Machine Translated by Google
RISET
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal:
Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
Mugdha Kelkar, BPharm, MS; Mario A. Cleves, PhD; Howell R. Foster, PharmD, DABAT; William R.Hogan, MD; Laura
P.James, MD; dan Bradley C. Martin, PharmD, PhD
ABSTRAK
LATAR BELAKANG: Penelitian telah meneliti hubungan antara asetamino-
penggunaan phen (APAP) dan penyakit ginjal; namun interpretasinya dibatasi oleh
sejumlah masalah metodologis.
TUJUAN: Untuk mempelajari hubungan antara penggunaan APAP yang didapat
dengan resep akut dan kronis dan penyakit ginjal.
METODE: Ini adalah studi kasus-kontrol retrospektif klaim medis dan farmasi dari
sampel acak 10% dari pendaftar dari IMS
Kumpulan data klaim komersial LifeLink Health Plans untuk tanggal layanan mulai
1 Januari 1997 hingga 31 Desember 2009. Subyek terus terdaftar dan berusia 18 tahun
atau lebih. Kasus memiliki setidaknya 1 klaim kejadian penyakit ginjal yang ditentukan
oleh kode ICD-9-CM di bidang diagnosis utama.
Kontrol dipilih secara acak dari individu tanpa bukti penyakit ginjal, penyakit hati, atau
asma dalam klaim medis dan dicocokkan dengan kasus dengan rasio 3 banding 1
berdasarkan 3 variabel (usia, jenis kelamin, dan wilayah geografis).
Paparan APAP, dosis, dan durasi penggunaan diukur dalam periode 7 dan 30 hari
(akut) dan 1 tahun (kronis). Regresi logistik bersyarat multivariabel digunakan untuk
memperkirakan risiko paparan APAP yang disesuaikan dengan penyakit penyerta,
penggunaan obat nefrotoksik lainnya, dan faktor sistem kesehatan.
HASIL: Terdapat 4.724 kasus dan 14.172 kontrol dengan usia rata-rata (SD) 60,8
(17,8) tahun, dan 52,6% adalah laki-laki; 10,9% kasus dan 4,2% kontrol mengalami
paparan APAP dalam 30 hari sebelum indeks dengan potensi rata-rata dosis harian
maksimum masing-masing sebesar 3,846.5 mg dan 3,190.8 mg.
Paparan APAP akut secara signifikan berhubungan dengan penyakit ginjal, dan risiko
tersebut menurun seiring dengan periode pengamatan yang lebih lama (7 hari: rasio
odds yang disesuaikan [OR]=1,93, 95% CI=1,61-2,30); 30 hari: OR=1,71, 95% CI=1,48-
1.97). Dosis APAP kumulatif yang lebih besar dari 1 kg dan penggunaan APAP lebih
dari 30 hari pada tahun sebelum indeks tidak dikaitkan secara signifikan dengan
peningkatan risiko penyakit ginjal (kedua nilai P=0,900).
KESIMPULAN: Penggunaan APAP yang didapat dengan resep secara akut dikaitkan
dengan penyakit ginjal, sedangkan penggunaan kronis tidak. Karena penelitian ini
menilai penggunaan APAP dalam klaim farmasi, penelitian lebih lanjut yang
memperhitungkan penggunaan APAP yang dijual bebas diperlukan sebelum keamanan
konsumsi APAP kronis dapat dipastikan.
Farmasi J Manag Care. 2012;18(3):234-46
Hak Cipta©2012, Akademi Farmasi Managed Care. Seluruh hak cipta.
Acetaminophen (APAP),
pertama di antara 30 resep yang paling umum digunakan dan
obat-obatan yang dijual bebas (OTC) di Amerika Serikat.1 Selanjutnya,
Vicodin (kombinasi APAP-hydrocodone) diresepkan 128
juta kali pada tahun 2009 dan menduduki puncak daftar Forbes Amerika
234 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org
Apa yang sudah diketahui tentang subjek ini
• Menelan asetaminofen dosis besar (APAP) menyebabkan kerusakan ginjal
kegagalan pada individu tanpa faktor risiko, sedangkan lebih kecil
dosis dapat menyebabkan kerusakan ginjal pada individu dengan bersamaan
konsumsi alkohol, peningkatan aktivitas sitokrom P-450
enzim, atau penyakit hati kronis.
•Beberapa studi epidemiologi dan klinis telah meneliti
hubungan antara penggunaan APAP seumur hidup dan nefropati analgesik
atau penyakit ginjal dengan sebagian besar bukti menunjukkan
kurangnya asosiasi seperti itu. Namun, ada juga yang berbasis wawancara
studi epidemiologi melaporkan hubungan positif antara
dosis APAP seumur hidup kumulatif dan penyakit ginjal. Studi epidemiologi
bergantung pada paparan APAP seumur hidup yang dilaporkan sendiri
dan dapat mengalami kesalahan klasifikasi bias/eksposur.
Selain itu, beberapa penelitian menggunakan kasus penyakit ginjal yang lazim,
sebuah metode yang dapat menyebabkan bias kausalitas terbalik.
•Sepengetahuan kami, belum ada yang berskala besar
studi berbasis klaim administratif yang meneliti hubungan tersebut
antara APAP dan penyakit ginjal.
Apa yang ditambahkan oleh penelitian ini
• Penggunaan APAP yang didapat dengan resep secara akut dikaitkan dengan
peningkatan risiko penyakit ginjal dalam dosis dan waktu tergantung
cara dalam sampel besar yang mewakili secara komersial. Dalam
7 hari sebelum indeks klaim dengan diagnosis penyakit ginjal,
potensi dosis harian maksimum lebih dari 4 gram per hari
meningkatkan risiko penyakit ginjal sekitar 4 kali dibandingkan dengan bukan
pengguna.
• Menurunkan dosis APAP harian maksimum yang direkomendasikan;
peningkatan pelabelan dengan instruksi yang jelas dan ringkas mengenai
jumlah maksimum tablet/dosis; dan perubahan peraturan pada APAP
produk, seperti mengurangi kekuatan maksimum tablet kombinasi APAP
menjadi 325 mg, harus dipertimbangkan untuk mengurangi
potensi penggunaan asetaminofen yang berlebihan dan penyakit ginjal yang diakibatkannya.
•Penggunaan APAP kronis tidak menyebabkan peningkatan risiko penyakit ginjal pada
sampel kami, namun penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi hal tersebut.
keamanan konsumsi APAP kronis.
antipiretik, adalah salah satu obat yang paling umum digunakan
di Amerika analgesik
Serikat.1,2 yang banyak
Pada tahun digunakan
2004, APAP dan
diperingkat
Machine Translated by Google
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
sebagian besar obat yang diresepkan.3 Meskipun obat ini dianggap relatif
tidak berbahaya, kekhawatiran mengenai konsumsi APAP yang berlebihan
semakin meningkat. Di Amerika Serikat, 26.000 rawat inap dan 458
kematian akibat overdosis APAP telah dilaporkan setiap tahunnya,4 dan
dari tahun 1993 hingga 2007, lebih dari 700.000 kunjungan ruang gawat
darurat disebabkan oleh overdosis APAP.5 Meskipun organ yang paling
terkena dampaknya adalah hati, terdapat juga bukti cedera ginjal.6
Beberapa bukti temporal dan klinis menunjukkan bahwa kerusakan hati
seringkali mendahului kerusakan ginjal, namun ada beberapa laporan
mengenai penyakit ginjal tanpa cedera hati yang signifikan, yang
menunjukkan bahwa mekanisme cedera organ mungkin berbeda.6
Menelan APAP dengan dosis melebihi 4 gram (gram) per hari dapat
menyebabkan gagal ginjal akut pada individu tanpa faktor risiko,
sedangkan dosis yang lebih rendah dapat menyebabkan kerusakan ginjal
pada individu dengan penyakit hati kronis, mereka yang mengonsumsi
alkohol secara bersamaan, dan mereka yang menderita penyakit hati
kronis. dengan peningkatan aktivitas sistem enzim sitokrom P-450.6
Meskipun hepatotoksisitas akibat APAP telah dipelajari secara luas,
mekanisme toksisitas ginjal masih kurang jelas. Enzim sitokrom P-450,
glutathione S-transferase, prostaglandin endoperoxi-dase synthase
(PGES), dan N-deacetylase dihipotesiskan terlibat dalam toksisitas ginjal
yang diinduksi oleh APAP.7 Seperti sel hati, mikrosom ginjal juga
mengoksidasi APAP menjadi zat perantara pengarilasi . -memakan
produk melalui mekanisme ketergantungan P-450, menunjukkan
mekanisme toksisitas biokimia yang serupa dengan yang terjadi di hati.
Konjugat glutathione (GSH) dari metabolit sekunder juga diduga terlibat
dalam penyakit ginjal yang diinduksi APAP pada tikus CD-1. Toksisitas
ginjal akibat paparan APAP kronis bergantung pada PGES menurut
penelitian pada mikro-som ginjal kelinci. Ditemukan bahwa mikrosom
medula ginjal manusia juga mengkatalisis aktivasi metabolik APAP
berbasis PGES dengan kecepatan yang sama dengan mikrosom ginjal
kelinci. Variasi toksisitas ginjal akibat APAP telah diamati pada spesies
dan jenis kelamin yang berbeda.7 Mekanisme lain yang mungkin
menyebabkan cedera ginjal adalah akibat stres oksidatif dan produksi
faktor nekrosis tumor (TNF)-ÿ. Sebuah penelitian melaporkan kerusakan
ginjal akibat stres oksidatif setelah pemberian APAP pada tikus.8
Insiden toksisitas ginjal akut setelah dosis APAP akut yang besar
dilaporkan dalam serangkaian kasus9 dan beberapa laporan kasus.10,11
Beberapa studi epidemiologi dan klinis telah meneliti hubungan antara
penggunaan APAP seumur hidup dan penyakit ginjal.12-17 Otopsi di
Eropa Penelitian terhadap 616 orang melaporkan penurunan prevalensi
nefropati analgesik meskipun telah menggunakan analgesik yang
mengandung APAP, yang menunjukkan bahwa tidak ada penyakit ginjal
pada penggunaan APAP kronis.12 Meskipun beberapa studi kasus-
kontrol epidemiologi mendukung temuan ini,14,17 beberapa studi lain
menemukan ada hubungan positif antara penggunaan APAP kronis dan
penyakit ginjal.13,15,16 Namun, interpretasi penelitian ini dibatasi oleh
sejumlah keterbatasan metodologis, seperti ketidakmampuan untuk
secara jelas menetapkan temporalitas paparan sebelum hasilnya,
termasuk analgesik lain di ukuran paparan, dan bias ingatan.
Sepengetahuan kami, tidak ada penelitian berbasis populasi yang
www.amcp.org Jil. 18, No. 3 April 2012 Jurnal JMCP Farmasi Managed Care 235
Penelitian yang menggunakan kumpulan data klaim asuransi dalam jumlah besar telah mempelajari
hubungan antara penggunaan APAP dan penyakit ginjal.
Data klaim administratif mencakup catatan sejumlah besar pasien
dalam jangka waktu yang lama dan dapat sangat berguna untuk
mempelajari kejadian yang jarang terjadi.18 Penelitian retrospektif dan
berbasis wawancara dapat menimbulkan bias ingatan jika kasus tersebut
diingat dan dilaporkan. paparan obat mereka lebih akurat dibandingkan
kontrol. Namun, klaim farmasi mencatat tanggal mulai dan berakhir
(tanggal pengisian+hari persediaan) resep dan jumlah obat yang
diresepkan dan oleh karena itu tidak bias berdasarkan pengetahuan
tentang hasil penelitian.18 Dalam analisis klaim farmasi IMS LifeLink
Health Plans data, Gokhale dan Martin (2012) menemukan bahwa rata-
rata dosis APAP kumulatif tahunan meningkat dari 55,3 gram per tahun
pada tahun 2001 menjadi 81,9 gram per tahun pada tahun 2008, yang
menunjukkan peningkatan penggunaan APAP yang didapat dengan resep
kronis.19 Perubahan ini sejalan dengan peningkatan penggunaan APAP
yang didapat dengan resep dokter.19 penggunaan produk kombinasi
APAP-opioid di Amerika Serikat.20 Sebuah studi tentang penggunaan
APAP tahunan yang secara eksklusif didasarkan pada data klaim apotek
melaporkan bahwa sekitar 30% pengguna APAP memiliki potensi dosis
harian maksimum yang melebihi dosis harian maksimum yang
direkomendasikan saat ini. (4 gram per hari), menunjukkan bahwa data
klaim administratif mencatat penggunaan APAP berisiko tinggi.19
Mengingat kurangnya penelitian berbasis klaim sebelumnya yang meneliti
hubungan antara penggunaan APAP dan penyakit ginjal serta jarangnya
hasilnya, kami menyelidiki hubungan antara penggunaan APAP akut dan
kronis yang didapat dengan resep dan penyakit ginjal menggunakan
kumpulan data asuransi komersial yang besar dan representatif secara nasional.
ÿÿ Metode
Desain Penelitian dan Sumber
Data Penelitian ini adalah bagian dari proyek yang lebih besar yang
menguji hubungan antara penggunaan APAP akut dan kronis dengan
hasil hati (penyakit hati) dan nonhepatik (penyakit ginjal dan asma),
dengan menggunakan desain penelitian kasus-kontrol retrospektif. Data
dari tahun 1997-2009 pada sampel acak 10% dari peserta IMS LifeLink
Health Plans digunakan untuk penelitian ini. Sumber data ini terdiri dari
klaim dari lebih dari 98 organisasi perawatan terkelola di AS dan mewakili
populasi yang diasuransikan secara komersial di negara tersebut
sehubungan dengan usia, jenis kelamin, dan wilayah. Data tersebut
mencakup klaim apotek, Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi
Kesembilan, kode Modifikasi Klinis (ICD-9-CM), kode prosedur, dan
informasi pendaftaran pasien untuk lebih dari 6 juta orang yang diikuti
selama rata-rata 2,5 tahun. Data tersebut berisi catatan untuk produk
yang mengandung APAP yang dijual bebas dan resep yang telah ditagih
sebagai klaim apotek; namun, kecil kemungkinannya bahwa banyak
perusahaan yang akan mengganti biaya resep OTC APAP, dan kurang
dari 5% klaim APAP ditujukan untuk produk OTC selama periode
penelitian. Catatan APAP dalam kumpulan data telah digunakan dalam
pemeriksaan sebelumnya terhadap pola penggunaan dan penggunaan
APAP yang berlebihan.19
Machine Translated by Google

Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis

TABEL 1
Deskripsi Tindakan Paparan Asetaminofen Akut dan Kronis
Ukuran Penggunaan APAP Definisi/Deskripsi Kategori Periode Waktu yang Diukur

Pengukuran paparan APAP akut

paparan APAP Ya 7 hari sebelum indeks dan
Nuh 30 hari sebelum indeks
PMDD Potensi dosis APAP tertinggi pada hari apa pun. PMDDÿ4 gram per hari 7 hari sebelum indeks dan
Dihitung menggunakan bidang persediaan hari, kekuatan, PMDD>4 gram per hari 30 hari sebelum indeks
dan kuantitas. Resep yang tumpang tindih diidentifikasi PMDD=0 gm per daya
menggunakan tanggal pengisian dan hari persediaan, dan dosis
harian dijumlahkan untuk mendapatkan PMDD.

PADD pada bulan pra-indeks Jumlah dosis APAP yang terkandung dalam semua PADDÿ4 gram per hari 30 hari sebelum indeks
resep ÿtotal hari penggunaan APAP PADD>4 gram per hari
PADD = 0 gram per hari
Pengukuran paparan APAP kronis (diukur pada tahun sebelum indeks)
CD selama 1 tahun sebelum tanggal indeks Jumlah dosis APAP di semua yang mengandung APAP CDÿ1kg Tahun pra-indeks
resep pada tahun pra-indeks CD>1kg
CD=0 kga
Kekinian penggunaan APAP Jumlah hari antara tanggal indeks dan hari terakhir penggunaan 0-30 hari sebelum indeks Tahun pra-indeks
APAP pada periode pra-indeks 31-365 hari sebelum indeks
Nah APAP beberapa

Durasi penggunaan APAP Jumlah total hari penggunaan APAP pada tahun 1-30 hari Tahun pra-indeks
sebelum indeks 31-365 hari
Nah APAP beberapa

aMenunjukkan kelompok referensi; semua kelompok referensi menunjukkan tidak ada penggunaan APAP.

APAP=asetaminofen; CD=dosis kumulatif; gm=gram; kg=kilogram; PADD=dosis harian rata-rata potensial; PMDD = potensi dosis harian maksimum.

Kasus
Kasus yang memenuhi syarat adalah individu berusia 18 tahun atau lebih
dengan setidaknya 1 kejadian kode diagnosis utama gagal ginjal akut
(kode ICD-9-CM 584.5-584.9); penyakit ginjal kronis (585.xx); gagal ginjal
tidak dijelaskan (586.xx); nefritis (580.0, 580.4, 580.81, 580.89, 580.9,
582.0-582.2, 582.4, 582.81, 582.89, 582.9, 583.0-583.2, 583.4, 583.6,
583.7, 583. 81, 583,89, 583,9); sindrom nefrotik (581.0, 581.1, 581.2,
581.3, 581.81, 581.89, 581.9); sklerosis ginjal tidak dijelaskan (587.xx);
osteodistrofi ginjal (588.0); kelainan tertentu lainnya akibat gangguan
fungsi ginjal (588.8); kelainan yang tidak dijelaskan akibat gangguan
fungsi ginjal (588.9); diabetes insipidus nefrogenik (588.1); ginjal kecil
Penyakit ginjal akibat APAP mungkin didahului atau tidak oleh
hepatotoksisitas.6 Oleh karena itu, kasus penyakit ginjal diperiksa untuk
mengetahui adanya penyakit hati (nekrosis hati akut, hepatitis, koma
hepatik, sindrom hepatorenal, dan koagulopati; lihat Lampiran) di 10 hari
sebelum diagnosis penyakit ginjal.
Kemungkinan besar pasien tidak akan diberi resep APAP setelah
diagnosis penyakit hati. Jika tanggal indeks adalah tanggal diagnosis
penyakit ginjal untuk pasien dengan penyakit hati sebelumnya,
kemungkinan besar pasien tersebut tidak akan mengonsumsi APAP pada
periode pra-indeks setelah diagnosis penyakit hati mereka dan membuat
hasil menjadi bias terhadap tidak ada. asosiasi. Untuk mengatasi potensi

unilateral (589.0); ginjal kecil bilateral (589.1); dan ginjal kecil tidak spesifik
(589,9) dari 1 Januari 1998 hingga 31 Desember 2009.21 Sensitivitas
dan spesifisitas kode ICD-9-CM untuk gagal ginjal akut masing-masing
adalah 35,4% dan 97,7%.22 Kami melengkapi kasus kami definisi untuk
memasukkan orang-orang dengan diagnosis primer penyakit ginjal kronis
berdasarkan studi berbasis klaim lain yang mendefinisikan penyakit
ginjal;21 keputusan ini dibuat untuk meningkatkan sensitivitas pengukuran
kami dengan potensi mengorbankan penurunan spesifisitas. Untuk
pemilihan kasus, hanya klaim dari catatan rawat inap di rumah sakit,
kunjungan ruang gawat darurat, catatan bedah, dan kunjungan rawat
jalan yang digunakan. Klaim dengan jenis catatan “tambahan” dikeluarkan
karena klaim tersebut menyiratkan peristiwa yang tidak disengaja dalam
perawatan langsung pasien (misalnya, rontgen, layanan transportasi).
bias ini, untuk pasien dengan penyakit hati dalam jangka waktu 10 hari
sebelum kejadian penyakit ginjal, tanggal indeks adalah tanggal diagnosis
penyakit hati. Bagi pasien yang tidak mempunyai penyakit hati
sebelumnya, tanggal indeks adalah tanggal diagnosis penyakit ginjal.
Semua kasus diharuskan untuk memiliki pendaftaran rencana
kesehatan berkelanjutan pada tahun pra-indeks. Karena penelitian ini
adalah bagian dari proyek yang lebih besar dengan 3 hasil, untuk
menjaga konsistensi metode, kasus dengan diagnosis penyakit hati,
penyakit ginjal, atau asma pada tahun sebelum indeks dikeluarkan. Kode
pengecualian ini (Lampiran) berisi serangkaian kondisi yang lebih luas
daripada definisi kasus untuk mengecualikan orang-orang dengan
kemungkinan manifestasi dari setiap penyakit. Kami juga mengecualikan
kasus-kasus dengan transplantasi hati, ginjal, atau paru-paru sebelumnya;
mereka yang menjalani terapi imunosupresan (kecuali kortikosteroid);
dan mereka yang menderita kanker hati, ginjal, saluran pernafasan, atau keganasan

