BAB II

2.1 Definisi

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) adalah glikoprotein yang

berasal dari sumber hemopoietik dan nonhemopoietik yang menggunakan sifat imunomodulator.
GM-CSF juga didefinisikan sebagai polipeptida pada permukaan reseptor sel yang berfungsi
sebagai sitokin untuk mengatur pertumbuhan, ekspresi gen, dan diferensiasi beberapa sel
hematopoitik meliputi granulosit, makrofag, eosinofil, dan eritrosit. Selain itu, GM-CSF bersama
dengan IL-3 merangsang pembentukan megakariosit yang merupakan awal pembentukan dari
trombosit.1

2.2 GM-CMF dalam sistem saraf dan nyeri

GM-CSF memiliki efek neuroprotektif pada model penyakit dan cedera saraf yang

telah diusulkan sebagai akibat aksi langsung GM-CSF pada neuron. GM-CSFR telah

dilaporkan diekspresikan pada neuron dan untuk membuat saraf peka terhadap
2
rangsangan mekanis melalui aksi langsung pada neuron. Namun, ekspresi

seperti itu telah dipertanyakan, dan yang menarik, dalam satu model nyeri rematik

yang digerakkan oleh GM-CSF, penghambat siklooksigenase dapat memblokir rasa

sakit tersebut, menunjukkan keterlibatan Administrasi dan penargetan GM-CSF

dalam model praklinis Model penyakit autoimun/inflamasi, di mana level GM-CSF

dimodulasi, berpotensi menawarkan jawaban atas beberapa pertanyaan yang

diangkat di atas dalam konteks patologi dan dapat digunakan untuk menguji

konsep yang diusulkan di atas. 3,4

GM-CSF dapat memperburuk model penyakit inflamasi/ autoimun tertentu

Namun, administrasinya juga dapat meningkatkan hasil dengan promosi DC

tolerogenik menjadi mekanisme yang diusulkan. Peran yang bertentangan untuk

GM-CSF telah diamati pada model fibrosis paru yang berbeda, dengan
pemberiannya baik mempromosikan atau memperbaiki kondisi. Perlu ditekankan

lagi bahwa, meskipun mungkin demikian, Efek dari GM-CSF dosis tinggi yang

diberikan secara sistemik pada penyakit tertentu mungkin belum tentu

menginformasikan tentang peran ligan endogen. dalam kondisi itu Penghapusan

genetik GM-CSF atau blokade mAb pada awalnya ditemukan untuk memperbaiki

artritis inflamasi dan EAE Strategi ini selanjutnya efektif dalam model inflamasi dan

autoimun, termasuk inflamasi kulit. radang paru-paru dan penyakit paru obstruktif

kronik, cedera ginjal/nefritis, peritonitis, EAE dan peradangan saraf, penyakit

kardiovaskular, kolitis ,radang sendi, penyakit periodontal, penyakit mata kering,

penyakit graftversus-host dan prostatitis autoimun. 5,6

Menurut beberapa penelitian yang menunjukkan manfaat pada model

aterosklerosis dan kolitis eksaserbasi telah dicatat ketika strategi

netralisasi/penghapusan GM-CSF diadopsi untuk indikasi ini. Tikus tua yang

kekurangan GM-CSF telah terbukti mengembangkan kelainan mirip lupus

eritematosus sistemik yang terkait dengan gangguan fagositosis sel apoptosis.

Seperti disebutkan di tempat lain setiap temuan spesifik model yang bertentangan

kemungkinan besar disebabkan oleh mekanisme patogenik yang berbeda dan /

atau variasi dalam tingkat penipisan GM-CSF.4

2.3 GM-CSF pada penyakit inflamasi/ autoimun

Sitokin inflamasi, seperti IL-6, TNF-a, dan IL-23 berperan untuk menginduksi produksi
GM-CSF. Sedangkan IL-10, IL-4, dan IL-27 menghambat produksi GM-CSF. Beberapa
penelitian telah menunjukkan bahwa sel T penghasil GM-CSF memainkan peran penting dalam
induksi respon imun terhadap Mycobacterium tuberculosis, EBV, dan HIV-1. Walaupun GM-
CSF tidak bekerja langsung pada sel T, karena sel ini tidak mengekspresikan GM-CSFR, akan
tetapi GM-CSF yang diturunkan dari sel T mempromosikan pematangan dan aktivasi APC, yang
pada akhirnya berpotensi untuk fungsi sel T. Produksi GM-CSF turunan sel T menunjukkan
bahwa ia mewakili mediator sistem kekebalan yang kuat baik dalam peradangan maupun
infeksi.7

