BAB I

PENDAHULUAN

Infeksi jamur memiliki banyak keterlibatan dalam beberapa penyakit manusia.

Penurunan kekebalan akibat terapi yang berhubungan dengan transplantasi dan
perawatan kanker ganas merupakan faktor risiko infeksi jamur invasif, pembedahan
agresif, antibiotik spektrum luas, dan perangkat prostetik yang sering dikaitkan
dengan penyakit menular. Terapi saat ini didasarkan pada pemberian obat antijamur,
tetapi terjadinya strain resisten terhadap molekul yang paling umum telah menjadi
masalah perawatan kesehatan yang serius. Agen antijamur baru sangat dibutuhkan dan
penting untuk mengidentifikasi target molekuler jamur yang dapat menawarkan
alternatif untuk pengembangan pengobatan. Dinding sel jamur dan membran plasma
adalah struktur terpenting yang menawarkan target baru yang diduga dapat
dimodulasi untuk melawan infeksi mikroba. Pengembangan antibodi monoklonal
terhadap target baru merupakan strategi terapeutik yang valid, baik untuk
memecahkan masalah resistensi maupun untuk mendukung respons imun, terutama
pada pejamu yang immunocompromised.1
Infeksi jamur invasif dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan,
dan penatalaksanaannya dibatasi pada berbagai agen dari lima kelas antijamur yang
telah ditetapkan. Dalam praktiknya, agen antijamur yang ada sering dibatasi oleh
toksisitas yang membatasi dosis, interaksi obat, dan rute administrasi. Peningkatan
prevalensi infeksi jamur invasif bersama dengan peningkatan tingkat resistensi dan
keterbatasan praktis dari agen yang ada menciptakan permintaan untuk
pengembangan antijamur baru, terutama yang memiliki mekanisme baru.2
Setelah jangka waktu yang lama setelah rilis triazol pertama pada agen antijamur
(flukonazol dan itrakonazol, di awal 1990-an) dan formulasi lipid amfoterisin B,
beberapa obat antijamur baru telah tersedia. Termasuk anggota dari kelas agen baru
(echinocandins) dan generasi baru dari kelas yang ada (triazol generasi kedua).
Adanya agen jamur tersebut muncul di saat yang tepat, mengingat terjadinya
peningkatan infeksi yang disebabkan oleh jamur dan spesies Candida non albicans.
Banyak dari jamur ini yang lebih sedikit rentan terhadap, atau resisten terhadap, agen
antijamur sebelumnnya. 2-4 Secara klinis, penting untuk mengkategorikan infeksi
jamur menjadi superfisial dan jamur invasif. Sebagian besar infeksi superfisial
disebabkan oleh dermatofita dan ragi, dan keduanya ada di komunitas dan pada pasien
rawat inap. IFI (Invasife Fungal Infection) berpotensi menyebabkan kematian pada
individu yang kritis dan immunocompromised.2,3 Sehingga, perawatan dini untuk
mencegah morbiditas dan mortalitas. Artikel ini merangkum penggunaan terapeutik
antijamur dan perkembangan dari obat obatan anti jamur tersebut.
 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Definisi
Obat anti jamur merupakan obat yang digunakan untuk menghilangkan
organisme mikroskopis tanaman yang terdiri dari sel, seperti cendawan dan ragi,
atau obat yang digunakan untuk menghilangkan jamur.4

2.2. Mekanisme Kerja

Obat antijamur yang saat ini digunakan dapat dibagi dalam empat kelas
utama, berdasarkan target dan mekanisme kerjanya.