236 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org
Machine Translated by Google
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
Kontrol
Untuk meningkatkan kekuatan statistik, 3 kontrol per kasus dicocokkan
berdasarkan usia, jenis kelamin, dan lokasi geografis (Timur, Barat
Tengah, Selatan, dan Barat) dipilih secara acak dari sekelompok individu
tanpa kode ICD-9-CM untuk penyakit ginjal. kemudahan, penyakit hati,
atau asma (Lampiran) di salah satu dari 4 bidang diagnosis. Kontrol
diberi tanggal indeks yang sama dengan kasus terkait dan diminta untuk
memiliki rencana pendaftaran berkelanjutan pada tahun pra-indeks.
Kami mengecualikan kontrol dengan diagnosis keracunan APAP
sebelumnya (kode ICD-9-CM 965.4x).23 Kriteria eksklusi lainnya sama
dengan kriteria eksklusi untuk kasus tersebut (Gambar 1).
Pengukuran Paparan APAP
Produk yang mengandung APAP diidentifikasi menggunakan kode unik
Pengenal Produk Generik Medi-Span (GPI, Medi-Span, Indianapolis,
IN). Kami mengukur paparan APAP, dosis, dan durasi penggunaan
APAP untuk periode lihat kembali akut (7 dan 30 hari sebelum indeks)
dan kronis (365 hari sebelum indeks) (Tabel 1).
Dosis dihitung sebagai berikut: 1. Potensi
dosis harian maksimum (PMDD) dalam periode pra-indeks 7 hari dan
30 hari: Ini adalah dosis APAP potensial tertinggi dalam 1 hari mana
pun yang dihitung pada periode pra-indeks menggunakan hari bidang
pasokan, kekuatan, dan kuantitas dalam data. Resep yang tumpang
tindih diidentifikasi menggunakan tanggal pengisian dan hari
persediaan, dan dosis harian dijumlahkan untuk mendapatkan
potensi dosis maksimum. Misalnya, untuk pasien dengan klaim
APAP pada tanggal 1 Januari untuk persediaan 52 tablet selama 13
hari dengan dosis 500 miligram [mg] per tablet (dosis harian 2.000
mg per hari); klaim APAP kedua pada 3 Januari untuk persediaan 7
hari, 42 tablet dengan dosis 325 mg per tablet (dosis 1.950 mg per
hari); dan tanggal indeks 11 Januari, PMDD dalam 7 hari pra-indeks
adalah 3.950 mg.
2. Potensi dosis harian rata-rata (PADD) pada bulan pra-indeks: Dosis
diperoleh dengan menjumlahkan dosis APAP yang terkandung
dalam seluruh resep dalam 30 hari pra-indeks dibagi dengan total
hari penggunaan APAP. Misalnya, dengan menggunakan skenario
di atas, persediaan klaim apotek pertama dalam 3 hari terjadi setelah
tanggal indeks dan tidak dihitung (12 tablet), dan PADDnya adalah
([40 tablet pada 500 mg]+[42 tablet pada 325 mg] ) 10 hari (1 Januari
hingga 10 Januari) = 3,365 mg.
3. Dosis kumulatif pada tahun pra-indeks: Jumlah dosis APAP dari
semua resep yang mengandung APAP selama tahun pra-indeks.
Kovariat Lainnya
Dengan menggunakan informasi pendaftaran dan klaim medis dan
farmasi pra-indeks, kami memperoleh data mengenai faktor risiko
potensial penyakit ginjal berikut
ini: • Kondisi medis: Ini diukur dalam periode pra-indeks 365 hari (di
salah satu dari 4 bidang diagnosis ) untuk analisis akut dan kronis
dan terdiri dari hipertensi,24,25
www.amcp.org Jil. 18, No. 3 April 2012 Jurnal JMCP Managed Care Farmasi 237
infeksi ginjal,26 penyakit jantung,24,27 penyalahgunaan zat
(penggunaan dan penyalahgunaan alkohol/narkoba ),23,28,29
diabetes,23,30 variabel metabolik (asam urat dan malnutrisi),28,31
dan kanker32
(Lampiran) . • Variabel obat: Paparan obat (setidaknya persediaan 1
hari pada periode pra-indeks) diukur dalam 30 hari sebelum indeks
untuk analisis paparan APAP akut dan dalam 365 hari sebelum
indeks untuk analisis paparan APAP kronis. Penggunaan obat-
obatan berikut diidentifikasi menggunakan kode GPI: antibiotik,28
obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID),33,34 diuretik,33 penghambat
enzim pengubah angiotensin (ACE),33 kortikosteroid,33 antikoagulan
oral,33 dan obat-obatan lain-lain.28,33 • Variabel sistem kesehatan:
Dengan menggunakan
informasi pendaftaran, kami memperoleh data tentang pembayar
asuransi/jenis rencana.
Karena hipertensi dan diabetes merupakan faktor risiko penting
untuk penyakit ginjal,25 kami mengeksplorasi kemungkinan penyakit
ini menjadi pengubah ukuran efek potensial dan memasukkan istilah
interaksi antara faktor-faktor ini dan penggunaan APAP. Selain kovariat
yang disebutkan sebelumnya, kami juga memasukkan dalam model
penggunaan APAP kronis, istilah biner untuk penggunaan APAP dalam
30 hari pra-indeks untuk mengontrol penggunaan APAP jangka pendek.
Kami tidak dapat menyesuaikan ras, karena tidak tersedia dalam
kumpulan data.
Analisis
Kami mengukur karakteristik deskriptif awal sampel pada periode pra-
indeks akut dan kronis. Model regresi logistik bersyarat yang disesuaikan
dan tidak disesuaikan digunakan untuk mengetahui pengaruh
penggunaan APAP akut dan kronis terhadap risiko penyakit ginjal. Kami
menggunakan uji chi-kuadrat rasio kemungkinan untuk membandingkan
model yang disesuaikan dengan dan tanpa istilah interaksi. Kolinearitas
antar variabel prediktor diuji menggunakan koefisien phi; tidak ada
variabel eksplorasi yang memiliki koefisien phi melebihi 0,5. Perkiraan
rasio odds (OR) dan interval kepercayaan (CI) 95% dihitung. Semua
analisis dilakukan dengan menggunakan SAS versi 9.2 (SAS Institute
Inc., Cary, NC). Penelitian ini disetujui oleh Institutional Review Board
Universitas Arkansas untuk Ilmu Kedokteran.
ÿÿ Hasil Dari
sekitar 6 juta peserta program di sumber data, kami memperoleh 45.843
kasus insiden penyakit ginjal, dimana 16.163 di antaranya memenuhi
kriteria pendaftaran berkelanjutan dan usia pra-indeks selama 12 bulan
(Gambar 1). Kami mengecualikan mereka yang memiliki kondisi medis
tertentu dan penggunaan narkoba untuk mendapatkan sampel akhir
sebanyak 4.724 kasus. Diagnosis kasusnya meliputi gagal ginjal akut
(n=1,921), gagal ginjal kronik (n=1,905), nefritis (n=631), dan penyakit
ginjal lainnya (n=267). Dari populasi orang tua yang sama, terdapat
1.366.555 kontrol yang disesuaikan dengan usia, wilayah, dan gender
yang memenuhi kriteria pendaftaran. Pada
Machine Translated by Google

Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis

GAMBAR 1 Diagram Alir Pemilihan Kasus-Kontrol

Kasus—Kriteria Inklusi Kontrol—Kriteria Inklusi

6 juta pendaftar paket 6 juta pendaftar paket

Kasus kejadian Pengendali potensial

penyakit ginjal terdaftar dan
tahun 1997-2009 memenuhi
sesuai kode syarat untuk

ICD-9-CM (Lampiran) mendapatkan

tunjangan medis
Kasus=45.843 dan farmasi
dalam 12 bulan
sebelum indeks.a
Kasus terus didaftarkan
dan memenuhi syarat Dicocokkan dengan
untuk mendapatkan kasus berdasarkan usia, jenis kelamin, dan wilayah

tunjangan medis dan

farmasi dalam 12 bulan NKontrol=1.366.555
sebelum tanggal indeks
Tidak
Kasus=16,781 termasuk
diagnosis
Kasus berusia penyakit ginjal,
18 tahun atau penyakit hati,
lebih asma, atau keracunan
APAP sebelumnya
Kasus=16,163 dalam 12 bulan
sebelum tanggal indeks

Tidak termasuk
NKontrol=1.257.240
diagnosis penyakit
ginjal, penyakit
hati, atau asma 3 kontrol
sebelumnya dipilih
dalam secara acak
12 bulan sebelum tanggal indeks untuk setiap kasus

Kasus=5,185 5.185 kasus+15.555 kontrol=20.740 NKontrol=15.555

Tidak termasuk diagnosis sebelumnya/kode prosedur

transplantasi hati/ginjal atau paru-paru atau resep
imunosupresan kapan pun sebelum tanggal indeks

4.921 kasus+14.743 kontrol=19.684

Tidak termasuk kasus dan kontrol dengan

keganasan sekunder, kanker hati, kanker
saluran pernafasan, atau kanker ginjal

Sampel Akhir
4.724 kasus+14.172 kontrol=18.896

aControls diberi tanggal indeks yang sama dengan kasus terkait.