2.4 Struktur Reseptor GM-CSF

Reseptor GM-CSF (GM-CSFR) adalah reseptor sitokin tipe I yang terdiri dari kompleks
multimerik, subunit pengikat (α) dan subunit pensinyalan (β), yang terakhir dibagi dengan
reseptor IL-3 dan IL-5. Berbagai respons seluler myeloid (bertahan hidup, proliferasi, aktivasi,
atau diferensiasi) yang terjadi pada konsentrasi GM-CSF yang berbeda tampaknya dijelaskan
oleh model sekuensial tergantung dosis aktivasi GM-CSFR dengan hexamer yang mengikat
ligan, diikuti oleh rakitan ke dalam konfigurasi dodecamer untuk inisiasi pensinyalan reseptor. 8

2.5 Jalur Sinyal GM-CSF

Pensinyalan utama dari GM-CSFR telah terbukti melibatkan jalur JAK2/STAT5, ERK,
NF-κB, dan fosfoinositida 3-kinase-AKT dengan aktivitas ERK terkait dengan promosi GM-CSF
kelangsungan hidup monosit manusia in vitro.9
 Gambar 1. Jalur GM-CSF–IRF4–CCL17 dalam peradangan dan nyeri.9

Selama reaksi inflamasi, GM-CSF, yang dihasilkan mengikuti stimulasi TNF-

dependent dan -independent, menginduksi monosit dan makrofag pembentukan

CCL17 melalui jalur pensinyalan yang melibatkan induksi faktor transkripsi, IRF4,

melalui aktivitas demethylase, JMJD3. Dengan mekanisme yang tidak diketahui,

CCL17 yang disekresikan dapat menyebabkan peradangan dan remodeling

jaringan, misalnya pada sendi rematik, serta mendorong perkembangan nyeri.

Pensinyalan GM-CSF-IRF4 juga dapat mengontrol ekspresi dalam monosit dan

makrofag dari efektor proinflamasi potensial lainnya, seperti MHC kelas II yang

terikat permukaan. GM-CSF dan TNF, berpotensi diproduksi oleh banyak tipe sel

sebagai respons terhadap berbagai rangsangan, termasuk pola molekul terkait

kerusakan (DAMP), dapat terlibat dalam loop sitokin, sehingga berpotensi

menghubungkan biologi TNF dengan GM-CSF– jalur CCL17. 9

Faktor transkripsi spesifik hemopoietik dan faktor pengatur interferon 4 (IRF4) adalah
kunci molekul pensinyalan yang mengatur adopsi sifat mirip sel dendritik (DC) dalam prekursor
yang diolah GM-CSF seperti monosit.10 Menurut beberapa penelitian melaporkan bahwa pada
monosit/makrofag yang diobati dengan GM-CSF in vitro, IRF4 mengatur pembentukan CCL17
sebagai jalur kritis dengan kemungkinan relevansi dengan tindakan proinflamasi dan algesik
GM-CSF secara mekanis, GM-CSF meningkatkan regulasi ekspresi IRF4 dengan meningkatkan
demethylase JMJD3 aktivitas. Data ini mengejutkan, karena IRF5, bukan IRF4, telah dilaporkan
penting untuk polarisasi makrofag yang dimediasi GM-CSF. Data ini juga mengejutkan bahwa
IRF4 biasanya dianggap memiliki peran antiinflamasi pada makrofag karena menurunkan
produksi sitokin proinflamasi seperti TNF dan IL-1β dan menunjukkan bahwa GM-CSF→Jalur
CCL17 terpisah dari jalur yang digerakkan oleh GM-CSF dalam monosit/ makrofag, yang
mengarah ke ekspresi sitokin lain ini. Dengan demikian GM-CSF dapat dimasukkan dalam
daftar sitokin, seperti IL-4 dan limfopoietin stroma timus, yang dapat mengatur ekspresi CCL17
dalam makrofag. Berbeda dengan jalur yang terkait dengan potensi fungsi proinflamasi GM-
CSF, proses perizinan tergantung waktu dan dosis oleh GM-CSF pada tikus dan monosit
manusia in vitro telah dijelaskan yang menonaktifkan fungsi inflamasi mereka dan mendorong
konversi mereka menjadi sel penekan: lisensi dua langkah ini memerlukan aktivasi kaskade
pensinyalan AKT/mTOR/mTORC1 oleh GM-CSF, diikuti dengan pensinyalan melalui jalur
IFNγR/IRF-1.11,12

