktivasi koagulasi oleh leukosit dan crosstalk antara koagulasi
dan sel imun bawaan - yang disebut imunotrombosis.66. Studi
model klinis dan hewan terbaru mendukung premis ini(ARA. 1).
Sebagai contoh, terdapat bukti kuat yang menunjukkan bahwa
leukosit berkontribusi terhadap trombosis vena, khususnya pada
model hewan26,75. Pada pasien kanker, prakanker, dan
prakemoterapi, leukositosis merupakan faktor risiko VTE76,77.
Telah diusulkan bahwa neutrofil berkontribusi terhadap
trombosis vena dengan melepaskan NET, yang merupakan
jaringan ekstraseluler yang terdiri dari DNA, histon, dan protein
antimikroba. NET telah terbukti menangkap trombosit dan sel
darah merah in vitro78. Khususnya, DNA terdeteksi pada trombus
pada model babon78dan dalam trombus vena yang dipanen dari
manusia79,80. DNA dan RNA juga dapat mengaktifkan faktor XII,
yang sebagian dapat menjelaskan trombosis yang dilemahkan
yang diamati pada tikus yang kekurangan faktor XII.26,81. Yang
penting, mencit neutropenik dan mencit dengan
ketidakmampuan membentuk NET menghasilkan trombus vena
yang lebih sedikit dan/atau lebih kecil.26,82. Neutrofil juga dapat
meningkatkan trombosis dengan melepaskan protease, seperti
elastase, yang membelah dan menonaktifkan inhibitor jalur
faktor jaringan antikoagulan.83–85. Faktor jaringan leukosit juga
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
berkontribusi terhadap trombogenesis pada model hewan.
Dalam model stasis vena cava tikus, leukosit
mengekspresikan faktor jaringan43, dan defisiensi faktor
jaringan pada sel myeloid dikaitkan dengan penurunan
trombosis pada model stenosis vena cava tikus26. Secara
keseluruhan, hasil ini mendukung anggapan bahwa leukosit
berkontribusi terhadap trombogenesis vena.
Menariknya, obat penurun kolesterol rosuvastatin
mengurangi trombosis pada model ligasi vena cava dan
menghambat perekrutan neutrofil ke dinding vena dan
tempat trombosis.86. Statin juga telah terbukti menghambat
ekspresi faktor jaringan monosit in vitroDanin vivo87. Uji
klinis JUPITER menemukan bahwa rosuvastatin mengurangi
kejadian VTE sebesar 43% pada individu dengan peningkatan
kadar protein C-reaktif88. Namun, sebuah meta-analisis dari
22 percobaan statin menyimpulkan bahwa "temuan dari
meta-analisis ini tidak mendukung dugaan sebelumnya
tentang efek perlindungan yang besar dari statin pada
kejadian tromboemboli vena"(REF. 89).
Mikrovesikel.Tingkat mikrovesikel yang bersirkulasi
meningkat pada beberapa kondisi patologis yang terkait
dengan trombosis vena90. Misalnya, mikrovesikel leukosit
dan trombosit meningkat dalam model ligasi murine vena
cava, dan injeksi mikrovesikel ini meningkatkan berat
trombus.91. Namun, tidak ada bukti klinis yang meyakinkan
untuk menunjukkan bahwa peningkatan kadar mikrovesikel
total meningkatkan risiko VTE92. Sebaliknya, peningkatan
kadar mikrovesikel faktor jaringan positif dapat memicu
trombosis vena pada beberapa pasien. Sebagai contoh, pada
pasien dengan kanker pankreas, peningkatan kadar
mikrovesikel faktor-positif jaringan yang berasal dari tumor
dikaitkan dengan peningkatan risiko VTE.93,94. Dalam model
tikus, mikrovesikel yang berasal dari tumor menumpuk di
lokasi cedera pembuluh darah, dan tikus dengan tumor
memiliki gumpalan yang lebih besar di pembuluh darah
mesenterika daripada tikus kontrol.95. Injeksi mikrovesikel
faktor-positif jaringan eksogen yang berasal dari tumor juga
meningkatkan trombosis pada model stenosis tikus96.
Temuan ini menunjukkan bahwa mikrovesikel faktor-positif
jaringan dapat berkontribusi pada trombogenesis vena10.
sel darah merah
Trombus vena disebut gumpalan merah karena kandungan
sel darah merahnya yang menonjol. Secara tradisional, sel
darah merah dianggap hanya komponen trombus yang
terperangkap secara pasif. Namun, bukti yang berkembang
menunjukkan bahwa mereka secara aktif berkontribusi pada
koagulasi. Misalnya, transfusi sel darah merah meredakan
perdarahan pada pasien anemia97dan berhubungan dengan
trombosis pada pasien kanker dan pasien rawat inap98–100.
Mekanisme di mana sel darah merah berkontribusi terhadap
trombosis vena kurang dipahami. Agregat sel darah merah
dalam geseran rendah sirkulasi vena dan meningkatkan
kekentalan darah, yang dapat meningkatkan stasis darah
101.102. Selain itu, sel darah merah dan mikrovesikel yang
berasal darinya dapat terpapar fosfatidilserin — fosfolipid
prokoagulan — danin vitropenelitian menunjukkan bahwa
sel dan mikrovesikel dapat mendukung pembentukan
trombin dan mengaktifkan jalur kontak103–107. darah merah
VOLUME 1 | 2015 |5
PR IMER
sel juga dapat mengaktifkan trombosit melalui pelepasan ADP,
menstabilkan bekuan dengan menurunkan permeabilitas bekuan
108.109 dan menunda fibrinolisis110. Dampak relatif dari fungsi-
fungsi ini pada trombogenesisin vivobelum ditentukan.
Alemanet al.111melaporkan bahwa retensi sel darah merah pada
trombus vena membutuhkan aktivitas transglutaminase faktor XIII.
Khususnya, mereka menemukan bahwa tikus yang kekurangan faktor
XIII memiliki trombus vena yang kecil karena trombus tersebut
mengandung lebih sedikit sel darah merah secara signifikan
dibandingkan tikus tipe liar. Efek ini direkapitulasi dalam gumpalan
darah utuh manusia yang terbentuk dengan adanya inhibitor faktor
XIII111. Temuan ini menunjukkan bahwa faktor XIIIa berkontribusi
terhadap retensi sel darah merah dalam gumpalan dan, karenanya,
ukuran trombus vena.
Resolusi trombus vena
Selain aktivitas protrombotiknya, leukosit juga
tampaknya penting untuk resolusi trombus vena. Dalam
model tikus trombosis yang diinduksi stasis, neutropenia
dikaitkan dengan trombus yang lebih besar dan
peningkatan fibrosis, serta penurunan kadar aktivator
plasminogen urokinase dan matriks metalloproteinase 9
(MMP9)112. Pengamatan ini menunjukkan bahwa
aktivator plasminogen urokinase neutrophilderived dan
MMP terlibat dalam menyelesaikan trombus.113–115.
Monosit dan makrofag juga direkrut ke trombus vena,
dengan jumlah makrofag yang tinggi muncul 6-8 hari
setelah inisiasi trombus.75.116. Perekrutan monosit
dimediasi oleh kemokin sistein-sistein dan protein
kemotaktik monosit 1(REFS 117.118). Di antara aktivitas
lainnya, monosit dan makrofag berkontribusi terhadap
ekspresi MMP dalam trombus117.118. Dalam model
trombosis murine stasis dan stenosis, penghapusan gen
yang mengkode reseptor kemokin sistein-sistein 2
dikaitkan dengan berkurangnya perekrutan monosit ke
trombus vena, penurunan aktivitas MMP2 dan MMP9
dalam trombus dan gangguan resolusi trombus.117.118.
* *
Gambar 3 |Presentasi klinis trombosis vena dalam.Gambar-
gambar ini menunjukkan pasien dengan trombosis vena dalam
yang luas yang mencakup vena proksimal kaki. Perhatikan
pembengkakan yang jelas di betis dan paha (ditunjukkan
dengan tanda bintang). Gambar milik S. Moll, Universitas
Carolina Utara, Chapel Hill, AS.
6|2015 | VOLUME 1
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
Akhirnya, tikus yang kekurangan PAI1 memiliki trombi
yang lebih kecil tetapi meningkatkan fibrosis,
menunjukkan hubungan yang menarik antara trombosis
dan fibrosis119.120. Temuan ini sangat relevan dalam
konteks gejala sisa jangka panjang yang terkait dengan
DVT (PTS) dan emboli paru (hipertensi paru
tromboemboli kronis). Patologi ini terkait dengan
obstruksi vena persisten, peningkatan tekanan di dalam
pembuluh darah dan peradangan, yang mengakibatkan
kerusakan katup dan peningkatan permeabilitas dan
kekakuan dinding pembuluh darah (parut). Karena lisis
cepat dan resolusi trombi vena telah diusulkan untuk
mengurangi PTS dan hipertensi pulmonal tromboemboli
kronis, upaya untuk lebih memahami hubungan antara
trombosis dan fibrosis sangat penting.
Diagnosis, skrining dan pencegahan
Pencegahan dan penyaringan
Rawat inap merupakan faktor risiko utama untuk VTE, dan
setidaknya setengah dari pasien rawat jalan yang baru
didiagnosis VTE memiliki riwayat rawat inap dalam 3 bulan
terakhir. Banyak dari pasien ini tidak menerima atau tidak
memadai tromboprofilaksis selama tinggal di rumah sakit.
Faktanya, karena tromboprofilaksis yang tidak adekuat,
emboli paru dianggap sebagai penyebab utama kematian
yang dapat dicegah pada pasien rawat inap.121. Untuk
mengurangi beban ini, risiko VTE harus dinilai pada semua
pasien saat masuk ke rumah sakit, dan tromboprofilaksis
yang sesuai harus diresepkan.
Ada beberapa opsi untuk tromboprofilaksis122.
Antikoagulan parenteral — seperti heparin,
lowmolecular-weight heparin (LMWH) atau fondaparinux
(pentasakarida sintetik, yang mengandung tempat
pengikatan antitrombin heparin)(ARA. 2)—diberikan
secara subkutan dalam dosis profilaksis. Antikoagulan
oral, seperti antagonis vitamin K (misalnya, warfarin)
atau DOAC(ARA. 2), digunakan untuk profilaksis yang
diperpanjang setelah operasi ortopedi besar123.
Pendekatan ini efektif untuk mengurangi kejadian VTE
tetapi berhubungan dengan risiko perdarahan.
Metode mekanis, seperti perangkat kompresi pneumatik
dengan atau tanpa stoking elastis, digunakan pada pasien
yang risiko perdarahannya menghalangi pemberian
antikoagulan, bahkan dalam dosis profilaksis (misalnya,
pasien dengan perdarahan intraserebral atau mereka
dengan jumlah trombosit yang sangat rendah).
Tes trombofilia untuk menyaring peningkatan risiko VTE
mencakup evaluasi untuk kelainan keturunan, seperti faktor
V Leiden atau mutasi gen protrombin; defisiensi antitrombin,
protein C atau protein S; dan gangguan yang didapat,
seperti sindrom antifosfolipid. Meskipun faktor V Leiden dan
varian gen protrombin menempatkan wanita pada risiko VTE
yang lebih tinggi ketika mereka diresepkan kontrasepsi oral
atau terapi penggantian hormon, risiko absolut tetap rendah
dan skrining wanita tanpa gejala untuk cacat ini tidak efektif
biaya.124. Demikian pula, skrining trombofilia tidak boleh
dilakukan pada pasien dengan VTE yang diprovokasi karena
pasien ini berisiko rendah mengalami trombosis berulang
ketika terapi antikoagulan dihentikan.125. Pada mereka
dengan VTE yang tidak beralasan, pengujian trombofilia
harus dilakukan
www.nature.com/nrdp