Tabel 1. Obat antijamur saat ini dijelaskan melalui mekanisme kerja dan efek

biologisnya.
 Gambar 1. Mekanisme kerja sel jamur dan antijamur.
Poliena menginduksi pembentukan pori-pori dalam membran plasma jamur,
dengan konsekuensi peningkatan permeabilitas membran; azoles menghambat
ERG11, enzim yang mengubah lanosterol dalam 4,4-dimethylcholesta -8,14,24-
trienol yang kemudian dapat diubah menjadi ergosterol, yang menyebabkan
kurangnya ergosterol dan toksisitas sel karena akumulasi lanosterol. Analog
pirimidin adalah senyawa yang dimasukkan ke dalam RNA jamur, yang
mengganggu metabolisme RNA dan DNA jamur; echinocandins menghambat
sintesis glukan β-1,3 yang menghasilkan biosintesis kitin meningkat.1
Poliena: amfoterisin B adalah molekul kecil dan merupakan obat antijamur
pertama yang disetujui. Obat ini bekerja dengan mengikat secara ireversibel
ke membran jamur yang mengandung ergosterol menghasilkan saluran yang
mengubah permeabilitas membran dengan emisi komponen intraseluler.
Analog pirimidin: flusitosin adalah obat yang melalui permease sitosin
dapat memasuki sel jamur, yang diubah menjadi 5-fluorourasil oleh
deaminase sitosin. Senyawa terakhir ini dimasukkan ke dalam RNA jamur,
mengganggu metabolisme RNA dan DNA jamur.
Azol molekul kecil yang termasuk dalam famili ini bekerja dengan
menghambat lanosterol 14α-demethylase, enzim yang mengubah lanosterol
menjadi ergosterol melalui pembentukan senyawa perantara 4,4-
dimethylcholesta-8,14,24-trienol, dan akibatnya memblokir sintesis
ergosterol. Dari generasi pertama azol pada akhir 1970-an, hingga generasi
ketiga pada dekade pertama 2000-an, aktivitas, keamanan, farmakokinetik,
dan formulasi baru telah ditingkatkan.1
Echinocandins: obat antijamur ini bekerja dengan memblokir sintase β (1,3)
-D-glukan, enzim yang penting untuk sintesis β-1,3 glukan, komponen utama
dinding sel jamur yang tidak ada dalam sel mamalia.
Spesies jamur telah mengembangkan mekanisme resistensi yang berbeda
terhadap obat antijamur. Resistensi terhadap amfoterisin B disebabkan oleh
mutasi titik pada biosintetik ergosterol.1
 Gambar 2. Target Antifungal
Target dari semua agen antijamur (pada gambar 2) menunjukkan bahwa,
bertentangan keragaman target anti-jamur sudah ada. Namun demikian,
dalam hal jumlah kelas agen yang dapat digunakan untuk mengobati mikosis
yang mengancam jiwa, targetnya sangat terfokus, secara langsung atau tidak
langsung, pada selubung sel (dinding dan membran plasma), dan terutama
pada membran jamur sterol, ergosterol, dan biosintesisnya. Oleh karena itu,
target di tempat lain dalam sel akan menjadi inovasi yang disambut baik
untuk agen antijamur yang tersedia secara hayati secara sistemik.5
Ada enam agen antijamur baru yang saat ini telah melewati tahap
perkembangan akhir uji klinis. Tiga di antaranya (posaconazole,
ravuconazole, dan voriconazole) adalah senyawa triazol, bagian dari azol,
yang merupakan kelas antijamur paling sukses di klinik sejak akhir 1960-an.
Tiga lainnya (anidulafungin, caspofungin dan micafungin) adalah
echinocandins, dan merupakan penerus cilofungin, yang ditinggalkan pada
1980-an. Echinocandins menghambat sintesis jamur b-1,3 glukan, dan ini
merupakan target baru pertama dalam 20 tahun penemuan obat antijamur
dalam hal obat yang berguna secara klinis.5

