GOOMAN

Ketoconazole adalah agen antijamur (lihat Bab 61). Dalam dosis yang lebih tinggi daripada yang
digunakan dalam terapi antijamur, ini adalah penghambat steroidogenesis adrenal dan gonad
yang efektif, terutama karena menghambat aktivitas CYP17 (17α-hidroksilase). Pada dosis yang
lebih tinggi, ketoconazole juga menghambat CYP11A1, secara efektif menghalangi
steroidogenesis di semua jaringan steroidogenik primer. Ketoconazole adalah penghambat
biosintesis hormon steroid yang efektif pada pasien dengan hiperkortisolisme (walaupun FDA
belum menyetujui penggunaan untuk indikasi ini). Dalam kebanyakan kasus, rejimen dosis 600-
800 mg/hari (dalam dua dosis terbagi) diperlukan, dan beberapa pasien mungkin memerlukan
hingga 1200 mg/hari (dalam dua atau tiga dosis). Efek samping termasuk disfungsi hati dengan
kemungkinan cedera hati yang parah. Potensi ketoconazole untuk mengubah transportasi obat
dan metabolisme dengan menghambat P-glikoprotein dan CYP3A4 dapat menyebabkan interaksi
obat yang serius (lihat Bab 5 dan 6)

Ketoconazole, diberikan secara oral, telah digantikan oleh itraconazole kecuali jika biaya ketoconazole
yang lebih rendah melebihi keuntungan itraconazole. Ketoconazole tersedia untuk penggunaan topikal,
seperti yang dijelaskan lebih lanjut dalam bab ini

Ketoconazole.

Ketoconazole adalah agen antijamur yang juga menghambat steroidogenesis testis dan adrenal dengan
memblokir CYP 11A dan terutama CYP17 (17α-hidroksilase). Ketoconazole diberikan di luar label sebagai
terapi hormon sekunder untuk mengurangi sintesis androgen adrenal pada CRPC. Diare dan peningkatan
enzim hati membatasi penggunaannya sebagai terapi hormon awal; akibatnya kepatuhan pasien yang
buruk mengurangi kemanjurannya. Ketoconazole oral diberikan bersama dengan hidrokortison untuk
mengkompensasi penghambatan steroidogenesis adrenal. Ketoconazole memiliki penggunaan yang
terbatas dalam praktiknya karena toksisitasnya

Mekanisme aksi

Efek utama imidazol dan triazol pada jamur adalah penghambatan 14-α-sterol demethylase, sebuah CYP
dan produk dari gen ERG11 (Gambar 61-4). Imidazol dan triazol dengan demikian merusak biosintesis
ergosterol, mengakibatkan penipisan ergosterol membran dan akumulasi produk beracun 14α-metil-3,6-
diol, yang menyebabkan terhentinya pertumbuhan (Kanafani dan Perfect, 2008), kemungkinan dengan
mengganggu pengepakan yang rapat rantai asil fosfolipid dan merusak fungsi sistem enzim yang terikat
membran. Beberapa azol secara langsung meningkatkan permeabilitas membran sitoplasma jamur,
tetapi konsentrasi yang dibutuhkan kemungkinan besar hanya diperoleh dengan penggunaan topikal.

Biosintesis ergosterol dan mekanisme kerja antijamur azole.

A. Sintesis ergosterol jamur berlangsung melalui serangkaian langkah enzim yang mencakup Erg11,
suatu demethylase 14-α-sterol. Ergosterol yang sudah selesai kemudian dimasukkan ke dalam kedua
selebaran membran bilayer.
B. Antijamur imidazol dan triazol menghambat aktivitas 14-α-sterol demethylase, sehingga mengurangi
biosintesis ergosterol dan menyebabkan akumulasi 14-α-methylsterols. Metilsterol ini beracun,
mengganggu pengepakan dekat rantai asil fosfolipid, merusak fungsi sistem enzim terikat membran
tertentu, dan dengan demikian menghambat pertumbuhan jamur.