Diduga trombosis vena dalam atau emboli paru
Kemungkinan prates
Rendah Sedang atau tinggi
D-dimer
Normal Abnormal
Ultrasonografi kompresi atau dihitung
tomografi angiografi paru
Positif Negatif
Tidak ada trombosis Trombosis Tidak ada trombosis
atau emboli atau emboli atau emboli
Gambar 4 |Algoritma manajemen untuk dugaan tromboemboli vena.Sebelum uji
diagnostik dilakukan pada pasien dengan dugaan trombosis vena dalam atau emboli paru,
kemungkinan prates dinilai berdasarkan profil risiko pasien, gambaran klinis, dan
kemungkinan diagnosis alternatif. Pasien dengan kemungkinan pretest sedang atau tinggi
langsung melanjutkan ke tes diagnostik, yang mencakup ultrasonografi kompresi atau
angiografi paru CT, sedangkan pasien dengan kemungkinan pretest rendah disaring lebih
lanjut untuk keberadaan D-dimer — produk degradasi fibrin dan dengan demikian
penanda trombosis. Namun, D-dimer juga dapat meningkat sebagai akibat dari kondisi
lain, dan oleh karena itu tes diagnostik masih diperlukan pada pasien dengan tes D-dimer
yang positif.
terbatas pada beberapa pasien yang hasil pengujian
tersebut akan mempengaruhi keputusan mengenai durasi
pengobatan. Ini dapat mencakup pasien yang ingin
menghentikan terapi antikoagulan tetapi mungkin berubah
pikiran jika defisiensi antitrombin, protein C atau protein S
terdeteksi. Meskipun pasien dengan VTE mungkin memiliki
kanker tersembunyi, selain dari pengujian yang sesuai usia,
tidak ada pembenaran untuk skrining ekstensif untuk
keganasan setelah kejadian trombotik.
Diagnosa
Gejala dan tanda.Betis adalah tempat DVT yang paling
umum, meskipun ~20% dari trombus betis meluas ke vena
kaki yang lebih proksimal — di belakang lutut dan di paha
(masing-masing vena popliteal dan femoralis)125. Trombi
pada vena yang lebih proksimal lebih mungkin pecah dan
menyebabkan emboli paru dibandingkan pada vena betis.
Emboli juga dapat timbul dari DVT ekstremitas atas yang
melibatkan vena aksila atau subklavia, tetapi ini merupakan
sumber yang kurang umum.126.
Gejala dan tanda DVT meliputi pembengkakan pada tungkai
yang terkena disertai dengan pembengkakan dan nyeri tekan di
sepanjang vena dalam(ARA. 3). Dapat terjadi dilatasi vena
superfisial pada kaki, kulit mungkin merah atau biru kehitaman,
dan anggota tubuh yang terkena mungkin terasa hangat saat
disentuh. Dalam beberapa kasus, DVT bisa asimtomatik, dan
emboli paru mungkin merupakan manifestasi pertama.
Setidaknya 40% pasien dengan DVT proksimal
akan mengalami emboli paru; Namun, ini
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
seringkali tanpa gejala127. Gejala pasien sering mengeluh
nyeri dada, terutama saat mengambil napas dalam-
dalam, dan sesak napas, terutama dengan tenaga, dan
mereka mungkin hadir dengan pernapasan cepat dan
detak jantung yang cepat. Batuk berdarah dapat terjadi
jika emboli benar-benar menyumbat arteri segmental di
paru-paru, menyebabkan infark paru distal.
Jalur diagnostik.Pertama, kemungkinan pretest DVT atau
emboli paru harus ditentukan dengan menggunakan aturan
prediksi klinis yang divalidasi, yang memperhitungkan
komponen penilaian klinis, ada tidaknya faktor risiko VTE
dan apakah diagnosis alternatif menjelaskan gejala dan
tanda.128. Pasien dengan kemungkinan pretes sedang atau
tinggi langsung melanjutkan ke pengujian DVT atau emboli
paru, sedangkan pasien dengan kemungkinan pretes rendah
harus disaring lebih lanjut dengan uji D-dimer (lihat di
bawah). Hasil D-dimer negatif menghalangi pengujian
tambahan(ARA. 4).
D-dimer adalah produk degradasi fibrin yang dihasilkan oleh
proteolisis yang dimediasi plasmin dan merupakan penanda
tidak langsung aktivasi sistem koagulasi. D-dimer dapat diukur
secara kuantitatif dalam plasma, dan tes darah lengkap di tempat
perawatan juga tersedia untuk penilaian cepat. Tes D-dimer
kontemporer memiliki sensitivitas hingga 98% untuk diagnosis
VTE, tetapi spesifisitasnya relatif rendah129karena kadar D-dimer
dapat meningkat pada usia lanjut, infeksi, peradangan kronis,
kanker dan kondisi lainnya. Akibatnya, tes D-dimer yang positif
tidak menegakkan diagnosis VTE. Selanjutnya, karena pasien
rawat inap lebih cenderung memiliki tes D-dimer positif daripada
pasien rawat jalan, kegunaannya terbatas pada pasien rawat
inap. Manfaat utama uji D-dimer adalah nilai prediktif negatifnya
yang tinggi. Ini berarti bahwa tes D-dimer yang normal membuat
diagnosis VTE tidak mungkin terjadi pada pasien dengan
kemungkinan pretest yang rendah128, sehingga menghilangkan
kebutuhan untuk pengujian diagnostik lebih lanjut(ARA. 4). Tingkat
D-dimer meningkat seiring bertambahnya usia, tetapi
penggunaan batasan khusus usia yang lebih tinggi untuk tingkat
D-dimer normal dapat mengurangi kebutuhan untuk pengujian
lebih lanjut pada orang tua130.131.
Karena gambaran klinis VTE tidak spesifik, pengujian
objektif diperlukan untuk pasien dengan kemungkinan
pretest rendah untuk VTE dan tingkat D-dimer yang tinggi
dan bagi mereka dengan kemungkinan pretest sedang atau
tinggi. Ultrasonografi kompresi digunakan untuk diagnosis
DVT, sedangkan pemindaian paru CT angiografi (CTPA) atau
ventilasi perfusi (V/Q) digunakan untuk diagnosis emboli
paru.128.132.
Ultrasonografi kompresi adalah tes noninvasif
sederhana yang telah menggantikan venografi kontras
sebagai tes pilihan untuk diagnosis DVT. Tes positif
menunjukkan vena yang tidak dapat dimampatkan(ARA.
5a). Sensitivitas dan spesifisitas ultrasonografi kompresi
untuk DVT proksimal lebih besar dari 95% pada pasien
dengan gejala sugestif DVT128. Untuk deteksi DVT betis
yang terisolasi, sensitivitas dan spesifisitas
ultrasonografi kompresi lebih rendah (~70–75%)133. Tes
yang paling sering digunakan untuk diagnosis emboli
paru adalah CTPA dengan pemindai multidetektor
(Gbr.5b). CTPA tersedia secara luas dan hasilnya diperoleh dengan
cepat. Selain itu, tidak hanya mengidentifikasi emboli tetapi
VOLUME 1 | 2015 |7
PR IMER
juga dapat mendeteksi patologi lain untuk memberikan diagnosis
alternatif. CTPA dapat digunakan sebagai tes yang berdiri sendiri
karena sensitivitas dan spesifisitasnya yang tinggi (masing-
masing lebih besar dari 85% dan 90%).134. Dengan demikian, bukti
trombus pada arteri pulmonal segmental atau lebih besar pada
CTPA menegakkan diagnosis emboli paru, sedangkan CTPA
negatif tidak termasuk.128. Signifikansi trombus subsegmental
tidak pasti; dalam hal ini, jika ultrasonografi kompresi pada kedua
tungkai negatif, DVT dapat disingkirkan dan pengobatan
mungkin tidak diperlukan. CTPA dapat dikombinasikan dengan
CT venografi sehingga diagnosis emboli paru dan DVT dapat
ditegakkan dengan satu tes dan hanya dengan satu injeksi
pewarna kontras. Meskipun pengujian gabungan secara
sederhana meningkatkan sensitivitas, itu meningkatkan paparan
radiasi dan memiliki sedikit efek pada tingkat deteksi
keseluruhan128. Akibatnya, ultrasonografi kompresi adalah teknik
yang lebih disukai untuk diagnosis DVT128.
Pemindaian V/Q lebih disukai daripada CTPA untuk pasien
dengan gangguan ginjal dan untuk mereka yang memiliki riwayat
alergi terhadap pewarna kontras angiografi129. Tes dua bagian ini
terdiri dari fase ventilasi dan perfusi. Pada fase ventilasi, pasien
menghirup xenon atau teknesium radioaktif aerosol untuk
menilai pengiriman udara ke paru-paru.
A B
Pembuluh darah
Menggumpal
PA
PA
C D
SAYA
V pro-otak amino-terminal, dan cedera ventrikel kanan sebagai
II
Q
AKU AKU AKU
Gambar 5 |Tanda-tanda diagnostik tromboemboli vena. A|Pada ultrasonografi
kompresi, trombus intraluminal dan non-kompresibilitas vena poplitea (panah)
dapat terlihat. Panah menunjukkan arteri poplitea (PA).B|CT angiogram paru ini
menunjukkan trombus intraluminal di arteri pulmonalis.
C|Pemindaian ventilasi-perfusi (V/Q) paru ini menunjukkan ventilasi normal dan defek perfusi
multipel yang konsisten dengan emboli paru.D|Elektrokardiogram ini menunjukkan pola SQT
klasik dengan gelombang S yang menonjol di sadapan I, dan inversi gelombang Q dan
1 33
gelombang T di sadapan III, yang konsisten dengan regangan ventrikel kanan.
8|2015 | VOLUME 1
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
Pada fase perfusi, makroagregat albumin berlabel teknesium
disuntikkan secara intravena, dan aliran darah ke paru-paru
dinilai setelah agregat masuk ke dalam mikrosirkulasi paru.
Pasien dipindai dengan penghitung gamma; area paru-paru yang
terkena emboli paru menunjukkan pengiriman udara normal
tetapi tidak menyala pada pemindaian perfusi karena aliran
darah ke area tersebut tersumbat(ARA. 5c). Diagnosis positif
ditegakkan jika terdapat defek perfusi segmental atau lebih besar
yang berventilasi normal, sedangkan emboli disingkirkan dengan
pola V/Q normal.128.129. Keterbatasan dari teknik ini adalah bahwa
~65% dari pemindaian menunjukkan cacat yang cocok atau tidak
cocok yang lebih kecil, yang kadang-kadang disebabkan oleh
patologi lain, dan termasuk dalam kategori VTE dengan
kemungkinan tidak tinggi. Pasien-pasien ini memerlukan
pengujian tambahan karena emboli dapat ditemukan hingga 40%
dari kohort ini128.129. Investigasi tambahan mungkin termasuk
ultrasonografi kompresi bilateral untuk mengecualikan DVT.
Pasien dengan DVT ekstensif atau emboli paru mungkin
memerlukan terapi medis lanjutan, seperti trombolisis
farmakomekanis untuk menurunkan dan menghilangkan
trombus di vena dalam proksimal kaki, atau trombolisis sistemik
atau yang diarahkan kateter untuk emboli paru masif. DVT
ekstensif yang melibatkan vena iliaka atau lebih proksimal dapat
menghalangi aliran keluar darah dari kaki, mengakibatkan
pembengkakan dan nyeri yang nyata. Dalam kasus yang parah,
pembengkakan dapat menekan arteri yang mensuplai darah ke
anggota tubuh, menyebabkan kulit menjadi pucat dan, dalam
kasus yang jarang terjadi, berkembang menjadi gangren.
Pasien dengan emboli paru masif datang dengan hipotensi,
detak jantung cepat dan saturasi oksigen rendah di udara
ruangan. Penyumbatan aliran darah yang luas ke paru-paru
menempatkan ketegangan pada ventrikel kanan jantung, yang
mungkin terlihat pada elektrokardiogram oleh blok cabang
berkas kanan yang baru terjadi atau pola SQT klasik(ARA.
133
5d).
Ventrikel kanan dapat melebar saat berusaha memeras darah ke
dalam arteri pulmonalis yang tersumbat, dan tekanan arteri
pulmonalis sering kali meningkat. Dilatasi ventrikel kanan pada
pasien tersebut dapat dideteksi pada CTPA atau dengan
ekokardiografi transthoracic. Ekokardiogram juga dapat
mengungkapkan berkurangnya pemompaan darah dari ventrikel
kanan dan peningkatan tekanan arteri pulmonalis. Peregangan
ventrikel kanan dapat mengakibatkan peningkatan kadar plasma
peptida natriuretik otak atau prekursornya, peptida natriuretik
akibat dari ketegangan dapat meningkatkan kadar troponin
plasma.135. Meskipun nilai prediktif positif dari peningkatan kadar
peptida natriuretik otak, peptida natriuretik pro-otak, dan
troponin rendah, pasien dengan bukti disfungsi ventrikel kanan
dan peningkatan kadar biomarker ini memiliki prognosis yang
lebih buruk daripada mereka yang tidak memiliki temuan ini.135.
Perbedaan diagnosa.Diagnosis banding DVT meliputi
gangguan muskuloskeletal (seperti ketegangan atau
robekan otot, kista Baker yang pecah (kista sinovial pada
sendi lutut) atau cedera puntir), gangguan limfatik
(seperti limfangitis atau obstruksi limfatik), gangguan
kardiovaskular (seperti gagal jantung, penyakit arteri
perifer, atau aneurisma arteri atau vena) dan gangguan
inflamasi atau infeksi (seperti selulitis).
www.nature.com/nrdp

A Rejimen tradisional
Efek antikoagulan
Jendela terapi
~5 hari 3 bulan sampai waktu yang tidak ditentukan
B DOAC dengan antikoagulan parenteral awal
Efek antikoagulan
5–10 hari 3 bulan sampai waktu yang tidak ditentukan
C DOAK sendirian
Efek antikoagulan
7–21 hari 3 bulan sampai waktu yang tidak ditentukan
UFH atau LMWH DOAC (dabigatran atau edoxaban)
Warfarin DOAC (rivaroxaban atau apixaban)
Gambar 6 |Regimen antikoagulan. A|Antikoagulan tradisional dengan antagonis
vitamin K oral melibatkan jembatan jangka pendek dengan parenteral unfractionated
heparin (UFH) atau low-molecular-weight heparin (LMWH) sampai antikoagulan oral telah
mencapai tingkat terapeutik.B|Pasien juga dapat diobati dengan antikoagulan oral
langsung (DOAC) setelah antikoagulan parenteral awal.C|Atau, pasien dapat diobati
langsung dengan DOAC saja.
diagnosis emboli paru meliputi gangguan paru-paru
lainnya (seperti pneumonia, eksaserbasi penyakit
paru obstruktif kronik atau asma), penyebab lain
radang pleura (seperti lupus eritematosus sistemik),
gangguan jantung (seperti gagal jantung kongestif,
sindrom koroner akut atau perikarditis) dan kondisi
muskuloskeletal (seperti patah tulang rusuk).
Pengelolaan
Antikoagulan adalah pengobatan utama pada pasien dengan VTE
akut. Antikoagulan meliputi tiga fase: pengobatan awal selama
5-10 hari pertama, pengobatan jangka panjang selama 3-6 bulan
berikutnya dan pengobatan diperpanjang, yang melampaui 6
bulan. Tujuan pengobatan VTE awal adalah untuk membatasi
perluasan trombus, sedangkan tujuan antikoagulan jangka
panjang dan diperpanjang adalah untuk mencegah kekambuhan
VTE. Mengklasifikasikan pasien menurut faktor pemicu
membantu menentukan yang optimal
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
durasi pengobatan. Pasien dengan VTE yang terjadi dalam pengaturan
faktor risiko sementara dan reversibel, seperti pembedahan atau
terapi hormonal, memerlukan jangka waktu pengobatan yang lebih
singkat daripada pasien dengan VTE tanpa provokasi atau dengan
faktor risiko yang berkelanjutan, seperti kanker stadium lanjut.
Secara tradisional, pengobatan awal VTE mencakup
antikoagulan parenteral (heparin tak terpecah intravena (UFH),
LMWH subkutan atau fondaparinux) dan antagonis vitamin K,
seperti warfarin. Karena warfarin membutuhkan waktu beberapa
hari untuk menjadi efektif sepenuhnya, antikoagulan parenteral
dilanjutkan selama minimal 5 hari sampai antikoagulan yang
dimediasi warfarin berada dalam kisaran terapeutik, yang diukur
dengan rasio normalisasi internasional (INR). Pada titik ini,
antikoagulan parenteral dihentikan, dan warfarin dilanjutkan
setidaknya selama 3 bulan136(ARA. 6).
Sebagai alternatif warfarin, pasien dapat dialihkan ke
DOAC(ARA. 2). Berbeda dengan warfarin, yang sering
memerlukan pemantauan INR dan penyesuaian dosis, DOAC
diberikan dalam dosis tetap tanpa pemantauan rutin.
Dengan demikian, obat ini lebih nyaman daripada warfarin,
dan sama efektifnya dengan warfarin dalam mengurangi
risiko VTE berulang dan dikaitkan dengan perdarahan yang
lebih sedikit daripada warfarin.137–139.
Alternatifnya, pasien dapat diobati langsung dengan
rivaroxaban atau apixaban, yang merupakan penghambat
faktor Xa oral(ARA. 2). Obat ini dapat diberikan segera atau
setelah 1-2 hari pemberian antikoagulan parenteral(ARA. 6).
Jika pendekatan obat tunggal ini dipilih, terapi awal lebih
intens dan dosis rivaroxaban dan apixaban yang lebih tinggi
digunakan masing-masing selama 21 dan 7 hari pertama,
dan dosis kemudian diturunkan.140–142. Terapi all-oral dengan
obat ini menghilangkan kebutuhan antikoagulan parenteral
dan warfarin. Ini memfasilitasi transisi perawatan dari unit
gawat darurat atau rumah sakit ke rumah dan mengurangi
biaya perawatan kesehatan, yang diperkirakan mencapai
~€1.800–3.200 di Uni Eropa dan ~US$3.000– 9.500 di Amerika
Serikat untuk pengobatan awal DVT atau emboli paru9.143.144.
Pasien dengan kanker dan VTE berisiko tinggi mengalami
kekambuhan trombus. LMWH telah terbukti lebih efektif
daripada antagonis vitamin K pada pasien ini145. Akibatnya,
banyak pasien kanker yang memulai dan mempertahankan
LMWH alih-alih warfarin sampai pengobatan kanker selesai
dan kanker mengalami remisi.136. Demikian pula, wanita
yang mengalami VTE selama kehamilan juga tetap
menggunakan LMWH karena warfarin dan DOAC dapat
melewati plasenta dan dapat meningkatkan risiko
perdarahan janin; warfarin juga bersifat teratogenik136.
Obat antikoagulan
antikoagulan parenteral.UFH dan LMWH berikatan dan
mengaktifkan antitrombin, yang kemudian menonaktifkan
trombin dan faktor Xa(ARA. 2). Meskipun fondaparinux juga
mengikat dan mengaktifkan antitrombin, ia hanya
mengkatalisis penghambatan faktor Xa karena terlalu
pendek untuk menjembatani antitrombin menjadi trombin.
Efek antikoagulan heparin diukur dengan waktu
tromboplastin parsial teraktivasi (aPTT), sedangkan bila
perlu, efek antikoagulan LMWH dan fondaparinux diukur
menggunakan uji anti-faktor Xa. Antikoagulan parenteral
segera dapat dicapai dengan
VOLUME 1 | 2015 |9
PR IMER