APAP=asetaminofen; ICD-9-CM=Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi Kesembilan, Modifikasi Klinis.

menerapkan kriteria eksklusi lebih lanjut, kami memperoleh 1.257.240
individu yang 3 kontrolnya dipilih secara acak
setiap kasus untuk mendapatkan total 14.172 kontrol. Rata-rata (standar
deviasi [SD]) usia sampel kami adalah 60,8 (17,8) tahun, dan
52,6% adalah laki-laki (Tabel 2). Prevalensi penggunaan narkoba dan medis
kondisi yang meningkatkan risiko penyakit ginjal secara signifikan lebih tinggi
pada kelompok kasus dibandingkan dengan kelompok kontrol, dan
601 (12,7%) kasus mempunyai bukti penyakit hati dalam 10 hari
sebelum diagnosis penyakit ginjal.
Analisis deskriptif variabel penggunaan APAP untuk kasus-kasus tersebut

238 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org
Machine Translated by Google

Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis

TABEL 2 Variabel Demografi, Komorbiditas, dan Paparan Obat Penyakit Ginjal

Kasus dan Kontrol yang Cocok (Data Klaim IMS LifeLink 1997-2009)
Variabel Kasus n=4.724 Kontrol n=14.172 Variabel Kasus n=4.724 Kontrol n=14.172
Variabel demografis Paparan obat lain yang berpotensi nefrotoksik pra-indeks (lanjutan)b,c
Usia Paparan NSAID—365 hari 1.040 2.008 22.0 14.2

60.8 [17.8] 60.8 [17.8] Obat-obatan lain-lain 85 1.8 135 0,9

Usia pada tanggal indeks
dalam tahun - rata-rata [SD] paparan—30 hari
Jenis kelamin N % N % Obat-obatan lain-lain 144 3.0 233 1.6

Pria 52.6 52.6 paparan—365 hari

2.485 7.455
Paparan diuretik—30 hari 1.131 23.9 1.309 9.2
Wilayah
Paparan diuretik—365 hari 1.459 30.8 1.877 13.2
Timur 946 20.0 2.838 20.0
penghambat ACE 1.008 21.3 1.334 9.4
Barat 746 15.8 2.238 15.8
paparan—30 hari
Barat Tengah 1.682 35.6 5.046 35.6 penghambat ACE 1.281 27.1 1.677 11.8
Selatan 1.350 28.6 4.050 28.6 paparan—365 hari
Kortikosteroid 142 3.0 168 1.2
Variabel sistem kesehatan
paparan—30 hari
obat medis 95 2.0 104 0,7
Kortikosteroid 461 9.8 844 5.9
HMO Komersial 944 19.9 2.735 19.3
paparan—365 hari
Medicare 972 20.6 2.516 17.7 166 3.5 272 1.9
Antikoagulan oral
Komersial non-HMO 2.713 57.4 8.817 62.2 paparan—30 hari
dan jenisnya tidak diketahui Antikoagulan oral 238 5.0 386 2.7
Definisi kasus paparan—365 hari
Gagal ginjal akut 1.921 40.7 - - Variabel komorbiditas dalam 365 hari sebelum indeksc
601 12.7 - -
Gagal ginjal kronis 1.905 40.3 - - Diagnosis penyakit hati
- - Penyakit jantung 986 20.9 1182 8.3
Nefritis 631 13.4
Hipertensi 3.058 64.7 4.679 33.0
267 5.6 - -
Diagnosis ginjal lainnyaa
Infeksi ginjal 1.024 21.7 1.014 7.2
Paparan obat lain yang berpotensi nefrotoksik pra-indeksb,c Penyalahgunaan zat 266 5.6 291 2.0
Paparan antibiotik—30 hari 645 13.6 851 6.0
Diabetes 1.542 32.6 1.655 11.7
Paparan antibiotik—365 hari 2.079 44.0 4.603 32.5 Variabel metabolisme 344 7.3 344 2.4
Paparan NSAID—30 hari 431 9.1 686 4.8 Kanker 702 14.9 1.548 10.9

aDiagnosis ginjal lainnya: gangguan fungsi ginjal nekrosis, gangguan fungsi ginjal yang tidak disebutkan secara spesifik, ginjal kecil unilateral, ginjal kecil bilateral, ginjal kecil tidak
spesifik.
bSetidaknya persediaan 1 hari pada periode pra-indeks. Periode 30 hari adalah 30 hari sebelum tanggal indeks.
cUntuk semua perbandingan yang ditampilkan dalam kategori, nilai kasus dan kontrol berbeda secara signifikan pada alpha =0,05.
dObat lain-lain=karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampisin, hidralazin, asiklovir, primidon, obat antitiroid, dan cisplatin.
diagnosis penyakit eLiver dalam 10 hari sebelum diagnosis penyakit ginjal; untuk individu-individu ini, tanggal indeks didefinisikan sebagai tanggal diagnosis penyakit hati; untuk kasus lain,
itu adalah tanggal diagnosis penyakit ginjal.
ACE=enzim pengubah angiotensin; HMO=organisasi pemeliharaan kesehatan; NSAID = obat antiinflamasi nonsteroid; SD=deviasi standar.

dan kontrol ditunjukkan pada Tabel 3. APAP setidaknya digunakan untuk
1 hari pada tahun pra indeks sebanyak 1.366 kasus (28,9%) dan 2.347
kontrol (16,6%). Berarti dosis kumulatif di pra-indeks
tahun untuk kasus dan kontrol adalah 117,92 gram dan 83,49 gram,
masing-masing. Dalam 30 hari sebelum indeks, 517 (10,9%) kasus dan
599 (4,2%) kontrol menggunakan APAP dengan rata-rata PMDD 3.846,50
mg dan 3.190,80 mg masing-masing. Jumlah hari
penggunaan APAP selama tahun sebelum indeks lebih tinggi untuk kasus
dibandingkan dengan kontrol (masing-masing 47,7 hari dan 35,2 hari).
Lebih dari 95% dari semua resep yang mengandung APAP adalah untuk
kombinasi opioid-APAP pada kasus dan kontrol.
Kami pertama kali menjalankan model dengan istilah interaksi antara APAP
penggunaan dan hipertensi dan diabetes. Tes rasio kemungkinan
antara model dengan dan tanpa istilah interaksi diabetes-APAP tidak
signifikan (data tidak ditampilkan). Kemungkinan
uji rasio signifikan antara model dengan dan tanpa
istilah interaksi hipertensi-APAP (P<0,05; data tidak
ditampilkan), menyarankan model yang lebih cocok dengan istilah interaksi.
Namun, OR dihitung berdasarkan varians-kovarians
matriks dan koefisien yang diperoleh dari logistik bersyarat
model regresi (seperti yang dijelaskan oleh Hosmer dan Lemeshow
[2000]35) bertentangan dengan arah yang diantisipasi (APAP
paparan pada pasien nonhipertensi memberikan risiko lebih tinggi
dibandingkan paparan APAP dengan hipertensi). Mengingat temuan ini
dan kurangnya bukti patofisiologi efek gabungan
APAP dan hipertensi pada penyakit ginjal, model akhir kami
tidak termasuk istilah interaksi.
OR yang disesuaikan dan tidak disesuaikan dari tindakan penggunaan APAP
akut dan kronis ditunjukkan pada Tabel 4. Peluang penyakit ginjal yang tidak disesuaikan
penyakit untuk pasien dengan paparan APAP pada usia 7 dan 30

www.amcp.org Jil. 18, No. 3 April 2012 Jurnal JMCP Farmasi Managed Care 239
Machine Translated by Google

Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis

hari sebelum indeks adalah 3,17 dan 2,80 kali lipat dari bukan pengguna APAP,
TABEL 3 Asetaminofen yang Didapat dengan Resep
masing-masing. Setelah mengontrol kovariat, OR menurun Paparan, Dosis, dan Durasi
hingga 1,93 (95% CI=1,61-2,30) dan 1,71 (95% CI=1,48-1,97) untuk Gunakan untuk Kasus dan Kontrol yang Cocok
Paparan pra-indeks masing-masing 7 dan 30 hari. Dibandingkan pada Periode Pra-Indeks
dengan bukan pengguna, terdapat risiko 4,60 kali lipat (95% CI=2,87-7,39) Variabel Kasus n=4.724 Kontrol n=14.172
penyakit ginjal dengan PMDD melebihi 4 gram dalam 7 hari pra-indeks. Risiko Asetaminofen setidaknya N % N %

ini jauh lebih besar dibandingkan risiko yang ditimbulkan menggunakan variabel paparan APAP 343 7.3 344 2.4

PMDD 4 gram per hari atau kurang (OR=1.68, 95% CI=1.38-2.03; 1 hari dalam 7 hari
setidaknya paparan APAP 517 10.9 599 4.2
P<0,001 untuk tren). Potensi usia dosis harian maksimum dan rata-rata dalam
1 hari dalam 30 hari
30 hari sebelum indeks dikaitkan secara signifikan dengan 1.366 28,9 2.347 16.6
setidaknya paparan APAP
penyakit ginjal, tetapi hubungan tergantung dosis yang signifikan 1 hari dalam 1 tahun

tidak diamati ( masing-masing P=0,23 dan P=0,57 untuk tren). PMDD dalam 7 hari pra-indeks
Meana [SD] mg 2.935,3 [3.641,0] 2.664,1 [2.331,8]
Untuk mengeksplorasi kemungkinan ambang batas dosis lainnya, kami mengkategorikan ulang
ÿ4 gm per hari >4 282 5.9 311 6.6
dosis harian APAP menggunakan batas 3,25 gram per hari
gm per hari PMDD 61 1.3 33 0,7
dan 2,6 gram per hari (bukan 4 gram per hari), namun risikonya sebesar
dalam 30 hari pra-indeks
dosis yang lebih rendah terus menjadi lebih tinggi dibandingkan dengan bukan pengguna Meanb [SD] mg ÿ4 3.846,5 11.049,8 3.190,8 [3.140,4]
(data tidak ditampilkan). gm per hari >4 404 8.6 483 3.4

Dosis kumulatif minimal 1 kilogram (kg) pada tahun sebelum indeks gm per hari PADD 113 2.4 116 0,8

meningkatkan risiko penyakit ginjal sebesar 13% (OR=1,13, dalam 30 hari pra-indeks
Rata-rata [SD] mg 3.389,5 [10.895,7] 2.862,1 [2.950,7]
95% CI=1,01-1,26) dibandingkan dengan tidak digunakannya APAP (Tabel 4).
ÿ4 gram per hari 450 9.5 520 3.7
Hanya 15 (0,3%) kasus dan 20 (0,1%) kontrol yang memiliki dosis kumulatif
4 gram per hari 67 1.4 79 0,6
melebihi 1 kg, dan kami memperoleh hasil yang tidak signifikan.
Dosis kumulatif pada tahun sebelum indeks
perkiraan untuk kategori ini (P=0,900). Kami melakukan kekuatan Meanc [SD] gm 117.9 ÿ1 kg >1 kg Total hari [442,5] 83.5 [188.9]
analisis menggunakan paket Epicalc dalam perangkat lunak statistik 1.351 28,6 2.327 16.4