KATZUNG (855-858)

Ketokonazol, turunan imidazol antijamur (lihat Bab 48), adalah penghambat sintesis steroid adrenal dan
gonad yang poten dan agak nonselektif. Senyawa ini menghambat pembelahan rantai samping
kolesterol, P450c17, C17,20-lyase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, dan enzim P450c11 yang
diperlukan untuk sintesis hormon steroid. Sensitivitas enzim P450 terhadap senyawa ini pada jaringan
mamalia jauh lebih rendah daripada yang dibutuhkan untuk mengobati infeksi jamur, sehingga efek
penghambatannya pada biosintesis steroid terlihat hanya pada dosis tinggi.

Ketoconazole telah digunakan dalam pengobatan pasien dengan sindrom Cushing karena beberapa
penyebab. Dosis 200-1200 mg/hari telah menyebabkan penurunan kadar hormon dan perbaikan klinis
pada beberapa pasien. Obat ini memiliki efek hepatotoksisitas dan harus dimulai dengan dosis 200
mg/hari dan perlahan-lahan ditingkatkan menjadi 200 mg/hari setiap 2-3 hari hingga total dosis harian
1000 mg.

Ketoconazole adalah azole oral pertama yang diperkenalkan ke dalam penggunaan klinis. Ini dibedakan
dari triazol dengan kecenderungannya yang lebih besar untuk menghambat enzim sitokrom P450
mamalia; yaitu, kurang selektif untuk jamur P450 dibandingkan dengan azol yang lebih baru. Akibatnya,
ketokonazol sistemik tidak lagi digunakan secara klinis di AS dan tidak dibahas secara mendetail di sini.
Tidak lagi direkomendasikan untuk pengobatan infeksi jamur kuku atau kulit.

Mekanisme Aksi & Perlawanan

Aktivitas antijamur obat azole dihasilkan dari pengurangan sintesis ergosterol dengan menghambat
enzim sitokrom P450 jamur (Gambar 48-1). Toksisitas selektif obat azole dihasilkan dari afinitasnya yang
lebih besar terhadap jamur daripada enzim sitokrom P450 manusia. Imidazol menunjukkan tingkat
selektivitas yang lebih rendah daripada triazol, menyebabkan insiden interaksi obat dan efek samping
yang lebih tinggi.

Resistensi terhadap azol terjadi melalui berbagai mekanisme. Setelah langka, peningkatan jumlah strain
resisten dilaporkan, menunjukkan bahwa peningkatan penggunaan agen ini untuk profilaksis dan terapi
dapat memilih resistensi obat klinis dalam pengaturan tertentu.
Azola adalah senyawa sintetik yang dapat diklasifikasikan sebagai imidazol atau triazol sesuai dengan
jumlah atom nitrogen dalam cincin azol beranggota lima, seperti yang ditunjukkan di bawah ini. Imidazol
terdiri dari ketokonazol, mikonazol, dan klotrimazol (Gambar 48-2). Dua obat terakhir sekarang hanya
digunakan dalam terapi topikal. Triazol termasuk itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, isavukonazol, dan
posakonazol. Triazol lain saat ini sedang diselidiki

MD 585

Hal : 1072

Pengobatan infeksi jamur superfisial yang disebabkan oleh jamur dermatofita dapat dilakukan

(1) dengan agen antijamur topikal, misalnya klotrimazol, efinakonazol, ekonazol, ketokonazol,
lulikonazol, mikonazol, oksikonazol, sertakonazol, sulkonazol, ciclopirox olamine, naftifine, terbinafine,
butenafine, dan tolnaftate; atau

(2) dengan agen yang diberikan secara oral, yaitu griseofulvin, terbinafine, flukonazol, dan itrakonazol.
Mekanisme kerjanya dijelaskan dalam Bab 48. Infeksi superfisial yang disebabkan oleh spesies Candida
dapat diobati dengan aplikasi topikal klotrimazol, mikonazol, ekonazol, ketokonazol, oksikonazol,
ciclopirox olamine, nistatin, atau amfoterisin B.

Imidazol topikal, yang meliputi klotrimazol, ekonazol, ketokonazol, lulikonazol, mikonazol, oksikonazol,
sertakonazol, dan sulkonazol, memiliki aktivitas luas melawan dermatofita (Epidermophyton,
Microsporum, dan Trichophyton) dan ragi, termasuk Candida albicans dan Pityrosporum orbiculare (lihat
Bab 48).