UFH intravena, yang disesuaikan dengan dosis
untuk mencapai aPTT terapeutik, atau dengan
LMWH subkutan atau perawatan fondaparinux
yang disesuaikan dengan berat badan. LMWH dan
fondaparinux dapat diberikan secara subkutan
dalam dosis tetap tanpa pemantauan dan karena
itu lebih disukai daripada UFH. Namun, LMWH
dan fondaparinux dibersihkan oleh ginjal dan
dapat terakumulasi pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal. Akibatnya, pasien ini
diobati dengan UFH, yang terutama dibersihkan
melalui jalur ekstrarenal. UFH juga digunakan
untuk pasien dengan VTE ekstensif yang mungkin
memerlukan trombolisis sistemik,
farmakomekanis, atau yang diarahkan kateter
karena dosisnya dapat diturunkan dengan mudah
untuk mengurangi risiko perdarahan. Selain itu,
Antagonis vitamin K.Antagonis vitamin K, seperti warfarin,
menghambat sintesis faktor koagulasi yang bergantung
pada vitamin K, termasuk protrombin dan faktor VII, IX dan X
(ARA. 2). Mereka telah menjadi 'standar emas' untuk
antikoagulan oral selama lebih dari 50 tahun. Dosis efektif
warfarin berbeda dari orang ke orang dan dapat bervariasi
dari waktu ke waktu pada masing-masing pasien. Variabilitas
ini mencerminkan polimorfisme umum yang memengaruhi
metabolisme dan farmakodinamik warfarin, variasi asupan
vitamin K makanan, dan berbagai interaksi obat-obat.146.
Jadi, sering-seringlah memantau
diperlukan untuk memastikan bahwa INR tetap dalam kisaran
terapeutik 2,0 hingga 3,0. Algoritme pemberian dosis warfarin
yang menggabungkan variabel farmakogenetik dan klinis telah
dikembangkan. Uji coba yang membandingkan dosis warfarin
menggunakan algoritme ini versus praktik biasa tanpa algoritme
ini telah menunjukkan pencapaian INR terapeutik yang lebih
cepat tetapi belum menunjukkan hasil yang lebih baik, seperti
penurunan tingkat trombosis berulang atau perdarahan yang
lebih sedikit.147.148. Hal ini mungkin berubah dengan perbaikan
dalam algoritme pemberian dosis, tetapi untuk sementara,
meningkatkan infrastruktur untuk manajemen antikoagulan
sangat penting karena ada banyak bukti bahwa manajemen
warfarin di klinik antikoagulan khusus melebihi yang ada di
komunitas.149.
Antikoagulan oral langsung.DOACs langsung
menghambat aktivitas enzim baik faktor Xa atau trombin
(Gbr. 2). DOAC telah dibandingkan dengan terapi konvensional
pada pasien dengan pengobatan VTE akut dalam enam uji
klinis Fase III(TABEL 1). Semua uji coba menggunakan VTE fatal
atau non-fatal berulang sebagai titik akhir efikasi primer
yang sama. Outcome keamanan utama adalah perdarahan
mayor atau hasil gabungan dari perdarahan mayor dan non-
mayor yang relevan secara klinis.
Percobaan RE-COVER membandingkan dabigatran
dengan warfarin pada 2.539 pasien VTE137. Tingkat
kekambuhan VTE serupa dengan dabigatran dan warfarin
(TABEL 1). Lebih sedikit episode perdarahan yang terjadi dengan
dabigatran, meskipun tingkat perdarahan mayor serupa.

Tabel 1 |Ringkasan uji klinis Fase III yang mengevaluasi antikoagulan oral baru
Uji coba DOAC Dibandingkan Desain N Khasiat primer Hasil keamanan: Referensi

dengan hasil* berdarah

(SDM; 95% CI) (SDM; 95% CI)

PULIH Dabigatran Warfarin Acak, 2.539 dengan Non-inferior • Pendarahan besar (0,82; 137
buta ganda, VTE akut (1,10; 0,65–1,84) 0,45–1,48)
boneka ganda • M/CRN (0,63; 0,47–0,84)
• Pendarahan apa pun
(0,71; 0,59–0,85)

PENUTUP ULANG II Dabigatran Warfarin Acak, 2.589 dengan Non-inferior • Pendarahan besar (0,69; 138
buta ganda, VTE akut (1,08; 0,64–1,80) 0,36–1,32)
boneka ganda • M/CRN (0,62; 0,45–0,84)
• Pendarahan apa pun
(0,67; 0,56–0,81)

Dikumpulkan Dabigatran Warfarin Acak, 5.107 dengan Non-inferior • Pendarahan besar (0,73; 138
PULIH buta ganda, VTE akut (1,09; 0,76–1,57) 0,48–1,11)
populasi boneka ganda • M/CRN (0,62; 0,50–0,76)
• Pendarahan apa pun (0,7; 0,61–0,79)
EINSTEIN-DVT Rivaroxaban Enoxaparin Acak, 3.449 dengan Non-inferior • M/CRN pertama (0,97; 0,76–1,22) 140
diikuti oleh Buka label proksimal akut (0,68; 0,44–1,04)
warfarin DVT
EINSTEIN-PE Rivaroxaban Enoxaparin Acak, 4.832 dengan Non-inferior • Pendarahan besar (0,49; 141
diikuti oleh Buka label PE akut dengan (1,12; 0,75–1,68) 0,31–0,79)
warfarin atau tanpa DVT • M/CRN (0,90; 0,76–1,07)
MEMPERKUAT Apixaban Enoxaparin Acak, 5.395 dengan Non-inferior • Pendarahan besar (0,31‡; 142
diikuti oleh buta ganda, VTE akut (0,84‡; 0,60–1,18) 0,17–0,55)
warfarin boneka ganda (1.836 dengan PE) • M/CRN (0,44‡; 0,36–0,55)
Hokusai-VTE Edoxaban Warfarin Acak, 8.240 dengan Non-inferior • M/CRN Pertama (0,81; 0,71–0,94) 139
buta ganda, VTE akut (0,89; 0,70–1,13) • Pendarahan besar (0,84;
boneka ganda (3.319 dengan PE) 0,59–1,21)

CI, interval kepercayaan; DOAC, antikoagulan oral langsung; DVT, trombosis vena dalam; SDM, rasio bahaya; M/CRN, perdarahan non-mayor mayor atau relevan secara klinis;
PE, emboli paru; VTE, tromboemboli vena. *Titik akhir efikasi primer: VTE fatal atau non-fatal berulang.‡Risiko relatif.