R versi 2.6.1 (perangkat lunak sumber terbuka tersedia di http:// 15 0,3 20 0,1

www.r-project.org/)36 dan hanya menemukan kekuatan 15,6% untuk penggunaan APAP pada tahun sebelum indeks
47.7 82.3 35.2 70.9
mendeteksi perbedaan signifikan antara kasus dan kontrol secara kumulatif Rata-rata [SD] jumlah hari
ÿ30 hari 982 20,8 1.846 8,1 13.0
dosis melebihi 1 kg. 384 501 3.5
>30 hari
Memiliki hari terakhir penggunaan APAP (kekinian berdasarkan tanggal pengisian
Kekinian penggunaan APAP pada tahun sebelum indeks
dan persediaan hari) dalam 0-30 hari sebelum indeks dikaitkan Dalam yang terbaru 517 10.9 599 4.2

dengan risiko penyakit ginjal yang jauh lebih besar (OR=1,84, 30 hari sebelum indeks
Lebih dari 30 hari sebelum indeks 849 17,9 1.748 Jenis resep APAP 12.3
95% CI=1,59-2,13) dibandingkan dengan APAP hari terakhir
untuk 3.713 pengguna APAPd
gunakan antara pra-indeks hari ke-31 dan ke-365 (OR=1,13, 95%
Opioid/APAP 4.968 95,7 6.875 Produk obat batuk/pilek 27 0,5 10 Non- 95.0
CI=1.01-1.26, P untuk tren <0.001; Tabel 4). Durasi total 0,1
narkotika/APAP
penggunaan APAP hingga 30 hari dikaitkan secara signifikan dengan 132 2.5 253 3.5
penyakit ginjal, sedangkan durasi lebih dari 30 hari tidak. kombinasi

Hanya nilai 64 1.2 93 1.3

ÿÿ Diskusi
Dalam sampel penelitian ini, setiap paparan APAP di 7 dan
30 hari sebelum indeks meningkatkan risiko penyakit ginjal sekitar
70%-90% dibandingkan tanpa penggunaan APAP, dan risikonya adalah 3,6
kali lebih besar ketika PMDD melebihi 4 gram dalam jendela pra-indeks 7 hari.
Risiko yang terkait dengan penggunaan APAP menurun
APAP aMean yang dihitung untuk 343 kasus dan 344 kontrol.
bNilai rata-rata dihitung untuk 517 kasus dan 599 kontrol.
nilai cMean dihitung untuk 1.366 kasus dan 2.347 kontrol.
d Penyebutnya adalah jumlah total klaim APAP: 5.191 klaim APAP untuk kasus dan 7.231
klaim APAP untuk pengendalian.
APAP=asetaminofen; gm=gram; kg=kilogram; mg=miligram; PADD=dosis
harian rata-rata potensial; PMDD=potensi dosis harian maksimum; SD=deviasi standar.

dengan periode lihat kembali yang lebih lama yaitu 30 hari. Meskipun APAP
umumnya dianggap aman pada dosis terapeutik (naik
hingga 4 gram per hari), kami menemukan peningkatan risiko penyakit ginjal sebesar 60%.
penyakit dengan dosis ini meskipun potensinya telah dikendalikan
perancu.
Telah dikemukakan bahwa risiko penyakit ginjal dengan
dosis terapeutik APAP tinggi di antara individu dengan
perubahan genetik dalam proses asetilasi, yang sering terjadi
bergantung pada etnisitas.37 Polimorfisme genetik ini mungkin saja terjadi
ikut bertanggung jawab atas peningkatan risiko yang kami amati pada risiko rendah
tingkat penggunaan APAP. Sayangnya, kami tidak dapat menyelidiki hal ini
kemungkinan secara empiris tanpa kemampuan mengukur genetik atau
bahkan perbedaan etnis dalam data kami.

240 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org
Machine Translated by Google

Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis

TABEL 4 Analisis Regresi Logistik Bersyarat Penyakit Ginjal: Rasio Odds yang Disesuaikan dan Tidak Disesuaikan untuk Variabel
Paparan Asetaminofen

Variabel Kasus (n) Kontrol (n) OR yang tidak disesuaikan (95% CI) OR yang disesuaikan (95% CI)a Nilai P

Paparan APAP Akutb

Paparan APAP minimal 1 hari dalam 7 hari pra-indeks
7 hari sebelum indeks 343 344 3.17(2.71-3.69) 1.93(1.61-2.30) <0,001

Paparan APAP minimal 1 hari dalam 30 hari pra-indeks

30 hari sebelum indeks 517 599 2.80(2.48-3.17) 1.71(1.48-1.97) <0,001

Dosis harian maksimum: 7 hari sebelum indeks

MDDÿ4 gmc 282 311 2,88(2,44-3,40) 1,68(1,38-2,03) <0,001

MDD>4 gmc 61 33 5,86(3,83-8,97) 4,60(2,87-7,39) <0,001

Dosis harian maksimum: 30 hari sebelum indeks

MDDÿ4 gram 404 483 2.72(2.37-3.11) 1,64(1,40-1,92) <0,001

MDD>4 gram 113 116 3.16(2.43-4.11) 2,01(1,49-2,70) <0,001

Dosis harian rata-rata: 30 hari sebelum indeks

TAMBAHKANÿ4 gram 450 520 2,81(2,46-3,20) 1,68(1,44-1,96) <0,001

TAMBAHKAN>4 gram 67 79 2,75(1,99-3,82) 1,89(1,30-2,74) <0,001

Paparan APAP Kronisb

Dosis kumulatif pada tahun pra-indeks
ÿ1 kg 1.351 2.327 2.06(1.91-2.23) 1,13(1,01-1,26) 0,030

>1 kg 15 20 2.64(1.35-5.18) 0,97(0,45-2,12) 0,900

517 599 - - <0,001
penggunaan APAP dalam 30 hari sebelum
indeks Kekinian paparan APAP
0-30 haric 517 599 3,07(2,71-3,48) 1,84(1,59-2,13) <0,001

>30 haric 849 1.748 1,73(1,57-1,89) 1,13(1,01-1,26) 0,030

Total durasi penggunaan APAP pada tahun sebelum indeks

1-30 hari 1,15(1,03-1,28) 982 >30 hari 1,00(0,81-1,23) 1.846 1,89(1,73-2,06) 0,020
384 501 2,73(2,38-3,14) 0,900
517 599 - <0,001
Penggunaan APAP dalam 30 hari sebelum indeks 1,73(1,44-2,07) a Rasio kemungkinan statistik chi-kuadrat, yang menguji hipotesis nol bahwa semua
koefisien model adalah nol (0) adalah P<0,001 untuk semua model. Semua model disesuaikan dengan hal-hal berikut: (a) untuk model APAP akut, obat-obatan dalam 30 hari sebelum
indeks, dan untuk model APAP kronis, obat-obatan dalam 365 hari sebelum indeks (antibiotik, obat antiinflamasi nonsteroid, dan lain-lain). obat-obatan [karbamazepin, fenobarbital, fenitoin,
rifampisin, hidralazin, asiklovir, primidon, obat antitiroid, cisplatin], diuretik, ACE inhibitor, kortikosteroid, antikoagulan oral; (b) diagnosis dalam 365 hari sebelum indeks (penyakit jantung,
hipertensi, ginjal infeksi, penyalahgunaan zat, diabetes, variabel metabolik, kanker); dan (c) variabel sistem kesehatan (Medicaid, Medicare, organisasi pemeliharaan kesehatan komersial).
Selain itu, model paparan APAP kronis disesuaikan dengan penggunaan APAP akut dalam 30 hari sebelum indeks .

bUntuk semua variabel paparan APAP, kelompok acuannya adalah tidak ada paparan APAP.
cP<0,001 untuk tren.
ACE=enzim pengubah angiotensin; TAMBAHKAN=dosis harian rata-rata; APAP=asetaminofen; CI = selang kepercayaan; gram=gram; km=kilogram; MDD=dosis harian maksimum; OR =
rasio peluang.

Untuk membantu pengambilan keputusan klinis tentang penggunaan APAP, kami
memperkirakan jumlah yang diperlukan untuk menimbulkan kerugian (NNH)38 berdasarkan
OR dalam penelitian kami dan tingkat kejadian ginjal berdasarkan literatur
penyakit (0,18%).39,40 Namun NNH harus diinterpretasikan
dengan hati-hati, karena didasarkan pada OR, yang hanya merupakan
perkiraan risiko relatif. Selama 7 hari pra-indeks,
NNH sebesar 819 (95% CI=541-1,466) dengan PMDD hingga 4 gram
dan 156 (95% CI=88-299) dengan PMDD lebih besar dari 4 gram,
sesuai dengan peningkatan risiko absolut sebesar 0,11% dan 0,64%,
masing-masing. Hasil ini menyiratkan bahwa dalam kurun waktu 7 hari,
hanya 156 orang yang harus dirawat dengan APAP di
PMDD lebih dari 4 gram per hari untuk mengamati 1 tambahan
kasus penyakit ginjal. Tanpa diketahui manfaat klinis APAP
pada dosis melebihi 4 gram, dan mengingat temuan kami digabungkan
dengan penelitian lain yang menemukan toksisitas APAP lebih tinggi
dari dosis yang dianjurkan, risiko penyakit ginjal yang diamati
mengkhawatirkan. Diperlukan tindakan untuk membatasi penggunaan
APAP melebihi dosis yang direkomendasikan. Keputusan tentang
Penggunaan APAP harus didasarkan pada perbandingan manfaat-risiko
APAP dan obat-obatan alternatif, seperti NSAIDS dan narkotika
analgesik tidak mengandung APAP. Namun, alternatif ini
juga dikaitkan dengan sejumlah efek samping,41,42 dan
penilaian risiko-manfaat menyeluruh menggunakan NNH, kualitas hidup
studi, penggunaan alkohol, dan pertimbangan etnis, antara lain
faktor, harus memandu rekomendasi tentang penggunaan APAP. Itu
Masyarakat Internasional untuk Farmakoekonomi dan Hasil
Kelompok Kerja Manajemen Risiko-Manfaat Penelitian (ISPOR).
juga menyarankan penghitungan NNH yang disesuaikan dengan nilai
relatif (RV-NNH), yang menggabungkan preferensi pasien untuk dihindari
hasil klinis negatif.43