DAFTAR PUSTAKA

1. Ead, J. K., & Armstrong, D. G. (2023). Granulocyte-macrophage colony-stimulating

factor: Conductor of the wound healing orchestra? In International Wound Journal (Vol.
20, Issue 4, pp. 1229–1234). John Wiley and Sons Inc. https://doi.org/10.1111/iwj.13919

2. Zhang, F., Y. Wang, Y. Liu, H. Han, D. Zhang, X. Fan, X. Du, N. Gamper, and H.
Zhang. 2019. Transcriptional regulation of voltage-gated sodium channels contributes to
GM-CSF induced pain. J. Neurosci. 39: 5222–5233.
https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2204-18.2019
3. Nicol, L.S.C., P. Thornton, J.P. Hatcher, C.P. Glover, C.I. Webster, M. Burrell, K.
Hammett, C.A. Jones, M.A. Sleeman, A. Billinton, and I. Chessell. 2018. Central
inhibition of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor is analgesic in
experimental neuropathic pain. Pain. 159:550–559.
4. Hamilton, J.A., A.D. Cook, and P.P. Tak. 2017. Anti-colony-stimulating factor therapies
for inflammatory and autoimmune diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 16:53–70.
https://doi.org/10.1038/nrd.2016.231
5. Dougan, M., G. Dranoff, and S.K. Dougan. 2019. GM-CSF, IL-3, and IL-5 Family of
Cytokines: Regulators of Inflammation. Immunity. 50:796–811.
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.022
6. Nobs, S.P., M. Kayhan, and M. Kopf. 2019. GM-CSF intrinsically controls eosinophil
accumulation in the setting of allergic airway inflammation. J. Allergy Clin. Immunol.
143:1513–1524.e2. https://doi.org/10.1016/j.jaci .2018.08.044
7. Ushach, I., & Zlotnik, A. (2016). Biological role of granulocyte macrophage colony-
stimulating factor (GM-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) on
 cells of the myeloid lineage. Journal of Leukocyte Biology, 100(3), 481–489.
https://doi.org/10.1189/jlb.3ru0316-144r
8. Broughton, S.E., T.R. Hercus, T.L. Nero, M. Dottore, B.J. McClure, U. Dhagat, H. Taing,
M.A. Gorman, J. King-Scott, A.F. Lopez, and M.W. Parker. 2016. Conformational
changes in the GM-CSF receptor suggest a mo- lecular mechanism for affinity
conversion and receptor signaling. Structure. 24:1271–1281.
https://doi.org/10.1016/j.str.2016.05.017
9. Achuthan, A., A.S.M. Aslam, Q. Nguyen, P.Y. Lam, A.J. Fleetwood, A.T. Frye, C.
Louis, M.C. Lee, J.E. Smith, A.D. Cook, et al. 2018. Glucocorticoids promote apoptosis
of proinflammatory monocytes by inhibiting ERK activity. Cell Death Dis. 9:267.
https://doi.org/10.1038/s41419-018-0332-4
10.Yashiro, T., M. Yamaguchi, Y. Watanuki, K. Kasakura, and C. Nishiyama. 2018. The
Transcription Factors PU.1 and IRF4 Determine Dendritic Cell-Specific Expression of
RALDH2. J. Immunol. 201:3677–3682. https:// doi.org/10.4049/jimmunol.1800492
11.Lee, M.C., D.C. Lacey, A.J. Fleetwood, A. Achuthan, J.A. Hamilton, and A.D. Cook.
2019. GM-CSF- and IRF4-Dependent Signaling Can Regulate Myeloid Cell Numbers
and the Macrophage Phenotype during Inflam- mation. J. Immunol. 202:3033–3040.
https://doi.org/10.4049/jimmunol .1801549
12.Van der Borght, K., C.L. Scott, L. Martens, D. Sichien, G. Van Isterdael, V. Nindl, Y.
Saeys, L. Boon, B. Ludewig, T.C. Gillebert, and B.N. Lambrecht. 2018. Myocarditis
Elicits Dendritic Cell and Monocyte Infiltration in the Heart and Self-Antigen
Presentation by Conventional Type 2 Dendritic Cells. Front. Immunol. 9:2714.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02714