10|2015 | VOLUME 1 www.nature.com/nrdp

© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta


Hasil ini dikonfirmasi dalam RE-COVER II138serta dalam
analisis gabungan dari kedua percobaan RE-COVER138.
EINSTEIN-DVT140dan EINSTEIN-PE141uji coba
membandingkan semua rivaroxaban oral (15 mg dua kali
sehari selama 3 minggu, diikuti dengan 20 mg sekali sehari)
dengan terapi konvensional (enoxaparin diikuti dengan
warfarin). Dalam studi EINSTEIN-DVT, yang mendaftarkan
3.449 pasien dengan DVT proksimal dan tidak ada bukti
klinis emboli, rivaroxaban tidak kalah dengan terapi
konvensional dalam mencegah VTE simtomatik berulang.140
(TABEL 1). Rivaroxaban dan terapi konvensional memiliki
tingkat perdarahan yang serupa. Menggunakan desain studi
yang sama, studi EINSTEIN-PE mendaftarkan 4.832 pasien
dengan emboli paru dengan atau tanpa DVT terkait. Untuk
hasil efikasi primer, rivaroxaban tidak kalah dengan terapi
konvensional141(TABEL 1). Tingkat perdarahan non-mayor
besar atau relevan secara klinis pada kedua kelompok
perlakuan adalah serupa; namun, tingkat perdarahan mayor
saja lebih rendah dengan rivaroxaban dibandingkan dengan
terapi konvensional (masing-masing 1,1% dan 2,2%).
Uji coba AMPLIFY membandingkan semua rejimen
apixaban oral (10mg dua kali sehari selama 7 hari, diikuti
dengan 5mg sekali sehari) dengan terapi konvensional pada
5.395 pasien dengan VTE akut142. Untuk hasil efikasi primer,
apixaban tidak kalah dengan terapi konvensional
(TABEL 1), tetapi tingkat pendarahan besar secara signifikan lebih
rendah dengan apixaban (P<0,001 untuk keunggulan). Tingkat
gabungan perdarahan non-mayor besar dan relevan secara klinis
juga lebih rendah dengan apixaban dibandingkan dengan terapi
konvensional (masing-masing 4,3% dan 9,7%;P<0,001).
Studi Hokusai-VTE membandingkan edoxaban dengan
warfarin pada 8.240 pasien dengan VTE akut (termasuk 3.319
dengan emboli paru)139. Semua pasien menerima heparin
setidaknya selama 5 hari dan kemudian secara acak ditugaskan
untuk pengobatan edoxaban atau warfarin. Kedua kelompok
menerima obat studi selama 3-12 bulan, dan semua pasien diikuti
selama 12 bulan. Untuk hasil efikasi primer, edoxaban tidak kalah
dengan warfarin(TABEL 1), tetapi perdarahan non-mayor besar atau
relevan secara klinis lebih jarang terjadi dengan edoxaban (P=
0,004 untuk superioritas). Khususnya, tingkat VTE berulang lebih
rendah dengan edoxaban dibandingkan dengan warfarin pada
938 pasien dengan emboli paru akut yang mengalami
peningkatan kadar N-terminal pro-brain natriuretic peptide (pada
atau di atas 500pg ml-1).–1) saat presentasi (masing-masing 3,3%
dan 6,2%).
Singkatnya, DOAC tidak kalah dengan terapi konvensional
dalam mencegah VTE berulang. Selain itu, DOAC dikaitkan
dengan perdarahan yang lebih sedikit, meskipun meta-analisis
baru-baru ini menyarankan DOAC dapat menyebabkan lebih
banyak perdarahan gastrointestinal.150. Penelitian lebih lanjut
diperlukan karena sebagian besar pasien yang terdaftar dalam uji
coba ini memiliki fungsi ginjal yang normal, dan hanya ada sedikit
pasien dengan berat badan sangat tinggi atau rendah dan pasien
usia lanjut yang relatif sedikit – semua yang dosis tetapnya
mungkin tidak optimal. Selain itu, pasien dengan kanker dan VTE
kurang terwakili dalam uji coba ini.
Pilihan pengobatan lainnya
Pengobatan trombolitik.Pengobatan trombolitik
diindikasikan untuk pasien dengan emboli paru
masif — yaitu, untuk pasien yang hemodinamik
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
dikompromikan (hipotensi) saat presentasi132. Terapi trombolitik
dapat diberikan secara sistemik atau dengan infus kateter
langsung ke dalam trombus. Terapi trombolitik (menggunakan
aktivator plasminogen tipe jaringan) mengubah plasminogen
endogen menjadi plasmin, yang kemudian mendegradasi fibrin
dalam gumpalan; alteplase adalah obat trombolitik yang paling
umum digunakan. Trombektomi bedah dan maserasi trombus
serta prosedur ekstraksi lebih jarang dilakukan. Pada pasien
tanpa hipotensi, manfaat trombolisis diimbangi dengan
perdarahan yang lebih sering, termasuk perdarahan intrakranial
151 . Tidak diketahui apakah keseimbangan manfaat-risiko dari
trombolisis akan ditingkatkan menggunakan teknologi berbasis
kateter dengan atau tanpa perawatan ultrasonografi tambahan.
Trombolisis yang diarahkan kateter lokal dan/atau
farmakomekanis kadang-kadang digunakan untuk pengobatan
DVT ekstensif berdasarkan hipotesis bahwa membuka vena yang
tersumbat mempertahankan fungsi katup dan mengurangi risiko
PTS152.
Perawatan jangka panjang.Durasi optimal antikoagulan setelah
episode VTE pertama masih diperdebatkan. Setidaknya 3 bulan
pengobatan direkomendasikan untuk pasien dengan VTE yang
diprovokasi136. Perawatan yang lebih lama harus dibatasi pada
pasien yang faktor pemicunya belum teratasi. Demikian pula,
setidaknya 3 bulan pengobatan direkomendasikan untuk pasien
dengan VTE yang tidak diprovokasi. Keputusan untuk
memperpanjang pengobatan didasarkan pada risiko VTE
berulang dan perdarahan serta preferensi pasien136. Untuk
pasien dengan DVT proksimal pertama yang tidak beralasan atau
emboli paru dan risiko perdarahan yang rendah, antikoagulan
yang tidak terbatas harus dipertimbangkan. Untuk sebagian
besar pasien dengan DVT atau emboli paru kedua yang tidak
diprovokasi, dianjurkan pengobatan seumur hidup. Pada pasien
dengan kanker dan VTE, antikoagulan harus dilanjutkan sampai
kanker sembuh atau memasuki remisi.
Rivaroxaban, apixaban, dabigatran dan aspirin dosis rendah telah
dibandingkan dengan plasebo untuk pengobatan VTE yang
diperpanjang81–83.140.142.153. Semuanya lebih unggul daripada plasebo
untuk pencegahan VTE berulang dengan profil keamanan yang baik
dalam hal perdarahan mayor. Antikoagulan lebih unggul dari aspirin;
rivaroxaban, apixaban dan dabigatran mengurangi risiko kekambuhan
setidaknya 80%, sedangkan aspirin hanya menunjukkan pengurangan
risiko 32%83. Perpanjangan pengobatan dengan dabigatran juga
terbukti tidak kalah dengan warfarin untuk pencegahan VTE berulang,
dan dabigatran menghasilkan perdarahan yang lebih sedikit.153.
Apakah kepraktisan DOAC dan profil keamanannya yang
menguntungkan akan meningkatkan penyerapan antikoagulan yang
diperpanjang pada pasien dengan VTE yang tidak diprovokasi masih
harus ditentukan.
penyaring vena kava.Filter vena cava digunakan untuk
mencegah emboli dari vena dalam kaki mencapai paru-paru.
Filter vena cava hanya boleh dipertimbangkan pada pasien
dengan DVT akut dan ekstensif dengan atau tanpa emboli paru
terkait yang memiliki kontraindikasi terhadap antikoagulan,
seperti perdarahan serius, dan pada mereka dengan VTE
berulang meskipun antikoagulan optimal136. Filter yang dapat
diambil juga digunakan untuk mencegah emboli paru dalam
situasi berisiko tinggi di mana antikoagulan dikontraindikasikan
untuk sementara (sebelum kanker besar).
VOLUME 1 | 2015 |11
PR IMER
Tromboemboli kronis
hipertensi
Sesak napas
dan mengurangi olahraga
toleransi
Sisa
perfusi
cacat
Berpotensi meningkat
risiko berulang
emboli paru
PTS
Nyeri, bengkak dan
perubahan kulit
Sisa
trombus
dan vena
halangan
Peningkatan risiko
DVT berulang
Gambar 7 |Konsekuensi jangka panjang dari tromboemboli vena.Tromboemboli vena
merusak kualitas hidup sebagai penyakit kronis dengan eksaserbasi akut. Trombosis vena
dalam (DVT) dapat menyebabkan oklusi vena residual dan sindrom pasca-trombotik (PTS).
PTS adalah penentu utama risiko kekambuhan DVT, dan DVT berulang memperburuk
oklusi vena residual dan PTS, dan menyebabkan emboli paru berulang. Emboli paru
menghasilkan sisa cacat perfusi yang pada akhirnya dapat mengakibatkan hipertensi paru
tromboemboli kronis. Masih belum pasti apakah cacat perfusi residual dan hipertensi
kronis menimbulkan emboli paru berulangdi tempat.
operasi pada pasien dengan DVT ekstensif yang baru
didiagnosis atau sebelum melahirkan pada wanita hamil
dengan DVT ekstensif), dan diangkat saat risiko mereda.
Kualitas hidup
hasil yang dilaporkan pasien
VTE adalah penyakit kronis dengan eksaserbasi akut(ARA. 7).
Kualitas hidup setelah VTE tergantung pada keberadaan dan
keparahan PTS, perubahan perfusi paru yang persisten,
hipertensi pulmonal tromboemboli kronis, keterbatasan gaya
hidup atau pekerjaan sebagai konsekuensi dari terapi
antikoagulan (terutama pada pasien yang lebih muda dan
mereka yang membutuhkan terapi seumur hidup), dan
konsekuensi psikologis. , seperti gangguan stres pasca-trauma,
pada penderita emboli paru154. Skor kualitas hidup generik dan
spesifik penyakit meningkat 1-4 bulan setelah DVT akut, tetapi
pasien yang mengembangkan PTS memiliki skor yang buruk
secara persisten.7.155. Kualitas hidup berkurang karena rasa sakit,
penurunan fungsi fisik dan mobilitas, reaksi emosional negatif
dan isolasi sosial156.157, dan menurun saat PTS meningkat dalam
tingkat keparahan158.
Hipertensi pulmonal kronis terjadi pada hingga 4%
pasien yang memiliki emboli paru, tetapi resolusi cacat
perfusi yang tidak lengkap pada scan paru adalah
12|2015 | VOLUME 1
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
ditemukan pada sepertiga pasien159. Namun, setengah dari
pasien melaporkan dyspnoea dan kinerja fisik yang buruk dan/
atau penurunan kualitas hidup 6 bulan sampai 3 tahun setelah
emboli yang diobati secara adekuat. Dengan demikian, hipertensi
pulmonal tampaknya merupakan manifestasi ekstrem dari
fenomena perfusi paru abnormal yang jauh lebih umum159.
Thromboendarterectomy dapat menyelamatkan jiwa dan secara
nyata dapat meningkatkan kualitas hidup.
Perawatan paliatif
Saat ini, tidak ada pengobatan yang efektif untuk PTS yang
sudah mapan. Uji coba SOX menunjukkan bahwa
penggunaan stoking kompresi elastis 30–40mmHg yang
diterapkan dalam 2 minggu DVT akut tidak mencegah PTS.160
atau mengurangi nyeri kaki yang terkait dengan DVT akut161.
Namun, pasien hanya diwajibkan memakai stoking selama 3
hari dalam seminggu untuk digolongkan sebagai pengguna
yang sering. Dua uji coba acak berlabel terbuka sebelumnya
dari stoking kompresi menunjukkan pengurangan sekitar
50% pada PTS162.163. Akibatnya, manfaat potensial stoking
kompresi tetap diperdebatkan.
Beberapa penelitian telah berfokus pada efek jangka
panjang emboli paru dan tingginya prevalensi gangguan
toleransi olahraga dan penurunan kualitas hidup pada orang
yang selamat tidak dihargai dengan baik. Akibatnya, tidak
ada strategi manajemen khusus untuk pasien dengan
sindrom pasca-emboli.
Komorbiditas
Tingkat diagnosis kanker meningkat selama 6 bulan setelah
presentasi dengan VTE164. Pasien dengan keganasan dan VTE
memiliki peningkatan mortalitas 5,5 kali lipat dibandingkan
dengan pasien tanpa trombosis. Lebih dari separuh pasien
dengan keganasan dan VTE meninggal dalam waktu 12
bulan setelah diagnosis, kebanyakan karena kanker5,6.
Risiko kejadian kardiovaskular arteri komorbiditas meningkat
pada pasien dengan VTE; Namun, hubungannya kurang
dipahami. Meskipun demikian, sebagian besar penelitian
mendukung konsep bahwa pasien dengan VTE yang tidak
diprovokasi memiliki risiko kejadian arteri yang lebih tinggi
daripada pasien dengan VTE yang diprovokasi dan kontrol.165.166.
Misalnya, pasien dengan VTE tanpa provokasi sebelum usia 40
tahun memiliki peningkatan risiko infark miokard empat kali lipat
dalam 10 tahun berikutnya.167. Pengamatan ini menunjukkan
bahwa langkah-langkah pengurangan risiko pada pasien dengan
VTE yang meliputi olahraga, berhenti merokok dan modifikasi
gaya hidup lainnya dapat meningkatkan kualitas hidup dan
mengurangi risiko kejadian kardiovaskular arteri.
Pandangan
Pertanyaan penelitian yang belum terselesaikan
Seperti banyak penyakit, ada kesenjangan besar antara
model trombosis vena hewan dan penyakit manusia(KOTAK 2).
Masalah utama adalah mengidentifikasi model hewan
terbaik untuk digunakan untuk studi ini. Meskipun babon
lebih mirip fisiologi manusia, tikus adalah hewan yang paling
sering digunakan untuk studi trombosis. Namun, variasi
model murine membuat sulit untuk membandingkan
temuan antara studi, dan standarisasi model ini diperlukan.
Selanjutnya, haruskah hasil pada tikus dikonfirmasi dalam
model hewan yang lebih besar tersebut
www.nature.com/nrdp