www.amcp.org Jil. 18, No. 3 April 2012 Jurnal JMCP Farmasi Managed Care 241
Machine Translated by Google
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
APAP memiliki rasio terapeutik dan toksik yang sempit, dan Amerika Serikat
Komite penasihat Badan Pengawas Obat dan Makanan (FDA) telah
merekomendasikan penurunan dosis harian maksimum dari saat ini 4 gram per
hari menjadi 3,25 gram per hari.2,44 Meskipun perubahan ini belum diterapkan,
upaya penurunan dosis sedang dilakukan oleh beberapa produsen produk
APAP. Misalnya, Divisi Layanan Kesehatan Konsumen McNeil Johnson &
Johnson baru-baru ini mengumumkan penurunan dosis harian maksimum yang
direkomendasikan pada label produk OTC APAP menjadi 3 gram per hari.45
Hasil kami menunjukkan peningkatan risiko penyakit ginjal pada dosis harian di
atas dan di bawah 4 gram dan oleh karena itu berikan dukungan untuk
menurunkan dosis; namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memastikan
keamanan potensi batas dosis baru.
FDA juga baru-baru ini mengamanatkan pembatasan kekuatan APAP
maksimum di setiap tablet produk kombinasi resep hingga 325 mg.46 Kami
sebelumnya menguji potensi dampak kebijakan ini dan menemukan bahwa jika
dosis dibatasi hingga 325 mg, proporsi APAP akan meningkat. pengguna
berlebihan akan berkurang lebih dari setengahnya.19 Setelah bukti konfirmasi
yang lebih kuat diperoleh, perubahan peraturan terhadap produk APAP harus
dipertimbangkan untuk membantu mengurangi penggunaan APAP akut yang
berlebihan dan kemungkinan penyakit ginjal yang diakibatkannya.
Peningkatan pelabelan produk APAP juga dapat dianggap sebagai cara
untuk mencegah penggunaan APAP secara berlebihan. Beberapa contohnya
adalah instruksi yang jelas mengenai jumlah maksimum tablet/dosis yang dapat
dikonsumsi dalam sehari, meningkatkan penonjolan kata “acetaminophen”
daripada menggunakan singkatan seperti APAP, dan menyertakan peringatan
tentang toksisitas APAP dan penggunaan bersamaan dengan APAP. produk
lain yang mengandung asetaminofen.2
Dosis kumulatif lebih dari 1 kg dan jangka waktu penggunaan APAP yang
lebih lama (lebih dari 30 hari) tidak berhubungan dengan penyakit ginjal dalam
sampel kami. Meskipun kekuatan statistik yang tidak mencukupi dapat menjadi
alasan atas temuan ini, beberapa penjelasan alternatif harus dipertimbangkan.
Studi sebelumnya mengenai tren penggunaan dan penggunaan APAP yang
berlebihan, juga berdasarkan data klaim IMS, menemukan bahwa 1% pengguna
APAP pada tahun kalender 2008 (1.707 pengguna APAP) memiliki dosis APAP
kumulatif tahunan lebih besar dari 1 kg.19 Dari jumlah tersebut, 853 orang
memiliki klaim farmasi lebih dari 13 kg APAP, yang kira-kira setara dengan
penggunaan 35 gram per hari selama 365 hari. Pola serupa juga terjadi pada
tahun-tahun sebelumnya pada periode 2001-2007. Namun, meskipun
menggunakan database klaim yang sama, kami menemukan beberapa kasus
penyakit ginjal di antara individu dengan penggunaan APAP kronis dalam
penelitian ini. Fakta bahwa orang-orang yang meresepkan APAP kumulatif ini
tidak memenuhi definisi kasus kami memberikan dukungan pada kurangnya
hubungan dengan penggunaan kronis jangka panjang.
Mayoritas bukti yang ada berdasarkan studi klinis dan beberapa epidemiologi
penggunaan APAP kronis mendukung kurangnya hubungan antara dosis
kumulatif APAP seumur hidup dan penyakit ginjal.12,14,17,47,48 Satu uji klinis
melaporkan APAP efektif dan baik. ditoleransi di antara 287 osteoartritis
242 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org
pasien dan tidak teridentifikasi adanya kejadian gagal hati atau ginjal atau kadar
kreatinin serum pada atau di atas 1,5 kali batas atas kisaran referensi pada
dosis APAP 4 gram per hari hingga 12 bulan (dosis kumulatif tahunan 1.460
kg).47 Lainnya uji klinis pada 88 pasien osteoartritis yang diacak untuk
menggunakan APAP (dosis APAP 2,6 gram per hari hingga 2 tahun; setara
dengan dosis kumulatif tahunan 0,95 kg) juga tidak melaporkan terjadinya efek
samping hati atau ginjal.48 Otopsi klinis Eropa Penelitian terhadap 616 orang
dewasa dan 2 studi kasus-kontrol epidemiologi yang meneliti penggunaan
analgesik (termasuk APAP) juga mendukung kurangnya hubungan antara
penggunaan APAP seumur hidup dan penyakit ginjal.12,14,17 Bertentangan
dengan hasil ini, beberapa studi kasus-kontrol menunjukkan adanya peningkatan
risiko penyakit ginjal dengan penggunaan APAP kronis.13,15,16 Namun, studi
epidemiologi didasarkan pada laporan mandiri mengenai paparan APAP seumur
hidup dan mungkin memiliki bias ingatan. Studi berbasis klaim kami tidak
menemukan hubungan antara penggunaan APAP kronis dan penyakit ginjal
dan menambah sebagian besar literatur yang menunjukkan kurangnya hubungan
tersebut. Namun, mengingat bukti yang bertentangan, penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk memastikan keamanan konsumsi APAP kronis.
Ada laporan dalam literatur tentang penggunaan APAP dosis tinggi yang
kronis tanpa efek buruk apa pun.49 Meskipun regenerasi hepatosit
dihipotesiskan menjadi alasan efek perlindungan otomatis terhadap
hepatotoksisitas yang diinduksi APAP,50 menurut pengetahuan kami ada tidak
ada bukti yang dipublikasikan tentang perlindungan otomatis terhadap penyakit
ginjal akibat APAP.
Penelitian patofisiologi diperlukan untuk menentukan apakah mekanisme seperti
itu ada.
Keterbatasan
Mengingat ketersediaan APAP yang tersebar luas di pasar obat dan obat resep
di Amerika Serikat, terdapat tantangan yang signifikan dalam menilai paparan
APAP secara akurat dalam lingkungan penelitian apa pun, dan hasil kami,
seperti semua studi epidemiologi penggunaan APAP di masa lalu, dibatasi oleh
potensi bias kesalahan klasifikasi paparan. . Pertama, kami tidak dapat
memperhitungkan penggunaan APAP yang dijual bebas (atau dengan resep)
yang tidak dicatat sebagai klaim apotek; oleh karena itu, dosis APAP yang
dihitung kemungkinan besar diremehkan. Karena pasar produk APAP terdiri
dari 52% produk OTC,51 kami mungkin hanya memperhitungkan setengah dari
seluruh penggunaan APAP dengan data kami, yang menunjukkan bahwa dosis
APAP yang kami hitung mungkin terlalu diremehkan. Di sisi lain, penghitungan
PMDD kami didasarkan pada hari persediaan dan tanggal pengisian, dan kami
berasumsi bahwa resep yang tumpang tindih digunakan secara bersamaan.
Metode ini mungkin melebih-lebihkan PMDD dalam beberapa kasus.
Perkiraan yang berlebihan juga bisa terjadi pada kombinasi APAP-opioid yang
dialihkan dan tidak dikonsumsi oleh penerima. Sekitar 95% dari produk resep
APAP yang digunakan dalam penelitian ini adalah kombinasi APAP-opioid,
banyak di antaranya akan diresepkan “sesuai kebutuhan,” dan pola penggunaan
ini dapat melebih-lebihkan dosis APAP sebenarnya yang dikonsumsi. Untuk ini
Machine Translated by Google
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
Untuk alasan ini, kami menggunakan istilah “potensi” maksimum dan rata-rata
dosis harian; Namun, hal ini berpotensi melebih-lebihkan dosis
kemungkinan ini merupakan kekhawatiran yang lebih kecil dibandingkan dengan kemungkinan
perkiraan yang terlalu rendah akibat penggunaan APAP OTC yang tidak tercatat. Untuk alasan ini, kami penggunaan kombinasi, dan perubahan peraturan pada produk APAP
mengamati risiko penyakit ginjal pada dosis hingga 4 gram per hari
harus ditafsirkan dengan hati-hati, dan penelitian lebih lanjut dengan
informasi lengkap mengenai dosis APAP dan kecenderungan genetik diperlukan
untuk memastikan risiko ini pada dosis yang lebih rendah
APAP.
Kedua, meskipun tingkat pasti penggunaan APAP OTC yang terekam dalam
sumber data ini tidak dapat ditentukan, tidak diragukan lagi terdapat sejumlah besar
orang yang salah diklasifikasikan sebagai
tidak terpapar ketika mereka menggunakan OTC APAP secara eksklusif. Jika ini
kesalahan klasifikasi bersifat nondiferensial (yaitu, proporsi yang sama
kasus dan kontrol salah diklasifikasikan), hasil kami akan menjadi bias
menuju nol. Ada kemungkinan bahwa kasusnya lebih tinggi
beban komorbiditas akan memiliki lebih banyak akses ke penyedia layanan, dan