2.3. Golongan Azol

Imidazol dan triazol ('azoles') adalah kelas agen antijamur terbesar dalam
penggunaan klinis (Gambar 3).
 Gambar 3. Golongan Azole
Efek utama golongan tersebut adalah untuk menghambat 14a-demetilasi
lanosterol di jalur biosintetik ergosterol, tetapi pada beberapa spesies jamur,
golongan tersebut juga dapat menghambat langkah D22-desaturase berikutnya.
Dengan ergosterol habis dan diganti dengan sterol yang tidak biasa, permeabilitas
normal dan fluiditas membran jamur berubah, dengan konsekuensi sekunder
untuk enzim yang terikat membran, seperti yang terlibat dalam sintesis dinding
sel. Target molekul utama antijamur azol adalah sitokrom P450 - Erg11p atau
Cyp51p, menurut nomenklatur berbasis gen yang berbeda, yang mengkatalisis
penghilangan oksidatif gugus 14a-metil dari lanosterol dan atau eburicol dalam
jamur oleh monooksigenase P450 yang khas. Aktivitas protein ini mengandung
bagian protoporfirin besi yang terletak di situs aktif, dan azol antijamur mengikat
atom besi melalui atom nitrogen dalam cincin imidazol atau triazol (Gambar 4).
Gambar 4. Bagian protoporphyrin terletak di situs aktif Erg11p (Cyp51p), target
enzim sitokrom P450 untuk antijamur imidazol dan triazol. Tiga antijamur triazol,
itrakonazol (atas), flukonazol (tengah) dan vorikonazol (bawah) ditunjukkan
dalam orientasi yang sebanding. Panah menghubungkan atom nitrogen azol ke
atom besi tempat azol mengikat untuk memblokir situs aktif enzim. Rantai
samping berbeda yang melekat pada farmakofor azol umum dalam tiga contoh
yang ditunjukkan jelas akan mengikat secara berbeda ke daerah sekitarnya dari
seluruh protein P450.
Sisa dari molekul azole mengikat apoprotein dengan cara yang bergantung
pada struktur azole individu. Konformasi yang tepat dari situs aktif berbeda
antara spesies jamur dan di antara banyak mono-oksigenase P450 mamalia. Sifat
tepat interaksi antara setiap molekul azole dan setiap jenis P450 oleh karena itu
menentukan sejauh mana efek penghambatan azole pada spesies jamur yang
berbeda. Sejauh ini, satu-satunya struktur kristal dari molekul Cyp51p yang telah
diterbitkan adalah yang dari Mycobacterium tuberculosis, dan studi dengan enzim
ini harus dikonsultasikan untuk rincian interaksi yang tepat antara sterol, azol dan
bagian aktif situs protoporphyrin. Inti triazol telah menggantikan imidazol dalam
farmakofor aktif, untuk meningkatkan spesifisitas pengikatan pada jamur P450.
Untuk molekul yang diturunkan dari prototipe flukonazol, dimasukkannya
kelompok a-O-metil memberikan aktivitas terhadap spesies Aspergillus dan
banyak jamur berserabut lainnya. Untuk molekul yang diturunkan dari prototipe
ketokonazol, perpanjangan rantai samping meningkatkan pengikatan azol ke
apoprotein P450.5
Resistensi terhadap azol dapat terjadi melalui mutasi yang memodifikasi
molekul target atau dengan berlebihnya pompa limbah membran yang
mengekspor antijamur dari sel. Kombinasi dari kedua mekanisme tersebut telah
terdeteksi pada beberapa isolat C. albicans, meskipun secara klinis, konsekuensi
dari resistensi azol sejauh ini minimal, kecuali dalam kasus infeksi orofaring
terkait AIDS.5
Kelompok azol dapat dibagi menjadi dua kelompok berdasarkan jumlah
nitrogen pada cincin azol. Kelompok imidazol (ketokonazol, mikonazol, dan
klotrimazol) terdiri dari dua nitrogen dan kelompok triazol (itrakonazol,
flukonazol, varikonazol, dan posakonazol) mengandung tiga nitrogen. Kedua
kelompok ini memiliki spektrum dan mekanisme aksi yang sama. Triazol
dimetabolisme lebih lambat dan efek samping yang sedikit dibandingkan
imidazol, karena keuntungan itulah para peneliti berusaha mengembangkan
golongan triazol daripada imidazol.6
Terdapat mekanisme yang berbeda-beda untuk resistensi terhadap antijamur
golongan azol. Beberapa mekanisme ini serupa dengan resistensi antibakteri.
Terjadinya resistensi terhadap sebuah obat golongan azol menyebabkan resistensi
silang terhadap obat-obat golongan azol lainnya, namun kadang-kadang resistensi
ini bersifat spesifik untuk satu obat saja. Keadaan ini tergantung dari spesifisitas
mekanisme resistensinya (misalnya afinitas enzim target atau efflux pump untuk
struktur molekular tertentu).
Beberapa mekanisme resistensi terhadap antijamur golongan azol antara
lain : 1) overproduksi enzim target, sehingga obat tidak menghambat reaksi
biokimia secara lengkap, 2) perubahan pada target obat sehingga obat tidak dapat
berikatan dengan target, 3) obat dipompa keluar oleh efflux pump. 4) jalan masuk
obat terhalang pada tingkat membran sel atau dinding sel, 5) sel mempunyai jalur
bypass yang dapat mengkompensasi hilangnya fungsi penghambatan akibat
aktivitas obat, 6) beberapa “enzim” jamur yang mengubah obat inaktif menjadi
bentuk aktif terhambat, 7) sel mensekresi beberapa enzim ke medium
ekstraseluler, yang mendegradasi obat. Mekanisme resistensi ini secara lebih jelas
diterangkan pada Tabel berikut.7