sebagai babon? Model emboli paru saat ini melibatkan
injeksi intravena faktor jaringan atau aktivator trombosit,
atau pengangkatan sumbat buatan untuk memicu
embolisasi.168, tetapi model ini tidak merekapitulasi
mekanisme yang memicu embolisasi spontan pada
manusia. Pengembangan berkelanjutan model yang
menunjukkan emboli dari DVT yang ada, serta emboli
paru spontan, sangat penting untuk memahami
mekanisme patofisiologi VTE.
Sebagian besar penelitian pada hewan telah menganalisis
pengaruh faktor risiko tunggal pada trombosis. Studi-studi ini
biasanya menginduksi trombosis menggunakan cedera
pembuluh darah ringan hingga berat pada hewan muda dengan
pembuluh darah yang sehat dan profil koagulasi normal. Namun,
pengamatan klinis menunjukkan bahwa kombinasi dari dua atau
lebih faktor risiko umumnya diperlukan untuk memicu DVT pada
manusia, seperti keadaan hiperkoagulasi, usia lanjut, operasi
besar, imobilisasi, atau kanker. Studi selanjutnya harus
menganalisis efek kombinasi faktor risiko pada trombosis vena.
Pemodelan penyakit kompleks yang terkait dengan trombosis,
seperti kanker, dapat mengidentifikasi faktor baru yang
berkontribusi terhadap patogenesisnya dan dapat digunakan
sebagai target terapi.
Kontribusi sel darah terhadap trombogenesis masih belum
jelas. Studi telah menunjukkan peran leukosit. Namun, sel-sel ini
dapat meningkatkan trombosis melalui berbagai mekanisme,
seperti dengan mengekspresikan faktor jaringan, dengan
meningkatkan peradangan dan dengan melepaskan NET.
Sebaliknya, mereka mungkin meningkatkan resolusi trombus
dengan melepaskan enzim fibrinolitik dan MMP. Membedah
kepentingan relatif dari mekanisme yang berbeda dapat
memandu kita untuk strategi terapi baru untuk pencegahan dan
pengobatan DVT. Secara khusus, NET telah menjadi topik hangat
dalam penelitian trombosis. Studi terbaru menunjukkan bahwa
pasien dengan DVT mengalami peningkatan kadar DNA dalam
plasma, dan bahwa citrullinated histone H3, penanda NET, dapat
dideteksi pada trombus vena manusia.79.169. Menariknya, satu
penelitian telah melaporkan bahwa pasien dengan gangguan
degradasi yang dimediasi oleh DNase I
Kotak 2 |Prioritas penelitian dan klinis
Prioritas penelitian
• Model hewan yang mencerminkan patogenesis manusia
• Model mouse standar
• Model emboli paru
• Model yang menyertakan kombinasi faktor risiko dan penyakit yang terkait dengan
trombosis
• Kontribusi sel darah (misalnya leukosit) terhadap trombosis
• Peran perangkap ekstraseluler neutrofil dalam trombosis
Kebutuhan klinis
• Tes laboratorium untuk mengukur efek antikoagulan oral langsung (DOACs)
• Agen pembalikan untuk DOAC
• Antikoagulan yang lebih aman dengan pengurangan risiko perdarahan
• Target molekul baru untuk strategi antikoagulan
• Cara yang lebih baik untuk menghilangkan trombus dengan cepat
• Peningkatan pencitraan dan diagnosis
• Identifikasi biomarker sensitif dan spesifik
• Peningkatan kesadaran akan gejala dan penatalaksanaan tromboemboli vena
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
NET telah meningkatkan trombosis mikrovaskular170. Secara
keseluruhan, studi ini menunjukkan bahwa mengurangi
pelepasan NETs neutrofil atau pengobatan dengan DNase I
mungkin merupakan pendekatan baru untuk mengurangi
kejadian DVT. Akan tetapi, khususnya, tinjauan baru-baru ini
tentang peran NET dalam trombosis vena pada pasien kanker
menyimpulkan bahwa "antusiasme saat ini tentang NET pada
kanker belum didukung oleh data klinis"(REF. 171).
Kebutuhan klinis
Pengembangan obat baru yang lebih aman.Penerimaan
penuh DOAC yang tersedia saat ini ke dalam praktik klinis
telah diperlambat oleh dua potensi keterbatasan. Pertama,
meskipun tidak diperlukan pemantauan laboratorium rutin
terhadap obat ini, uji laboratorium yang dapat diandalkan
untuk mengukur kadar obat ini tidak tersedia secara luas.
Kedua, berbeda dengan antikoagulan tradisional (seperti
antagonis heparin dan vitamin K), kurangnya agen
pembalikan spesifik untuk DOAC meningkatkan risiko
komplikasi perdarahan dalam situasi darurat. Misalnya,
aktivitas antikoagulan UFH dapat dibalik dengan pemberian
protamine sulfate. Agen pembalikan DOAC khusus sedang
dalam pengembangan; ini termasuk versi faktor Xa yang
dimodifikasi yang dapat digunakan untuk membalikkan efek
antikoagulan dari agen anti-faktor Xa dan antibodi terhadap
dabigatran penghambat trombin172.173, tetapi ini belum
disetujui untuk penggunaan klinis.
Upaya substansial juga sedang dilakukan untuk mengembangkan
antikoagulan baru yang membawa sedikit atau tidak ada risiko perdarahan
— 'cawan suci' antikoagulan174. Data yang muncul dari
penyelidikan sains dasar dan pengamatan epidemiologi
menunjukkan bahwa protein koagulasi selain yang ditargetkan
saat ini mungkin menjadi target yang layak untuk antikoagulan di
masa depan, termasuk faktor IXa, XIa, XIIa(ARA. 2)dan XIIIa111.175–186.
Sebagai contoh, sebuah studi baru-baru ini meneliti efek
pengurangan ekspresi faktor XI menggunakan antisense
oligonucleotide (FXI-ASO) pada pasien yang menjalani
penggantian lutut total.186.Dua tingkat dosis FXI-ASO
dibandingkan dengan enoxaparin LMWH. Dosis rendah FXI-ASO
(200 mg) mengurangi ekspresi faktor XI menjadi ~33% dan tidak
kalah dengan enoxaparin sehubungan dengan kejadian VTE
simtomatik dan asimtomatik (27% versus 30%) dengan tingkat
perdarahan yang sama (3% versus 8%). Namun, dosis FXI-ASO
yang lebih tinggi (300 mg), yang mengurangi kadar faktor XI
hingga ~17%, menghasilkan penurunan VTE yang mencolok (4%)
tanpa meningkatkan perdarahan (3%). Hasil yang
menggembirakan ini menunjukkan bahwa faktor XI berkontribusi
terhadap perkembangan VTE pada pasien yang menjalani operasi
lutut dan menunjukkan bahwa pengurangan ekspresi faktor XI
dapat mengurangi risiko VTE tanpa meningkatkan perdarahan..
Menghambat aktivitas faktor XIa diharapkan menghasilkan hasil
yang serupa. Selanjutnya, inhibitor faktor XIIa, termasuk protein
antikoagulan kutu infestin-4 danIxodes ricinuspenghambat fase
kontak, mengurangi trombosis pada model hewan180.183.184.
Antibodi penghambat faktor XIIa 3F7 secara efektif mengurangi
deposisi fibrin pada model kelinci oksigenasi membran
ekstrakorporeal185. Khususnya, karena faktor XII berkontribusi
terhadap trombosis tetapi tidak berperan dalam hemostasis,
penghambatannya diperkirakan tidak akan meningkatkan
perdarahan.
VOLUME 1 | 2015 |13
PR IMER
Protein di luar kaskade koagulasi mungkin juga menjadi
target yang layak untuk mengurangi trombogenesis.
Kelompok Wakefield telah mempelajari efek penghambatan
kompleks P-selectin-PSGL1 pada DVT dalam model babon187.
Studi-studi ini menunjukkan bahwa penghambat P-selektin
dan penghambat PSGL1 mengurangi trombosis dan
peradangan seefektif enoxaparin. Akan menarik untuk
menentukan apakah inhibitor ini dapat mencegah VTE pada
manusia.
Perbaikan pengobatan.Seperti dibahas di atas,
pengangkatan trombus secara cepat dan pemulihan aliran
dapat mempertahankan fungsi katup dan mengurangi
morbiditas setelah DVT; konsep ini juga disebut hipotesis
pembuluh darah terbuka152. Uji klinis acak untuk
mengevaluasi kemanjuran dan keamanan trombolisis yang
diarahkan kateter farmakomekanis pada pasien dengan DVT
sedang berlangsung dan akan menentukan apakah
trombolisis yang diarahkan kateter mengurangi risiko atau
keparahan PTS.Salah satu studi tersebut adalah studi
MENARIK188(ClinicalTrials.gov identifier: NCT00790335), yang
diharapkan dapat menentukan kemanjuran, keamanan, dan
efektivitas biaya dari trombolisis yang diarahkan oleh kateter
farmakomekanis untuk mencegah PTS.
Perbaikan dalam teknologi pencitraan.Algoritma yang
digunakan untuk mendiagnosa VTE dan membedakan trombus
yang baru terbentuk dari trombus residual sangat kompleks dan
kurang memiliki nilai prediksi positif yang kuat. Perbaikan dalam
teknologi pencitraan yang meningkatkan keamanan, sensitivitas
dan spesifisitas memungkinkan diagnosis DVT distal dan emboli
paru subsegmental yang lebih baik.
Biomarker dan prediksi VTE.Dapatkah biomarker digunakan
untuk mengidentifikasi pasien yang berisiko VTE? Tes D-dimer
secara rutin digunakan untuk diagnosis VTE dan untuk menilai
risiko VTE berulang; namun, tes D-dimer memiliki nilai prediksi
yang buruk. Selain itu, tes D-dimer tidak dapat digunakan untuk
mengidentifikasi pasien dengan kejadian VTE128. Penambahan
biomarker lain dapat meningkatkan nilai prediktif skor penilaian
risiko untuk VTE. Misalnya, peningkatan kadar P-selektin terlarut
telah ditemukan pada pasien dengan VTE berulang dibandingkan
dengan kontrol189. Khususnya, kadar plasma P-selektin terlarut
yang tinggi merupakan prediksi VTE pada pasien dengan kanker
. Memang, penambahan informasi pada D-dimer dan P-selektin
190
terlarut memperkuat skor Khorana untuk memprediksi VTE pada
pasien dengan kanker190. Biomarker lain mungkin lebih
menyempurnakan model penilaian penilaian risiko.
Mikrovesikel yang bersirkulasi mungkin merupakan
biomarker lain yang berguna untuk mengidentifikasi pasien
kanker dan non-kanker dengan peningkatan risiko VTE. Namun,
karena tingginya tingkat mikrovesikel dalam plasma individu
sehat, yang sebagian besar berasal dari trombosit, tampaknya
tingkat mikrovesikel total tidak akan berguna untuk memprediksi
atau mendiagnosis VTE. Memang, sementara satu studi
retrospektif menyimpulkan bahwa "tingginya mikropartikel yang
bersirkulasi merupakan faktor risiko independen yang mungkin
untuk VTE" pada pasien191, studi lain tidak menemukan hubungan
. Sebaliknya, mikrovesikel faktor-positif jaringan umumnya
192
tidak terdeteksi dalam darah
14|2015 | VOLUME 1
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
individu yang sehat dan mungkin menjadi biomarker risiko VTE pada
jenis kanker tertentu. Misalnya, kadar mikrovesikel faktor jaringan
positif dalam plasma meningkat sebelum VTE berkembang pada
pasien dengan kanker pankreas tetapi tidak pada jenis kanker lainnya.
93,94 . Alasan untuk kekhususan yang jelas ini tidak jelas tetapi mungkin
mencerminkan fakta bahwa kanker pankreas sering terdeteksi pada
tahap selanjutnya daripada kanker lainnya. Namun demikian, studi-
studi ini memberikan bukti prinsip bahwa mikrovesikel faktor-positif
jaringan dapat menjadi biomarker yang berguna untuk memprediksi
trombosis pada subset pasien dan dapat dikombinasikan dengan
biomarker lain dan metode penilaian penilaian risiko.
kesadaran VTE
Tingkat VTE meningkat seiring dengan meningkatnya jumlah
orang yang berusia di atas 50 tahun. Studi baru-baru ini
menganalisis tingkat VTE di Worcester, Massachusetts, AS, antara
tahun 1985 dan 2009(REF. 193). Studi tersebut menyimpulkan
bahwa “meskipun kemajuan dalam identifikasi, profilaksis, dan
pengobatan antara tahun 1985 dan 2009, tingkat tahunan
tromboemboli vena telah meningkat dan tetap tinggi”(REF. 193).
Ada kebutuhan untuk meningkatkan kesadaran masyarakat akan
gejala DVT dan emboli paru dan mendorong individu yang
berisiko dan terkena dampak untuk mencari perhatian medis.
Pada tahun 2006, Ahli Bedah Umum AS mengadakan lokakarya
tentang VTE, menghasilkan seruan tindakan dari Ahli Bedah
Umum tahun 2008 untuk mencegah DVT dan emboli paru121.
Seruan ini dirancang untuk “meningkatkan kesadaran publik,
mendukung pengembangan praktik berbasis bukti, dan
melakukan penelitian yang dapat mengatasi kesenjangan dalam
pengetahuan kita”(REF. 121). Di Amerika Serikat, Maret sekarang
ditetapkan sebagai "bulan kesadaran DVT". Pada tahun 2014,
International Society of Thrombosis and Haemostasis
membentuk upaya dunia untuk meningkatkan kesadaran VTE4.
Organisasi nirlaba seperti Clot Connect194juga telah dibuat untuk
mengedukasi masyarakat tentang risiko, gejala, dan pengobatan
VTE. Namun, diperlukan lebih banyak upaya di bagian depan ini.
Ada juga kebutuhan untuk mendidik para profesional
medis mengenai pengelolaan VTE. Misalnya,
tromboprofilaksis masih sangat kurang dimanfaatkan.
Sebuah studi baru-baru ini menggambarkan alasan utama
kurangnya kepatuhan terhadap pedoman; ini termasuk
kurangnya kesadaran VTE atau penilaian faktor risiko VTE;
kesulitan dalam menentukan faktor risiko dan indikasi
tromboprofilaksis; dan pedoman yang menghasilkan indikasi
tromboprofilaksis yang tidak akurat dan tidak jelas195.
Masalah ini sebagian dapat diatasi melalui penggunaan
program pendidikan, yang telah terbukti meningkatkan
penggunaan tromboprofilaksis (dari 29% menjadi 52%196).
Kesimpulan
Morbiditas dan mortalitas dari VTE memiliki efek yang cukup
besar pada beban penyakit global. Kesadaran dan pengurangan
risiko yang dapat dimodifikasi adalah langkah pertama untuk
mengurangi kejadian. Investigasi klinis, epidemiologis, dan
laboratorium lanjutan sangat penting untuk menggambarkan
pendekatan baru yang efektif untuk mengurangi insiden dan,
oleh karena itu, gejala sisa jangka panjang. Integrasi metode
interdisipliner ini diharapkan berdampak besar pada masa depan
VTE dan kesehatan global.
www.nature.com/nrdp