penyaluran dan kesalahan klasifikasi diferensial ini akan menimbulkan bias
hasilnya jauh dari nol. Kami menyadarinya secara akurat
menilai paparan APAP merupakan sebuah tantangan, dan data kami menawarkan a
perspektif baru tentang hubungan antara penggunaan APAP dan
penyakit ginjal dengan beberapa keunggulan dibandingkan berbasis survei sebelumnya
studi epidemiologi yang tunduk pada bias ingatan dan
ketidakmampuan untuk secara akurat mengidentifikasi tanggal dan dosis penggunaan.
Ketiga, karena sumber data kami tidak mencakup tindakan klinis, kami secara
eksklusif menggunakan kode ICD-9-CM untuk mendefinisikan fungsi ginjal.
kasus penyakit. Mengingat rendahnya sensitivitas (35,4%) berbasis klaim
Kode diagnosis ICD-9-CM untuk gagal ginjal akut, mungkin tidak
telah menangkap semua kasus gagal ginjal yang sebenarnya.22
Keempat, tidak adanya definisi yang jelas mengenai hal tersebut
“kronisitas” penggunaan APAP, jangka waktu 1 tahun kami agak sewenang-wenang
tetapi telah digunakan oleh uji klinis yang mempelajari
dampak buruk penggunaan APAP dalam jangka panjang.47 Kelima, sejak kita
mengharuskan kasus-kasus dalam sampel kami bebas dari diagnosis
penyakit ginjal dan kondisi terkait hanya pada tahun pra-indeks,
kasus insiden dalam penelitian kami sebenarnya adalah “episode insiden”
penyakit ginjal. Namun mengingat kejadiannya relatif jarang
penyakit ginjal, kroniknya, dan perawatan tindak lanjut yang teratur,
keputusan metodologis ini mungkin tidak memiliki dampak besar
pada hasil belajar. Keenam, karena ini adalah database asuransi,
kami tidak memiliki data mengenai faktor-faktor seperti indeks massa tubuh,
obesitas, status merokok, etnis, dan tingkat pendidikan, dan
kita tidak dapat mengesampingkan kemungkinan dihilangkannya bias variabel atau
kemungkinan kesalahan pengkodean yang dapat mempengaruhi pemaparan kita
ukuran serta hasil dan ukuran kovariat kami.
Yang terakhir, batasan-batasan yang khas dari desain kasus-kontrol seharusnya
dipertimbangkan. Secara khusus, kami tidak dapat secara langsung menghitung
rasio kejadian penyakit ginjal, dan OR yang diperoleh hanya dapat dihitung
perkiraan risiko relatif.
ÿÿ Kesimpulan
Paparan APAP akut dikaitkan dengan penyakit ginjal, dan
risiko meningkat secara substansial ketika dosis harian melebihi 4 gram
www.amcp.org Jil. 18, No. 3 April 2012 Jurnal JMCP Farmasi Managed Care 243
per hari. Menurunkan APAP harian maksimum yang direkomendasikan
dosis, peningkatan pelabelan produk APAP, restrukturisasi
manfaat farmasi untuk mencegah APAP harian tinggi atau APAP-opioid
harus dipertimbangkan untuk mengurangi potensi penggunaan APAP yang berlebihan dan
penyakit ginjal yang diakibatkannya. Sesuai dengan publikasi klinis dan
bukti epidemiologi, kami menemukan bahwa risiko penyakit ginjal
menurun dengan periode melihat ke belakang yang lebih lama, dan penggunaan kronis pun menurun
tidak berhubungan dengan penyakit ginjal. Namun interpretasi kami
dibatasi oleh kemungkinan pemastian paparan APAP yang tidak lengkap, dan
penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengetahui risikonya
dan keamanan konsumsi APAP.
Penulis
MUGDHA KELKAR, BPharm, MS, adalah mahasiswa doktoral
di Departemen Epidemiologi, University of North Carolina, Chapel
Hill, North Carolina. MARIO A. CLEVES, PhD, adalah
Profesor, Departemen Pediatri; HOWELL R. FOSTER, PharmD,
DABAT, adalah Guru Besar, Sekolah Tinggi Farmasi, Departemen
Praktek Farmasi; WILLIAM R. HOGAN, MD, adalah Profesor,
Divisi Informatika Biomedis; LAURA P. JAMES, MD, adalah
Profesor, Departemen Pediatri; dan BRADLEY C. MARTIN, PharmD,
PhD, adalah Profesor, Sekolah Tinggi Farmasi, Divisi Evaluasi
dan Kebijakan Farmasi, Universitas Arkansas untuk Ilmu
Kedokteran, Little Rock, Arkansas.
KORESPONDENSI PENULIS: Bradley C. Martin, PharmD,
PhD, Divisi Evaluasi dan Kebijakan Farmasi, Fakultas Farmasi
Universitas Arkansas untuk Ilmu Kedokteran, 4301 W.
Markham, Slot 522, Little Rock, AR 72205. Telp.: 501.626.1584;
Email: bmartin@uams.edu.
PENGUNGKAPAN
Tidak ada pendanaan eksternal untuk penelitian ini, dan penulis melaporkan tidak ada dana eksternal
potensi konflik kepentingan finansial atau lainnya terkait dengan subjek ini
naskah.
Konsep dan desain dilakukan terutama oleh Kelkar, Foster, dan
Martin. Data dikumpulkan terutama oleh Kelkar dan Martin dan ditafsirkan
terutama oleh Kelkar, Cleves, dan Martin. Naskahnya telah ditulis
terutama oleh Kelkar, James, dan Martin dan direvisi terutama oleh Kelkar,
Hogan, dan Martin.
Ucapan Terima Kasih
Penggunaan data LifeLink Health Plans didukung oleh Universitas
Institut Penelitian Translasi Arkansas (NIH Grant # UL1RR029884). Kami
berterima kasih kepada Gary Moore, MS, atas bantuannya dalam memperoleh teknik SAS
sampel penelitian dari sejumlah besar catatan.
REFERENSI
1. Pola penggunaan obat di Amerika Serikat. Laporan dari Slone
Survei. 2004. Tersedia di: http://www.bu.edu/slone/SloneSurvey/Annual
Rpt/SloneSurveyReport2004.pdf. Diakses 11 Maret 2012.
Machine Translated by Google
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
2. Badan Pengawas Obat dan Makanan AS. Kelompok Kerja Hepatotoksisitas Asetaminofen.
Rekomendasi intervensi FDA untuk mengurangi terjadinya hepatotoksisitas asetaminofen.
26 Februari 2008. Tersedia di: http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/
CommitteesMeeting Materials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/
UCM 164898.pdf. Diakses 11 Maret 2012.
3. Obat Herper M. Amerika yang paling populer. Forbes. 11 Mei 2010. Tersedia di: http://
www.forbes.com/2010/05/11/narcotic-painkiller-vicodin-business-healthcare-popular-
drugs.html . Diakses 11 Maret 2012.
4. Nourjah P, Ahmad SR, Karwoski C, Willy M. Perkiraan overdosis terkait asetaminofen
(Paracetomal) di Amerika Serikat. Farmakoepidemiol Obat Saf. 2006;15(6):398-405.
5. Li C, Martin SM. Tren kunjungan unit gawat darurat akibat overdosis asetaminofen
di Amerika Serikat: 1993-2007.
Farmakoepidemiol Obat Saf. 2011;20(8):810-18.
6.Blantz RC. Asetaminofen: efek akut dan kronis pada fungsi ginjal.
Apakah J Dis Ginjal. 1996;28(1 Tambahan 1):S3-S6.
7. Bessems JG, Vermeulen NP. Toksisitas yang diinduksi parasetamol (asetaminofen):
mekanisme molekuler dan biokimia, analog dan pendekatan perlindungan. Kritik Rev
Toxicol. 2001;31(1):55-138.
8. Ghosh J, Das J, Manna P, Sil PC. Asetaminofen menginduksi cedera ginjal melalui stres
oksidatif dan produksi TNF-alpha: potensi terapeutik asam arjuno-lic. Toksikologi.
2010;268(1-2):8-18.
9. Waring WS, Jamie H, Leggett GE. Keterlambatan timbulnya gagal ginjal akut setelah
overdosis parasetamol yang signifikan: serangkaian kasus. Hum Exp Toksikol.
2010;29(1):63-68.
10. Hengy B, Hayi-Slayman D, Halaman M, dkk. Gagal ginjal akut setelah keracunan
asetaminofen: laporan tiga kasus. Bisakah J Anestesi. 2009;56(10):770-74.
11. Jeffery WH, Lafferty KAMI. Gagal ginjal akut setelah overdosis asetaminofen: laporan
dua kasus. Apakah J Hosp Pharm. 1981;38(9):1355-58.
12. Mihatsch MJ, Khanlari B, Brunner FP. Berita kematian nefropati analgesik—studi
otopsi. Transplantasi Dial Nefrol. 2006;21(11):3139-45.
13. Fored CM, Ownerblade E, Lindblad P, dkk. Asetaminofen, aspirin, dan gagal ginjal
kronis. N Engl J Med. 2001;345(25):1801-08.
14. Murray TG, Stolley PD, Anthony JC, Schinnar R, Hepler-Smith E, Jeffreys JL. Studi
epidemiologi penggunaan analgesik secara teratur dan penyakit ginjal stadium akhir.
Arch Magang Med. 1983;143(9):1687-93.
15. Pommer W, Bronder E, Greiser E, dkk. Asupan analgesik teratur dan risiko gagal ginjal
stadium akhir. Apakah J Nephrol. 1989;9(5):403-12.
16. Sandler DP, Smith JC, Weinberg CR, dkk. Penggunaan analgesik dan penyakit
ginjal kronis. N Engl J Med. 1989;320(19):1238-43.
17. van der Woude FJ, Heinemann LA, Graf H, dkk. Penggunaan analgesik dan ESRD
pada usia muda: studi kasus-kontrol. BMC Nefrol. 2007;8:15.
Tersedia di: http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2369-8-15. pdf. Diakses 11
Maret 2012.
18. Schneeweiss S, Avorn J. Tinjauan penggunaan database pemanfaatan layanan