Tabel 2. Dasar biokimia dari resistensi azol7

 Tabel 3. Perbedaan mekanisme dan efek dari golongan Azole3

2.3.1. Ketokonazole
Ketokonazol ditemukan pada tahun 1978, dan memiliki daya serap oral
yang baik, spektrum aktivitas yang luas dan toksisitas rendah, meskipun
mungkin hepatotoksik dan tidak menghasilkan kelainan endokrin dengan
menekan testosteron dan sintesis kortisol yang distimulasi ACTH.1,13 Tidak
ada persiapan intra vena. Ketokonazol oral efektif pada pasien dengan
kandidosis, coccidioidomycosis, blastomy- cosis, histoplasmosis,
paracoccidioidomycosis dan cutaneus infeksi dermatofita. Ketoconazole
terikat protein yang sangat tinggi, memiliki penetrasi SSP yang buruk dan
tidak cocok untuk mengobati infeksi CNS.Telah diganti oleh golonganazoles
yang lebih baru untuk pengobatan banyak dari infeksi jamur ini.5
Ketokonazol mempunyai spektrum yang luas dan efektif terhadap
Blastomyces dermatitidis, Candida species, Coccidiodes immitis,
Histoplasma capsulatum, Malasezzia furfur, Paracoccidiodes brasiliensis.
Ketokonazol juga efektif terhadap dermatofit tetapi tidak efektif terhadap
Aspergillus spesies dan Zygomycetes. Dosis ketokonazol yang diberikan
 pada dewasa 400 mg/hari sedangkan dosis untuk anak-anak 3,3-6,6 mg/kgBB
dosis tunggal. Lama pengobatan untuk tinea korporis dan tinea kruris selama
2-4 minggu, 5 hari untuk kandida vulvovaginitis, 2 minggu untuk kandida
esofagitis, tinea versikolor selama 5-10 hari, 6-12 bulan untuk mikosis
dalam.
Ketokonazol dapat menginhibisi biosintesis steroid, seperti halnya pada
jamur. Peninggian transaminase sementara dapat terjadi pada 5-10% pasien.
Untuk pengobatan jangka waktu yang lama, dianjurkan dilakuka
pemeriksaan fungsi hati.6
2.3.2. Itrakonazole
Itrakonazol mempunyai aktifitas spektrum yang luas terhadap
Aspergillosis sp., Blastomyces dermatidis, Candida sp., Cossidiodesimmitis,
Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Malassezia furfur,
Paracoccidiodes brasiliensis, Scedosporium apiospermum dan Sporothrix
schenckii. Itrakonazol juga efektif terhadap dematiaceous mould dan
dermatofita tetapi tidak efektif terhadap Zygomycetes. Metabolisme pada
Sitokrom P450 (luas), dengan waktu paruh, 20 jam; pengikatan protein 95%.
Diekskresikan di ginjal (<1%).5,8
Itrakonazol dosis kontinyu sama efektif dengan dosis pulse. Pada
onikomikosis kuku tangan, pulse terapi diberikan selama 2 bulan, sedangkan
onikomikosis kuku kaki selama 3 bulan. Itrakonazol tersedia juga dalam
bentuk kapsul 100 mg. Bentuk kapsul diberikan dalam kondisi lambung
penuh untuk absorpsi maksimal, karena cyclodextrin yang terdapat dalam
bentuk ini sering menimbulkan keluhan gastrointestinal.8
2.3.3. Flukonazole
Menurut FDA flukonazol efektif untuk mengatasi kandidiasis oral atau
esophageal, criptococcal meningitis dan pada penelitian lain dinyatakan
efektif pada sporotrikosis (limfokutaneus dan visceral).
Flukonazol ditoleransi baik oleh geriatrik kecuali dengan gangguan
 ginjal. Obat ini termasuk kategori C, sehingga tidak direkomendasikan untuk
wanita hamil dan menyusui.8
2.3.4. Varikonazole
Varikonazol mempunyai spektrum yang luas terhadap Aspergillus sp.,
Blastomyces dermatitidis, Candida sp, Candida spp flukonazol resistant.,
Cryptococcus neoforams, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, dan
Scedosporium apospermum. Tidak efektif terhadap Zygomycetes.9
Pemberian pada kandidiasis esofageal dimulai dengan dosis oral 200 mg
setiap 12 jam untuk berat badan > 40 kg dan 100 mg setiap 12 jam untuk
berat badan < 40 kg. Untuk aspergilosis invasif dan penyakit jamur, lainnya
yang disebabkan Scedosporium asiospermum dan Fussarium spp,
direkomendasikan loading dose 6 mg/kg IV setiap 12 jam untuk 24 jam
pertama, diikuti dengan dosis pemeliharaan 4 mg/kgBB setiap 12 jam dengan
pemberian intravena atau 200 mg setiap 12 jam per oral. Varikonazol
mempunyai spektrum yang luas terhadap Aspergillus sp., Blastomyces
dermatitidis, Candida sp, Candida spp flukonazol resistant., Cryptococcus
neoforams, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, dan Scedosporium
apospermum. Tidak efektif terhadap Zygomycetes. Vorikonazol bersifat
teratogenik pada hewan dan kontraindikasi pada wanita hamil.8,9
2.3.5. Posakonazole
Posakonazol memiliki kemampuan antijamur terluas saat ini. Tidak
ditemukan resistensi silang posakonazol dengan flukonazol. Posakonazol
merupakan satu-satunya golongan azol yang dapat menghambat jamur
golongan Zygomycetes. Posakonazol juga dapat digunakan dalam
pengobatan aspergilosis dan fusariosis.Posakonazol hanya tersedia dalam
bentuk suspensi oral, dapat diberikan dengan rentang dosis 50-800 mg.
Pemberian awal posakonazol dibagi menjadi empat dosis guna mencapai
level plasma adekuat. Pemberian posakonazol dapat juga diberikan dua kali
sehari pada keadaan tidak membahayakan jiwa. Absorbsi posakonazol lebih
 baik bila diberikan bersama dengan makanan atau suplemen nutrisi.3