1. Hibah, JDet al.Diagnosis dan penatalaksanaan trombosis
vena dalam ekstremitas atas pada orang dewasa.Denyut.
Hemost.108, 1097–1108 (2012).
2. Virchow, R.Gesammalte Abhandlungen zur
Wissenschaftlichen Medizin.219–732 (dalam bahasa
Jerman) (Medinger Sohn & Co., Frankfurt, 1856).
3. Bagot, CN & Arya, R. Virchow dan triadnya:
pertanyaan atribusi.Sdr. J. Hematol.143, 180–190
(2008).
4. Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Hemostatis.
Tentang Hari Trombosis Sedunia [daring],http://www.
worldthrombosisday.org/about/ (2014).
5. Naess, IAet al.Insiden dan mortalitas trombosis vena:
studi berbasis populasi.J.Thromb. Hemost.5, 692–699
(2007).
6. Flinterman, LE, van Hylckama Vlieg, A., Cannegieter,
SC & Rosendaal, FR Kelangsungan hidup jangka
panjang dalam kohort besar pasien dengan trombosis
vena: kejadian dan prediktor.PLoS Med.9, e1001155
(2012).
Studi ini menggambarkan mortalitas jangka panjang
pada kohort besar pasien Belanda dengan DVT.
7. Kahn, SRet al.Sindrom pascatrombotik: strategi
pencegahan, diagnosis, dan pengobatan berbasis
bukti: pernyataan ilmiah dari American Heart
Association.Sirkulasi130, 1636–1661 (2014).
8. Cohen, ATet al.Tromboemboli vena (VTE) di Eropa.
Jumlah kejadian VTE dan morbiditas dan mortalitas
terkait.Denyut. Hemost.98, 756–764 (2007).
9. Komite Pengarah ISTH untuk Hari Trombosis Sedunia.
Trombosis: kontributor utama beban penyakit global.
J.Thromb. Hemost.12, 1580–1590 (2014).
Tinjauan literatur sistematis ini menunjukkan bahwa VTE
merupakan beban utama penyakit di seluruh dunia
berpenghasilan rendah, berpenghasilan menengah dan negara
berpenghasilan tinggi.
10.Mackman, N. Wawasan baru tentang mekanisme
trombosis vena.J.Clin. Menginvestasikan.122, 2331–
2336 (2012).
11.Silverstein, MDet al.Tren kejadian trombosis vena dalam
dan emboli paru: studi berbasis populasi selama 25
tahun.Lengkungan. Magang. Kedokteran158, 585–593
(1998).
12.Reitsma, PH, Versteeg, HH & Middeldorp, S.
Pandangan mekanistik faktor risiko vena
tromboemboli.Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol. 32,
563–568 (2012).
13.Zakai, NA & McClure, LA Perbedaan rasial pada
tromboemboli vena.J.Thromb. Hemost.9, 1877–1882
(2011).
14.Kecoak, REet al.Risiko trombosis vena pada individu dengan
riwayat trombosis vena superfisial dan faktor risiko
trombotik vena yang didapat.Darah 122, 4264–4269
(2013).
15.Cannegieter, SCet al.Risiko kejadian trombotik vena dan
arteri pada pasien yang didiagnosis dengan trombosis
vena superfisial: studi kohort nasional. Darah125, 229–
235 (2015).
16.Rosendaal, FR & Reitsma, PH Genetika trombosis vena.
J.Thromb. Hemost.7(Supl. 1), 301–304 (2009).
17.Bezemer, IDet al.F9 Malmo, faktor IX dan trombosis vena
dalam.Hematologi94, 693–699 (2009).
18.Bezemer, IDet al.Varian gen yang terkait dengan
trombosis vena dalam.JAMA299, 1306–1314 (2008).
19.Li, Y.et al.Varian genetik yang terkait dengan trombosis
vena dalam:F11tempat.J.Thromb. Hemost.7, 1802–1808
(2009).
20.Austin, H.et al.Varian gen baru yang terkait dengan
trombosis vena: studi replikasi di Amerika Putih dan
Hitam.J.Thromb. Hemost.9, 489–495 (2011).
21.Andresen, MSet al.Kematian dan kekambuhan setelah
pengobatan VTE: tindak lanjut jangka panjang pasien dengan
harapan hidup yang baik.Denyut. Res.127, 540–546 (2011).
22.Wolberg, AS, Aleman, MM, Leiderman, K. & Machlus, KR
Aktivitas prokoagulan dalam hemostasis dan
trombosis: Triad Virchow ditinjau kembali.Anestesi.
Anal.114, 275–285 (2012).
23.Meier, TRet al.Penghambatan P-selektin profilaksis
dengan PSI-421 meningkatkan resolusi vena
trombosis tanpa antikoagulan.Denyut. Hemost.
99, 343–351 (2008).
24.Myers, DD Jr. Model trombosis primata bukan manusia.
Denyut. Res.129(Supl. 2), S65–S69 (2012).
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
25.Brill, A.et al.adhesi trombosit yang dimediasi faktor von
Willebrand sangat penting untuk trombosis vena dalam pada
model tikus.Darah117, 1400–1407 (2011).
26.von Bruhl, MLet al.Monosit, neutrofil, dan trombosit
bekerja sama untuk memulai dan menyebarkan
trombosis vena pada tikusin vivo. J.Exp. Kedokteran209
, 819–835 (2012).
Studi ini menunjukkan peran faktor jaringan
leukosit, faktor XIIa, neutrofil dan trombosit dalam
model trombosis tikus.
27.Geddings, J.et al.Kekuatan dan kelemahan dari model
trombosis tikus baru yang diinduksi oleh stenosis vena
cava inferior: komunikasi dari SSC dari
ISTH.J.Thromb. Hemost.12, 571–573 (2014).
28.Myers, D.Jr.et al.Selectins mempengaruhi trombosis dalam
model tikus eksperimental vena dalam
trombosis.J. Surg. Res.108, 212–221 (2002).
29.Diaz, JAet al.Trombogenesis dengan aliran darah terus
menerus di vena kava inferior. Model tikus baru.
Denyut. Hemost.104, 366–375 (2010).
30.Cooley, BC, Szema, L., Chen, CY, Schwab, JP & Schmeling,
G. Model murine vena dalam
trombosis: karakterisasi dan validasi pada tikus
transgenik.Denyut. Hemost.94, 498–503 (2005).
31.Wang, X., Smith, PL, Hsu, MY, Ogletree, ML &
Schumacher, WA Murine model trombosis vena kava
yang diinduksi besi klorida: bukti efek penghambat
karboksipeptidase kentang.J.Thromb. Hemost.4, 403–
410 (2006).
32.Aghourian, MN, Lemarie, CA & Blostein, MD In vivo
pemantauan trombosis vena pada tikus.
J.Thromb. Hemost.10, 447–452 (2012).
33.Kardenas, JCet al.Ekspresi berlebih dari inhibitor siklus sel
p16INK4amempromosikan fenotip protrombotik setelah
cedera vaskular pada tikus. Arterioscler. Denyut. Vasc.
Biol.31, 827–833 (2011).
34.Machlus, KR, Cardenas, JC, Church, FC & Wolberg, AS
Hubungan kausal antara hiperfibrinogenemia,
trombosis, dan resistensi terhadap trombolisis pada
tikus.Darah117, 4953–4963 (2011).
35.Machlus, KR, Lin, F.-C. & Wolberg, AS Aktivitas prokoagulan yang
diinduksi oleh cedera vaskular menentukan kontribusi
peningkatan faktor VIII terhadap trombosis dan stabilitas
trombus pada tikus.Darah118, 390–398 (2011).
36.Warlow, C., Ogston, D. & Douglas, AS Trombosis vena
dalam pada tungkai setelah stroke. Bagian I —
kejadian dan faktor predisposisi.BMJ1, 1178–
1181 (1976).
37.Sevitt, S. Struktur dan pertumbuhan trombus katup-saku di
vena femoralis.J.Clin. Patol.27, 517–528 (1974).
38.Hamer, JD, Malone, PC & Silver, IA PO di kantong katup 2
vena: kemungkinan bantalannya
trombogenesis.Sdr. J. Surg.68, 166–170 (1981).
39.Lin, Z.et al.Krüppel-like factor 2 (KLF2) mengatur fungsi
trombotik endotel.Sir. Res.96, e48–e57 (2005).
40.Lin, Z., Hamik, A., Jain, R., Kumar, A. & Jain, MK Krüppel-
like factor 2 menghambat ekspresi reseptor-1 yang
diaktifkan protease dan aktivasi endotel yang
dimediasi trombin.Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.26,
1185–1189 (2006).
41.Atkins, GB & Jain, MK Peran faktor transkripsi seperti
Krüppel dalam biologi endotel.Sir. Res. 100, 1686–1695
(2007).
42.Brooks, EGet al.Katup sistem vena dalam: faktor risiko
yang diabaikan.Darah114, 1276–1279 (2009).
43.Zhou, J., May, L., Liao, P., Gross, PL & Weitz, JI Ligasi vena
cava inferior dengan cepat menginduksi ekspresi faktor
jaringan dan trombosis vena pada tikus.
Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.29, 863–869
(2009).
44.Wakefield, TWet al.Penghambatan P-selektin dan TNF
mengurangi peradangan trombosis vena.J. Surg. Res. 64,
26–31 (1996).
45.Furie, B. & Furie, BC Peran platelet P-selektin dan
mikropartikel PSGL-1 dalam pembentukan trombus.
Tren Mol. Kedokteran10, 171–178 (2004).
46.Myers, DD Jr.et al.Antagonisme P-selektin menyebabkan
penghambatan trombosis vena tergantung dosis.
Denyut. Hemost.85, 423–429 (2001).
47.Hari, SMet al.Trombosis makrovaskular didorong oleh
faktor jaringan yang berasal terutama dari dinding
pembuluh darah.Darah105, 192–198 (2005).
48.Mackman, N., Tilley, RE & Key, NS Peran jalur ekstrinsik
pembekuan darah dalam hemostasis dan trombosis.
Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.27, 1687–1693 (2007).
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
49.Butenas, S., van't Veer, C., Cawthern, K., Brummel, KE
& Mann, KG Model pembekuan darah.Pembekuan
Darah. Fibrinol.11(Supl. 1), S9–S13 (2000).
50.Allen, GAet al.Dampak konsentrasi prokoagulan pada laju,
puncak, dan pembentukan trombin total dalam sistem
model.J.Thromb. Hemost.2, 402–413 (2004).
51.Maklus, KRet al.Efek faktor jaringan, trombomodulin, dan
peningkatan kadar faktor pembekuan pada
pembentukan trombin dalam trombogram otomatis
yang dikalibrasi.Denyut. Hemost.102, 936–944 (2009).
52.Wichers, IMet al.Penilaian koagulasi dan fibrinolisis pada
keluarga dengan trombofilia yang tidak dapat dijelaskan.
Denyut. Hemost.101, 465–470 (2009).
53.Brandts, A., van Hylckama Vlieg, A., Rosing, J., Baglin, TP &
Rosendaal, FR Risiko trombosis vena terkait dengan
potensi trombin endogen yang tinggi dengan tidak
adanya dan adanya protein aktif C.J.Thromb. Hemost.5,
416–418 (2007).
54.Dargaud, Y., Trzeciak, MC, Bordet, JC, Ninet, J. & Negrier,
C. Penggunaan kalibrasi otomatis
trombinografi +/– trombomodulin untuk mengenali
fenotip protrombotik.Denyut. Hemost.96, 562–567
(2006).
55.van Hylckama Vlieg, A.et al.Peningkatan potensi trombin
endogen dikaitkan dengan peningkatan risiko trombosis
vena dalam pertama tetapi tidak dengan risiko
kekambuhan.Sdr. J. Hematol.138, 769–774 (2007).
56.Tripod, A.et al.Potensi trombin endogen dan risiko
tromboemboli vena.Denyut. Res.121, 353–359 (2007).
57.sepuluh Cate-Hoek, AJet al.Pembentukan trombin pada
pasien setelah trombosis vena dalam akut.Denyut.
Hemost.100, 240–245 (2008).
58.Hron, G., Kollars, M., Binder, BR, Eichinger, S. & Kyrle, PA
Identifikasi pasien dengan risiko rendah untuk
tromboemboli vena berulang dengan mengukur
pembentukan trombin.JAMA296, 397–402 (2006).
59.Eichinger, S., Hron, G., Kollars, M. & Kyrle, PA Prediksi
tromboemboli vena berulang dengan potensi trombin
endogen dan D-dimer.Klinik. kimia54, 2042–2048
(2008).
60.Besser, M., Baglin, C., Luddington, R., van Hylckama Vlieg, A. &
Baglin, T. Tingginya tingkat trombosis vena berulang yang
tidak diprovokasi dikaitkan dengan potensi penghasil tromb
yang tinggi dalam studi kohort prospektif.
J.Thromb. Hemost.6, 1720–1725 (2008).
61.Tripod, A.et al.Generasi trombin tinggi yang diukur
dengan adanya trombomodulin dikaitkan dengan
peningkatan risiko vena berulang
tromboemboli.J.Thromb. Hemost.6, 1327–
1333 (2008).
62.Aleman, MMet al.Protrombin yang meningkat mendorong
trombosis vena, tetapi bukan arteri, pada tikus.
Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.33, 1829–1836
(2013).
63.Meltzer, ME, Lisman, T., Doggen, CJ,
de Groot, PG & Rosendaal, FR Efek sinergis
hipofibrinolisis dan faktor risiko genetik dan didapat
pada risiko trombosis vena pertama.PLoS Med. 5, e97
(2008).
64.Meltzer, AKUet al.Risiko trombosis vena yang terkait
dengan hipofibrinolisis plasma dijelaskan oleh
peningkatan kadar TAFI dan PAI-1 dalam plasma.Darah
116, 113–121 (2010).
65.Fay, WP, Parker, AC, Condrey, LR & Shapiro, AD Defisiensi
penghambat aktivator plasminogen manusia-1 (PAI-1):
karakterisasi kerabat besar dengan mutasi nol padaPAI-1
gen.Darah90, 204–208 (1997).
66.Engelmann, B. & Massberg, S. Trombosis sebagai
efektor intravaskular dari imunitas bawaan.Nat.
Pendeta Immunol.13, 34–45 (2013).
67.Connolly, GC, Phipps, RP & Francis, Trombosit CW dan
trombosis terkait kanker.Seminar Onkol. 41, 302–310
(2014).
68.Jensvoll, H., Blix, K., Braekkan, SK & Hansen, JB Jumlah trombosit
yang diukur sebelum perkembangan kanker merupakan
faktor risiko vena bergejala di masa depan
tromboemboli: Studi Tromso.PLo SATU9, e92011
(2014).
69.Zakai, NA, Wright, J. & Cushman, M. Faktor risiko trombosis
vena pada pasien rawat inap medis: validasi skor risiko
trombosis.J.Thromb. Hemost.2, 2156–2161 (2004).
70.Khorana, AA, Francis, CW, Culakova, E. & Lyman, GH Faktor
risiko tromboemboli vena terkait kemoterapi dalam
prospektif
studi observasional.Kanker104, 2822–2829 (2005).
VOLUME 1 | 2015 |15
PR IMER
71.Simanek, R.et al.Jumlah trombosit yang tinggi terkait
dengan tromboemboli vena pada pasien kanker: hasil
dari Studi Kanker dan Trombosis Wina
(KUCING).J.Thromb. Hemost.8, 114–120 (2010).
72.Castellucci, LAet al.Khasiat dan hasil keamanan
antikoagulan oral dan obat antiplatelet dalam
pencegahan sekunder tromboemboli vena: tinjauan
sistematis dan meta-analisis jaringan. BMJ 347,f5133
(2013).
73.Simes, J.et al.Aspirin untuk pencegahan tromboemboli vena
berulang: INSPIRE
Kolaborasi.Sirkulasi130, 1062–1071 (2014).
74.Riedl, J., Pabinger, I. & Ay, C. Trombosit pada kanker dan
trombosis.Hamostaseologie34, 54–62 (2014).
75.McGuinness, CLet al.Rekrutmen monosit berlabel dengan
trombus vena eksperimental.Denyut. Hemost.85, 1018–
1024 (2001).
76.Blix, K., Jensvoll, H., Braekkan, SK & Hansen, JB Jumlah sel
darah putih yang diukur sebelum perkembangan kanker
dikaitkan dengan risiko tromboemboli vena di masa
depan — studi Tromso.PLo SATU8, e73447 (2013).
77.Connolly, GCet al.Leukositosis, trombosis, dan kematian
dini pada pasien kanker yang memulai
kemoterapi.Denyut. Res.126, 113–118 (2010).
78.Fuchs, TAet al.Perangkap DNA ekstraseluler meningkatkan
trombosis.Proses Natl Acad. Sains. Amerika Serikat107,
15880–15885 (2010).
Studi ini menunjukkan bahwa NET menangkap trombosit dan
sel darah merah, dan meningkatkan deposisi fibrin.
79.Savchenko, ASet al.Jebakan ekstraseluler neutrofil
terbentuk terutama selama tahap pengorganisasian
perkembangan tromboemboli vena manusia.
J.Thromb. Hemost.12, 860–870 (2014).
80.Martinod, K. & Wagner, DD Trombosis: terjerat dalam
NET.Darah123, 2768–2776 (2014).
81.Kannemeier, C.et al.RNA ekstraseluler merupakan kofaktor
prokoagulan alami dalam pembekuan darah.
Proses Natl Acad. Sains. Amerika Serikat104, 6388–6393 (2007).
82.Martinod, K.et al.Modifikasi histon neutrofil oleh
peptidylarginine deiminase 4 sangat penting untuk
trombosis vena dalam pada tikus.Proses Natl Acad. Sains.
Amerika Serikat 110, 8674–8679 (2013).
83.Massberg, S.et al.Kopling resiprokal koagulasi dan imunitas
bawaan melalui protease serin neutrofil.
Nat. Kedokteran16, 887–896 (2010).
84.Petersen, LC, Bjorn, SE & Nordfang, O. Pengaruh
proteinase leukosit pada penghambat jalur faktor
jaringan.Denyut. Hemost.67, 537–541 (1992).
85.Steppich, BA, Seitz, I., Busch, G., Stein, A. & Ott, I. Modulasi
faktor jaringan dan penghambat jalur faktor jaringan-1
oleh protease neutrofil.Denyut. Hemost.100, 1068–1075
(2008).
86.Patterson, KAet al.Rosuvastatin mengurangi trombosis
vena dalamApoEtikus yang dihapus gen dengan
hiperlipidemia melalui efek penurun non-lipid.
Denyut. Res.131, 268–276 (2013).
87.Owens, AP3rdet al.Aktivasi koagulasi tergantung
faktor jaringan monosit pada
tikus hiperkolesterolemia dan monyet dihambat oleh
simvastatin.J.Clin. Menginvestasikan.122, 558–568
(2012).
88.Glyn, RJet al.Percobaan acak rosuvastatin dalam
pencegahan tromboemboli vena.
N.Engl. J.Med.360, 1851–1861 (2009).
89.Rahimi, K.et al.Efek statin pada kejadian tromboemboli
vena: meta-analisis bukti yang dipublikasikan dan tidak
dipublikasikan dari uji coba terkontrol secara acak.PLoS
Med.9, e1001310 (2012).
90.Owens, AP 3rd & Mackman, N. Mikropartikel dalam
hemostasis dan trombosis.Sir. Res.108, 1284–1297
(2011).
91.Ramacciotti, E.et al.Mikropartikel turunan leukosit dan
trombosit berkorelasi dengan berat trombus dan
aktivitas faktor jaringan dalam model tikus percobaan
trombosis vena.Denyut. Hemost.101, 748–754 (2009).
92.Owens, AP, 3rd & Mackman, N. MP's dan VTE's: fakta atau
fiksi.Denyut. Res.128, 505–506 (2011).
93.Khorana, AAet al.Faktor jaringan plasma dapat
memprediksi tromboemboli vena pada kanker pankreas.
J.Thromb. Hemost.6, 1983–1985 (2008).
94.Geddings, JE & Mackman, N. Mikropartikel positif faktor
jaringan yang berasal dari tumor dan trombosis vena
pada pasien kanker.Darah122, 1873–1880 (2013).
95.Tomas, GMet al.Mikropartikel turunan sel kanker
yang mengandung ligan glikoprotein 1 P-selektin
mempercepat pembentukan trombusin vivo. J.Exp.
Kedokteran206, 1913–1927 (2009).
96.Wang, JGet al.Faktor jaringan yang berasal dari tumor mengaktifkan
koagulasi dan meningkatkan trombosis pada a
16|2015 | VOLUME 1
model xenograft tikus dari kanker pankreas manusia.
Darah119, 5543–5552 (2012).
97.Ho, CH Efek hemostatik dari transfusi sel darah merah
pada pasien dengan anemia.Transfusi38, 1011–1014
(1998).
98.Khorana, AAet al.Transfusi darah, trombosis, dan
kematian pada pasien rawat inap dengan kanker.
Lengkungan. Magang. Kedokteran168, 2377–2381 (2008).
99.Gangireddy, C.et al.Faktor risiko dan dampak klinis
tromboemboli vena simtomatik pasca operasi.
J. Vasc. Surg.45, 335–341; diskusi 341–332 (2007).
100.Kumar, MAet al.Transfusi sel darah merah meningkatkan
risiko kejadian trombotik pada pasien dengan
perdarahan subaraknoid.Neurokrit. peduli20, 84–90
(2014).
101.Andrews, DA & Low, PS Peran sel darah merah dalam
trombosis.Kur. Opin. Hematol.6, 76–82 (1999).
102.Baskurt, OK & Meiselman, HJ Reologi darah dan
hemodinamik.Sem. Denyut. Hemost.29, 435–450 (2003).
103.Peyrou, V.et al.Kontribusi eritrosit untuk
pembentukan trombin dalam darah lengkap.
Denyut. Hemost.81, 400–406 (1999).
104.Horne, MK, 3rd, Cullinane, AM, Merryman, PK & Hoddeson,
EK Pengaruh sel darah merah pada
generasi trombin.Sdr. J. Hematol.133, 403–408 (2006).
105.Whelihan, MF, Zachary, V., Orfeo, T. & Mann, KG Aktivasi
protrombin dalam pembekuan darah: kontribusi
eritrosit terhadap pembentukan trombin.
Darah120, 3837–3845 (2012).
106.Rubin, O .et al.Mikropartikel turunan sel darah merah
yang diisolasi dari unit darah memulai dan
menyebarkan pembentukan trombin.Transfusi53,
1744–1754 (2013).
107.Van Der Meijden, PEet al.Mikropartikel yang berasal dari
trombosit dan eritrosit memicu pembentukan trombin
melalui faktor XIIa.J.Thromb. Hemost.10, 1355–1362
(2012).
108.van Gelder, JM, Nair, CH & Dhall, DP Signifikansi luas
permukaan sel darah merah terhadap permeabilitas
jaringan fibrin.Bioheologi31, 259–275 (1994).
109.Cine, DBet al.Kontraksi gumpalan: kompresi eritrosit
menjadi polihedra yang padat dan redistribusi
trombosit dan fibrin.Darah123, 1596–1603 (2014).
110.Woner, N.et al.Resistensi litik fibrin yang mengandung
sel darah merah.Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.31,
2306–2313 (2011).
111.Aleman, MMet al.Aktivitas faktor XIII memediasi retensi sel
darah merah dalam trombus vena.J.Clin. Menginvestasikan.
124, 3590–3600 (2014).
Studi ini menunjukkan bahwa aktivitas faktor XIIIa diperlukan untuk
mempertahankan sel darah merah dalam bekuan vena dan
penghambatan faktor XIIIa mengurangi ukuran bekuan.
112.Varma, MRet al.Neutropenia mengganggu resolusi
trombosis vena pada tikus.J. Vasc. Surg.38, 1090–
1098 (2003).
113.Sod, V.et al.Aktivator plasminogen Urokinase independen
resolusi trombus eksperimental awal: MMP2 sebagai
mekanisme alternatif.Denyut. Hemost.104, 1174–1183
(2010).
114.Singh, saya.et al.Kegagalan trombus untuk menyelesaikan pada tikus
knockout gen aktivator plasminogen tipe urokinase: diselamatkan
oleh sel yang diturunkan dari sumsum tulang normal. Sirkulasi107,
869–875 (2003).
115.Deatrick, KBet al.Efek penghapusan matrix
metalloproteinase 2 dan matrix metalloproteinase 2/9
dalam eksperimental remodeling dinding vena pasca-
trombotik.J. Vasc. Surg.58, 1375–1384.e2 (2013).
116.Wakefield, TWet al.Peradangan dan pelemahan terkait
trombosis vena dengan antibodi penawar terhadap
sitokin dan molekul adhesi. Arterioscler. Denyut. Vasc.
Biol.15, 258–268 (1995).
117.Henke, PKet al.Penghapusan yang ditargetkan dariCCR2
merusak resolusi trombosis vena dalam pada model tikus.
J. Imunol.177, 3388–3397 (2006).
118.Ali, T.et al.Perekrutan monosit dalam resolusi trombus
vena.J. Vasc. Surg.43, 601–608 (2006).
119.Obi, DIet al.Ekspresi berlebih aktivator-1 plasminogen
menurunkan fibrosis dinding vena pascatrombotik
eksperimental melalui mekanisme yang tidak tergantung
vitronect.J.Thromb. Hemost.12, 1353–1363 (2014).
120.Baldwin, JFet al.Peran aktivator plasminogen urokinase dan
penghambat aktivator plasmin-1 pada remodeling dinding
vena dalam trombosis vena dalam eksperimental.
J. Vasc. Surg.56, 1089–1097 (2012).
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
121.Kantor Surgeon General (AS); Institut Jantung, Paru-Paru,
dan Darah Nasional (AS). Seruan dokter bedah umum
untuk bertindak untuk mencegah trombosis vena
dalam dan emboli paru.Rockville (MD): Kantor Ahli
Bedah Umum (AS)[on line],http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/books/NBK44178/ (2008).
122.Kahn, SRet al.Pencegahan VTE pada pasien nonbedah:
terapi antitrombotik dan pencegahan trombosis, edisi
ke-9: American College of Chest Physicians pedoman
praktik klinis berbasis bukti. Dada141(Supl. 2), e195S–
e226S (2012). Makalah ini memberikan pedoman
berbasis bukti untuk pencegahan VTE pada pasien
non-bedah. Pedoman ini penting karena emboli paru
merupakan penyebab utama kematian yang dapat
dicegah pada pasien rawat inap.
123.Falck-Ytter, Y.et al.Pencegahan VTE pada pasien bedah
ortopedi: terapi antitrombotik dan
pencegahan trombosis, 9th ed: American College of
Chest Physicians pedoman praktik klinis berbasis bukti.
Dada141(Supl. 2), e278S–e325S (2012).
124.Wu, O.et al.Skrining untuk trombofilia dalam situasi
berisiko tinggi: tinjauan sistematis dan analisis
efektivitas biaya. Trombosis: Risiko dan Ekonomi
Studi Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS).
Technol Kesehatan. Menilai.10, 1–110 (2006).
125.Kearon, C. Riwayat alami tromboemboli vena.Sirkulasi107
, I22–I30 (2003).
126.Levy, MM, Albuquerque, F. & Pfeifer, JD Rendahnya
kejadian emboli paru terkait dengan trombosis vena
dalam ekstremitas atas.Ann. Vasc. Surg.26, 964–972
(2012).
127.Meignan, M.et al.Pemindaian paru sistematis mengungkapkan
frekuensi tinggi emboli paru diam pada pasien dengan
trombosis vena dalam proksimal.Lengkungan. Magang.
Kedokteran160, 159–164 (2000).
Dengan melakukan pemindaian paru sistematis pada pasien
dengan DVT proksimal, penulis menunjukkan bahwa
setidaknya 40% dari pasien tersebut memiliki emboli
asimtomatik.
128.Bates, SMet al.Diagnosis DVT: terapi antitrombotik dan
pencegahan trombosis, edisi ke-9: American College of
Chest Physicians pedoman praktik klinis berbasis bukti.
Dada141(Supl. 2), e351S–e418S (2012).
Makalah ini memberikan pendekatan berbasis bukti
untuk diagnosis DVT.
129.Huisman, MV & Klok, FA Manajemen diagnostik
trombosis vena dalam akut dan paru
emboli.J.Thromb. Hemost.11, 412–422 (2013).
130.Linkins, LAet al.Pengujian D-dimer selektif untuk
diagnosis dugaan episode trombosis vena dalam yang
pertama: uji coba secara acak.Ann. Magang.
Kedokteran 158, 93–100 (2013).
131.Righini, M.et al.Tingkat cutoff D-dimer yang disesuaikan dengan
usia untuk menyingkirkan emboli paru: studi ADJUST-PE. JAMA
311, 1117–1124 (2014).
132.Penulis/Anggota Gugus Tugaset al.Pedoman ESC 2014
tentang diagnosis dan pengelolaan emboli paru akut:
satuan tugas untuk diagnosis dan pengelolaan emboli
paru akut dari European Society of Cardiology (ESC) yang
didukung oleh European Respiratory Society (ERS).eur.
Hati J.35, 3033–3073 (2014).
133.Kearon, C., Ginsberg, JS & Hirsh, J. Peran ultrasonografi
vena dalam diagnosis dugaan trombosis vena dalam
dan emboli paru. Ann. Magang. Kedokteran129, 1044–
1049 (1998).
134.Klok, FA, Mos, IC, Kroft, LJ, de Roos, A. & Huisman, MV
Computed tomography pulmonary angiography
sebagai tes pencitraan tunggal untuk menyingkirkan
emboli paru.Kur. Opin. Kedokteran Paru. 17, 380–386
(2011).
135.Pasha, SMet al.Tingkat NT-pro-BNP pada pasien dengan
emboli paru akut berkorelasi dengan volume dan fungsi
ventrikel kanan tetapi tidak kiri.Denyut. Hemost.108,
367–372 (2012).
136.Kearon, C.et al.Terapi antitrombotik untuk penyakit VTE:
terapi antitrombotik dan pencegahan trombosis, edisi
ke-9: American College of Chest Physicians pedoman
praktik klinis berbasis bukti. Dada141(Supl. 2), e419S–
e494S (2012). Makalah ini memberikan pedoman
berbasis bukti untuk pengobatan VTE.
137.Schulman, S.et al.Dabigatran versus warfarin dalam
pengobatan tromboemboli vena akut.N.Engl. J.Med.361,
2342–2352 (2009).
138.Schulman, S.et al.Pengobatan tromboemboli vena akut
dengan dabigatran atau warfarin dan analisis
gabungan.Sirkulasi129, 764–772 (2014).
www.nature.com/nrdp