DAFTAR PUSTAKA

1. Mambro T.D. Guerriero I. Aurisicchio L. et al. The Yin and Yang of Current
Antifungal Therapeutic Strategies: How Can We Harness Our Natural
Defenses. Front. Pharmacol. 2019.
2. Gintjee T.J. Donnelley M.A. Thompson G.R. Aspiring Antifungals: Review
of Current Antifungal Pipeline Developments. Review. Journal of Fungi.
2020
3. Chen S. Sorrell T.C. Antifungal agents. The Medical journal of Australia .
November. 2007
4. Batubara, P. 2010. Farmakologi Dasar. Jakarta : Leskonfi.
5. Odds F.C. Brown A.J.P. Gow N.A.R. Antifungal agents: mechanisms of
action. Trends in Microbiology Vol.11 No.6 June 2003.
6. Onyewu C, Heitman J. 2007. Unique Aplications of Novel Antifungal Drug
Combinations. Anti-Infective Agents in Medicinal Chemistry; 6: 3-15.
7. Apsari A.S. Adiguna M.S. Resistensi Anti Jamur. Vol. 40 No.2 Tahun
2013:89-95
8. Bennet JE. 2006. Antimicrobial Agents: Antifungal Agents. In: Brunton LL,
Lazo JS, Parker KL. Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis Of
Therapeutics. 11th Ed. New York: Mc Graw-Hill.
9. Gubbins PO, Anaissie EJ. 2009. Antifungal therapy. In: Anaissie EJ, McGinn
MR, Pfaller. Clinical Mycology. 2nd Ed. China: Elsevier. p161-196.