139.Hokusai, VTEIet al.Edoxaban versus warfarin untuk
pengobatan vena simtomatik
tromboemboli.N.Engl. J.Med.369, 1406–1415 (2013).
140.Penyelidik EINSTEINet al.Rivaroxaban oral untuk
tromboemboli vena simtomatik.N.Engl. J.Med.363,
2499–2510 (2010).
141.Penyelidik EINSTEIN–PE.Rivaroxaban oral untuk
pengobatan gejala emboli paru.
N.Engl. J.Med.366, 1287–1297 (2012).
142.Agnelli, G.et al.Apixaban oral untuk pengobatan
tromboemboli vena akut.N.Engl. J.Med. 369, 799–808
(2013).
143.Spyropoulos, AC & Lin, J. Biaya medis langsung
tromboemboli vena dan tingkat penerimaan kembali
rumah sakit selanjutnya: analisis klaim administratif dari
30 organisasi perawatan terkelola.J.manag. Farmasi
Perawatan.13, 475–486 (2007).
144.Ruppert, A., Steinle, T. & Lees, M. Beban ekonomi
tromboemboli vena: tinjauan sistematis.
J.Med. Ekonomi.14, 65–74 (2011).
145.Lee, AYet al.Heparin dengan berat molekul rendah versus
kumarin untuk pencegahan tromboemboli vena
berulang pada pasien dengan kanker.N.Engl. J.Med.349,
146–153 (2003).
146.Jonas, DE & McLeod, HL Faktor genetik dan klinis yang
berkaitan dengan dosis warfarin.Tren Pharmacol. Sains.
30, 375–386 (2009).
147.Pirmohamed, M.et al.Uji coba acak dari dosis warfarin
yang dipandu genotipe.N.Engl. J.Med.369, 2294–2303
(2013).
148.Kimmel, SEet al.Farmakogenetik versus algoritme klinis
untuk dosis warfarin.N.Engl. J.Med. 369, 2283–2293
(2013).
149.Mearn, ESet al.Kualitas kontrol dan hasil antagonis vitamin
K pada pasien fibrilasi atrium: meta-analisis dan meta-
regresi.Denyut. J.12, 14 (2014).
150.van Es, N., Coppens, M., Schulman, S., Middeldorp, S. &
Buller, HR Antikoagulan oral langsung dibandingkan
dengan antagonis vitamin K untuk vena akut
tromboemboli: bukti dari uji coba Fase 3. Darah124
, 1968–1975 (2014).
151.Meyer, G.et al.Fibrinolisis untuk pasien dengan
emboli paru risiko menengah.N.Engl. J.Med.370,
1402–1411 (2014).
152.Popuri, RK & Vedantham, S. Peran trombolisis dalam
manajemen klinis DVT.Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.31,
479–484 (2011).
153.Schulman, S.et al.Penggunaan dabigatran, warfarin, atau
plasebo yang diperpanjang pada tromboemboli vena.
N.Engl. J.Med.368, 709–718 (2013).
154.Noble, S., Lewis, R., Whithers, J., Lewis, S. & Bennett, P.
Konsekuensi psikologis jangka panjang dari gejala
emboli paru: studi kualitatif. BMJ Terbuka4, e004561
(2014).
155.Kahn, SRet al.Penentu kualitas hidup terkait kesehatan
selama 2 tahun setelah trombosis vena dalam.
J.Thromb. Hemost.6, 1105–1112 (2008).
156.Asrani, AAet al.Dampak tromboemboli vena, sindrom
stasis vena, obstruksi aliran keluar vena, dan
inkompetensi katup vena pada kualitas hidup dan
aktivitas kehidupan sehari-hari: studi kasus-kontrol
bersarang.Vasc. Kedokteran15, 387–397 (2010).
157.van Korlaar, I.et al.Kualitas hidup pada penyakit vena.
Denyut. Hemost.90, 27–35 (2003).
158.Kahn, SRet al.Evaluasi prospektif kualitas hidup yang berhubungan
dengan kesehatan pada pasien dengan trombosis vena dalam.
Lengkungan. Magang. Kedokteran165, 1173–1178 (2005).
Studi ini menegaskan hubungan kausal antara PTS
dan penurunan kualitas hidup.
159.Klok, FAet al.Sindrom pasca-PE: konsep baru untuk
komplikasi kronis emboli paru.
Pendeta darah28, 221–226 (2014).
Tinjauan komprehensif ini memperkenalkan konsep
sindrom emboli pasca paru sebagai hasil umum,
analog dengan PTS setelah DVT.
160.Kahn, SRet al.Stoking kompresi untuk mencegah
sindrom pasca-trombotik: uji coba terkontrol plasebo
secara acak.Lanset383, 880–888 (2014). Uji coba
terkontrol plasebo ini menunjukkan bahwa
aplikasi awal stoking kompresi setelah DVT akut
gagal mencegah PTS.
161.Kahn, SRet al.Stoking kompresi bertingkat untuk mengobati
nyeri kaki akut yang terkait dengan DVT proksimal.
ULASAN ALAM |PRIMER PENYAKIT
Uji coba terkontrol secara acak.Denyut. Hemost.112,
1137–1141 (2014).
162.Brandjes, DPet al.Uji coba acak efek stoking kompresi
pada pasien dengan trombosis vena proksimal
simtomatik.Lanset349, 759–762 (1997).
163.Prandoni, P.et al.Stoking kompresi elastis di bawah lutut
untuk mencegah sindrom pasca-trombotik: uji coba
terkontrol secara acak.Ann. Magang. Kedokteran141,
249–256 (2004).
164.Sorensen, HT, Mellemkjaer, L., Steffensen, FH, Olsen, JH
& Nielsen, GL Risiko diagnosis kanker setelah
trombosis vena dalam primer atau emboli paru.
N.Engl. J.Med.338, 1169–1173 (1998).
165.Franchini, M. & Mannucci, PM Asosiasi antara trombosis
vena dan arteri: implikasi klinis.
eur. J. Penyakit Dalam.23, 333–337 (2012).
166.Becattini, C., Vedovati, MC, Ageno, W., Dentali, F. &
Agnelli, G. Insiden kejadian kardiovaskular arteri setelah
tromboemboli vena: tinjauan sistematis dan meta-
analisis.J.Thromb. Hemost.8, 891–897 (2010).
167.Spencer, FA, Ginsberg, JS, Chong, A. & Alter, DA
Hubungan antara vena yang tidak diprovokasi
tromboemboli, usia, dan infark miokard akut.J.Thromb.
Hemost.6, 1507–1513 (2008).
168.Rectenwald, JEet al.Emboli paru eksperimental: efek
trombus dan pelemahan cedera arteri pulmonalis oleh
heparin dengan berat molekul rendah.J. Vasc. Surg.43,
800–808 (2006).
169.Diaz, JAet al.DNA plasma meningkat pada pasien
dengan trombosis vena dalam.J. Vasc. Surg. Limfa
Vena. Gangguan.1, 341–348.e1 (2013).
170.Jimenez-Alcazar, M.et al.Kerusakan degradasi yang dimediasi oleh
DNase1 dari perangkap ekstraseluler neutrofil adalah
terkait dengan mikroangiopati trombotik akut.
J.Thromb. Hemost.http://dx.doi.org/10.1111/
jth.12796 (2014).
171.Pabinger, I. & Posch, F. Penyembur api: sel darah dan
risiko trombosis kanker.Hematologi Am. Soc. Hematol.
Pendidikan Program410–417 (2014).
172.Lu, G.et al.Penangkal spesifik untuk pembalikan antikoagulan
oleh penghambat langsung dan tidak langsung dari faktor
koagulasi Xa.Nat. Kedokteran19, 446–451 (2013).
173.Honickel, M.et al.Pembalikan antikoagulan dabigatranex
vivo: studi babi yang membandingkan konsentrat
kompleks protrombin dan idarucizumab. Denyut.
Hemost.113, 728–740 (2015).
174.Mackman, N. Pemicu, target dan pengobatan untuk
trombosis.Alam451, 914–918 (2008).
175.Rene, T.et al.Pembentukan trombus yang rusak pada tikus
yang kekurangan faktor koagulasi XII.J.Exp. Kedokteran202,
271–281 (2005).
176.Kleinschnitz, C.et al.Menargetkan faktor koagulasi XII
memberikan perlindungan dari trombosis patologis
pada iskemia serebral tanpa mengganggu hemostasis.
J.Exp. Kedokteran203, 513–518 (2006).
177.Howard, EL, Becker, KC, Rusconi, CP & Becker, RC
Factor IXa inhibitor sebagai antikoagulan baru.
Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.27, 722–727 (2007).
178.Schumacher, WA, Luettgen, JM, Quan, ML & Seiffert, DA
Penghambatan faktor XIa sebagai pendekatan baru
untuk antikoagulan.Arterioscler. Denyut. Vasc. Biol.30,
388–392 (2010).
179.Zhang, H.et al.Penghambatan jalur koagulasi intrinsik faktor XI
oleh oligonukleotida antisense: strategi antitrombotik baru
dengan risiko perdarahan yang lebih rendah.
Darah116, 4684–4692 (2010).
180.Muller, F., Gailani, D. & Renne, T. Faktor XI dan XII
sebagai target antitrombotik.Kur. Opin. Hematol.18,
349–355 (2011).
181.Povsik, TJet al.Penggunaan sistem antikoagulan REG1 pada
pasien dengan sindrom koroner akut yang menjalani
intervensi koroner perkutan: hasil dari studi RADAR-PCI
fase II.Intervensi Euro. 10, 431–438 (2014).
182.Vavalle, JPet al.Efek sistem antikoagulan REG2 pada
kinetika pembentukan trombin: studi
farmakodinamik dan farmakokinetik pertama pada
manusia.J.Thromb. Trombolisis38, 275–284 (2014).
183.Hagedorn, I.et al.Faktor XIIa inhibitor albumin manusia
rekombinan infestin-4 menghilangkan pembentukan
trombus arteri oklusif tanpa mempengaruhi
perdarahan. Sirkulasi121, 1510–1517 (2010).
© 2015 Macmillan Publishers Limited. Seluruh hak cipta
PR IMER
184.Dekrit, Y.et al.Ir-CPI, penghambat fase kontak koagulasi
dari kutuIxodes ricinus, menghambat pembentukan
trombus tanpa merusak hemostasis.
J.Exp. Kedokteran206, 2381–2395 (2009).
185.Larson, M.et al.Antibodi penghambat faktor XIIa memberikan
tromboproteksi dalam sirkulasi ekstrakorporeal tanpa
meningkatkan risiko perdarahan. Sains. Terjemahan Med.6,
222ra217 (2014).
Studi ini menunjukkan bahwa antibodi spesifik faktor XIIa
mengurangi aktivasi koagulasi dalam oksigenator
membran ekstrakorporeal, menunjukkan bahwa
penargetan faktor XIIa dapat mengurangi trombosis.
186.Buller, HRet al.Oligonukleotida antisense faktor XI untuk
pencegahan trombosis vena.N.Engl. J.Med. 372, 232–240
(2015).
Studi ini menunjukkan bahwa terapi antisense untuk
menurunkan kadar faktor XI mengurangi VTE pada pasien
yang menjalani elektif total lutut primer
artroplasti, tanpa meningkatkan perdarahan.
187.Ramacciotti, E.et al.Inhibitor P-selectin/PSGL-1 versus
enoxaparin dalam resolusi trombosis vena: meta-
analisis.Denyut. Res.125, e138–e142 (2010).
188.Fakultas Kedokteran Universitas Washington. Studi
Menarik [online],http://attract.wustl.edu/ (2009).
189.Ay, C.et al.Konsentrasi tinggi dari P-selektin terlarut
dikaitkan dengan risiko tromboemboli vena dan varian
P-selektin Thr715.Klinik. kimia53, 1235–1243 (2007).
190.Ay, C.et al.Kadar P-selektin terlarut dalam plasma yang
tinggi merupakan prediksi tromboemboli vena pada
pasien kanker: hasil dari Vienna Cancer dan
Studi Trombosis (CATS).Darah112, 2703–2708 (2008).
191.Bucciarelli, P.et al.Beredar mikropartikel dan risiko
tromboemboli vena.Denyut. Res.129, 591–597 (2012).
192.Ay, C., Freyssinet, JM, Sailer, T., Vormittag, R. & Pabinger, I.
Mikropartikel prokoagulan yang beredar pada pasien
dengan tromboemboli vena.Denyut. Res. 123, 724–726
(2009).
193.Huang, W., Goldberg, RJ, Anderson, FA, Kiefe, CI &
Spencer, FA Tren sekuler terjadinya tromboemboli vena
akut: studi Worcester VTESaya. J.Med.127, 829–839.e5
(2014).
194.Sambung Gumpalan.Sumber Daya Tromboemboli Vena. [on
line],http://www.clotconnect.org/ (2010).
195.Kerbauy, MN, de Moraes, FY, Kerbauy, LN, Conterno
Lde, O. & El-Fakhouri, S. Vena
tromboprofilaksis pada pasien medis: tinjauan
aplikasi.Pendeta Assoc. Kedokteran Bra.59, 258–264
(dalam bahasa Portugis) (2013).
196.Anderson, FA Jr.et al.Mengubah praktik klinis. Studi
prospektif dampak melanjutkan pendidikan kedokteran
dan program jaminan kualitas pada penggunaan
profilaksis untuk tromboemboli vena.Lengkungan.
Magang. Kedokteran154, 669–677 (1994).
Terima kasih
Penulis berterima kasih kepada T. Wakefield, P. Henke, D.
Myers dan R. Kasthuri untuk membaca naskah, dan A. Conrad
untuk bantuan Gambar 1.
Kontribusi penulis
Pendahuluan (NM dan ASW); Epidemiologi (FRR); Mekanisme/
patofisiologi (NM dan ASW); Diagnosis, skrining dan
pencegahan (IHJ dan JIW); Manajemen (GA); kualitas hidup (TB);
Outlook (NM dan ASW); dan ikhtisar Primer (NM).
Kepentingan yang bersaing
GA telah menerima biaya pribadi dari Boehringer Ingelheim,
Bayer Healthcare, Daiichi Sankyo, Sanofi, Pfizer dan Bristol–
Myers Squibb; semua berada di luar ruang lingkup pekerjaan
yang diajukan. TB telah menerima honor untuk berpartisipasi
dalam dewan penasehat ilmiah untuk Boehringer Ingelheim
dan Daiichi Sankyo, dan telah menerima hibah perjalanan
tanpa syarat dari Boehringer Ingelheim. NM menjabat sebagai
konsultan untuk Merck dan Bayer. FRR terdaftar pada
beberapa paten untuk varian gen protrombotik. JIW menjabat
sebagai konsultan dan menerima honor dari Boehringer
Ingelheim, Bristol–Myers Squibb, Pfizer, Johnson & Johnson,
Daiichi Sankyo, ISIS Pharmaceuticals dan Portola. ASW
menjabat sebagai konsultan Merck. IHJ tidak memiliki
kepentingan keuangan yang bersaing untuk dilaporkan.
VOLUME 1 | 2015 |17