kesehatan untuk penelitian epidemiologi pada terapi. J Klinik Epidemiol.
2005;58(4):323-37.
19. Gokhale M, Martin SM. Penggunaan asetaminofen yang didapat dengan resep
dan potensi pola penggunaan berlebihan: 2001-2008. Farmakoepidemiol Obat Saf.
2012;21(2):226-30.
20. Sullivan MD, Edlund MJ, Fan MY, Devries A, Brennan BJ, Martin BC. Tren
penggunaan opioid untuk kondisi nyeri non-kanker 2000-2005 dalam rencana asuransi
komersial dan Medicaid: studi TROUP. Nyeri. 2008;138(2):440-49.
21. Albertson TE, Walker VM, Jr., Stebbins MR, Ashton EW, Owen KP, Sutter ME.
Sebuah studi populasi tentang frekuensi peresepan dan pengeluaran asetaminofen dosis
tinggi. Ann Apoteker. 2010;44(7-8):1191-95.
244 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org
22. Waikar SS, Wald R, Chertow GM, dkk. Validitas Klasifikasi Penyakit
Internasional, Revisi Kesembilan, Kode Modifikasi Klinis untuk gagal ginjal akut. J Am Soc
Nefrol. 2006;17(6):1688-94. Tersedia di: http://jasn.asnjournals.org/content/
17/6/1688.full.pdf+html . Diakses 11 Maret,
2012.
23. Heaton PC, Fenwick SR, Brewer DE. Hubungan antara tetrasiklin atau doksisiklin dan
hepatotoksisitas: studi kasus-kontrol berbasis populasi. J Clin Pharm Ada. 2007;32(5):483-87.
24. Pergi AS, Hylek EM, Phillips KA, dkk. Prevalensi fibrilasi atrium yang didiagnosis
pada orang dewasa: implikasi nasional untuk manajemen ritme dan pencegahan
stroke: Studi AnTikoagulasi dan Faktor Risiko dalam Fibrilasi Atrium (ATRIA). JAMA.
2001;285(18):2370-75. Tersedia di: http://jama.ama-assn.org/content/
285/18/2370.full.pdf+html. Diakses 11 Maret 2012.
25. Ljungman S. Ginjal sebagai target hipertensi. Curr Hipertens Rep.1999 ;1(2):164-69.
26. Pinner RW, Teutsch SM, Simonsen L, dkk. Tren kematian akibat penyakit menular di
Amerika Serikat. JAMA. 1996;275(3):189-93.
27. Stavem K, Lossius MI, Kvien TK, Guldvog B. Kualitas hidup terkait kesehatan pasien
epilepsi dibandingkan dengan angina pectoris, rheumatoid arthritis, asma dan penyakit paru
obstruktif kronik. Res Kehidupan Berkualitas. 2000;9(7):865-71.
28. Blakely P, McDonald BR. Gagal ginjal akut akibat konsumsi asetaminofen: laporan
kasus dan tinjauan literatur. J Am Soc Nefrol. 1995;6(1):48-53.
29. Pollock DA, Boyle CA, DeStefano F, Moyer LA, Kirk ML. Kurangnya pelaporan kematian
terkait alkohol pada sertifikat kematian veteran muda Angkatan Darat AS.
RAKYAT. 1987;258(3):345-48.
30. Stropp C. Diabetes penyebab utama gagal ginjal. Aust Nurs J.2008 ;16(1):35.
31. Puffer RR. Pendekatan baru untuk studi epidemiologi statistik kematian. Organ
Kesehatan Bull Pan Am. 1989;23(4):365-83.
32. Edlund MJ, Martin BC, Fan MY, Devries A, Braden JB, Sullivan MD.
Risiko penyalahgunaan dan ketergantungan opioid di antara penerima terapi opioid kronis:
hasil studi TROUP. Narkoba Alkohol Tergantung. 2010;112 (1-2):90-98.
33. Choudhury D, Ahmed Z. Disfungsi dan cedera ginjal terkait obat.
Praktek Nat Clin Nephrol. 2006;2(2):80-91. Tersedia di: http://www.nature. com/nrneph/
journal/v2/n2/pdf/ncpneph0076.pdf. Diakses 11 Maret 2012.
34. Schneider V, Levesque LE, Zhang B, Hutchinson T, Brophy JM.
Asosiasi obat antiinflamasi nonsteroid selektif dan konvensional dengan gagal ginjal
akut: analisis kasus-kontrol berbasis populasi. Apakah J Epidemiol. 2006;164(9):881-89.
Tersedia di: http://aje.oxfordjournals.org/content/164/9/881.long . Diakses 11 Maret 2012.
35. Hosmer DH, Lemeshow S. Interpretasi model regresi logistik yang dipasang. Dalam:
Hosmer DH, Lemeshow S, eds. Regresi Logistik Terapan. edisi ke-2.
Hoboken NJ: John Wiley dan Putra; 2000.
36. Chongsuvivatwong V. Analisis data epidemiologi menggunakan R dan Epicalc. 1
Januari 2010. Unit Epidemiologi, Universitas Prince of Songkla, Thailand. Tersedia di: http://
www.cran.r-project.org/doc/contrib/Epicalc_ Book.pdf. Diakses 11 Maret 2012.
37. Zhao L, Metabolisme Pickering G. Parasetamol dan perbedaan genetik terkait. Metab
Obat Rev. 2011;43(1):41-52.
38. Djulbegovic B, Hozo I, Lyman GH. Menghubungkan tindakan ringkasan terapi
pengobatan berbasis bukti dengan analisis keputusan klinis. MedGenMed.
2000;2(1):E6. Tersedia di: http://slaopweb.org/pdf/MBOncology/Journ8.pdf.
Diakses 11 Maret 2012.
39. Drey N, Roderick P, Mullee M, Rogerson M. Sebuah studi berbasis populasi tentang
kejadian dan hasil diagnosis penyakit ginjal kronis. Apakah J Dis Ginjal. 2003;42(4):677-84.
Machine Translated by Google
Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis
40. PR Merak. Penatalaksanaan komplikasi akut gagal ginjal akut. pemandangan
medis. 2 Mei 2011. Tersedia di: http://emedicine.medscape.com/
artikel/777845-ikhtisar. Diakses 11 Maret 2012.
41. Compton WM, Volkow ND. Peningkatan besar analgesik opioid
pelecehan di Amerika Serikat: kekhawatiran dan strategi. Narkoba Alkohol Tergantung.
2006;81(2):103-07.
42. Polisson R. Obat anti inflamasi nonsteroid: pertimbangan praktis dan teoritis dalam
pemilihannya. Apakah J Med. 1996;100(2A):31S-36S.
43. Guo JJ, Pandey S, Doyle J, Bian B, Lis Y, Raisch DW. Tinjauan metodologi risiko-
manfaat kuantitatif untuk menilai keamanan dan kemanjuran obat—
laporan kelompok kerja manajemen risiko-manfaat ISPOR. Nilai Kesehatan.
2010;13(5):657-66. Tersedia di: http://www.ispor.org/workpaper/risk_ben-
efit_management_guo.pdf . Diakses 11 Maret 2012.
44. Krenzelok EP. Rapat Komite Penasihat FDA Acetaminophen—
bagaimana masa depan asetaminofen di Amerika Serikat? Perspektif dari
seorang anggota komite. Klinik Toksikol (Phila). 2009;47(8):784-89.
45.Johnson & Johnson. McNeil Consumer Healthcare mengumumkan rencananya
instruksi dosis baru untuk produk Tylenol. 28 Juli 2011. Tersedia di:
http://www.jnj.com/connect/news/all/mcneil-consumer-healthcare-announc-es-plans-for-
new-dosing-instructions-for-tylenol-products . Diakses pada bulan Maret
11, 2012.
www.amcp.org Jil. 18, No. 3 April 2012 Jurnal JMCP Farmasi Managed Care 245
46. Administrasi Makanan dan Obat AS. Informasi asetaminofen. Berbaris
7, 2012. Tersedia di: http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/informationby-drugclass/
ucm165107.htm . Diakses 11 Maret 2012.
47. Kuil AR, Benson GD, Zinsheim JR, Schweinle JE. multisenter,
uji coba kelompok paralel secara acak, tersamar ganda, terkontrol aktif, mengenai
keamanan asetaminofen jangka panjang (6-12 bulan) pada pasien dewasa dengan
osteoartritis. Klinik Ada. 2006;28(2):222-35.
48. Williams HJ, Ward JR, Egger MJ, dkk. Perbandingan naproxen dan
asetaminofen dalam studi dua tahun pengobatan osteoartritis
lutut. Artritis Reum. 1993;36(9):1196-206.
49. Shayiq RM, Roberts DW, Rothstein K, dkk. Paparan berulang terhadap dosis
asetaminofen yang meningkat memberikan perlindungan terhadap kematian yang
disebabkan oleh asetaminofen pada tikus: penjelasan untuk dosis asetaminofen yang tinggi pada tikus
manusia tanpa cedera hati. Hepatologi. 1999;29(2):451-63.
50. Dalhoff K, Laursen H, Bangert K, dkk. Perlindungan otomatis pada keracunan
asetamino-fen pada tikus: peran regenerasi hati. Farmakol Toksikol.
2001;88(3):135-41.
51. Kuffner, E. Meningkatkan kesadaran pasien terhadap asetaminofen dalam obat-
obatan yang dijual bebas (OTC) dan resep (Rx): “APAP” OFF dan Ikon
PADA. Lokakarya publik FDA. 24 Juni 2010. Tersedia di: http://www.fda.gov/
download/Narkoba/BeritaAcara/UCM218768.pdf. Diakses 11 Maret 2012.
Machine Translated by Google

Penggunaan Asetaminofen Akut dan Kronis serta Penyakit Ginjal: Studi Kasus-Kontrol Menggunakan Farmasi dan Klaim Medis

Lampiran Kode CPT dan ICD-9-CM

Kode untuk penyakit ginjal awala Keterangan Kode penyakit liver (lanjutan) Keterangan
591 Hidronefrosis 091.62 Hepatitis sifilis sekunder
593.3 Penyempitan atau kekusutan ureter 130.5 Hepatitis akibat toksoplasmosis
593.4 Obstruksi ureter lainnya 155.xx Neoplasma hati dan
593,5 saluran empedu intrahepatik
Hidroureter
782.4 Penyakit kuning, tidak dijelaskan, bukan disebabkan
593.7 Refluks vesikoureteral
baru lahir
593.8 Gangguan tertentu lainnya dari
996.82 Komplikasi dari
ginjal dan ureter
organ yang ditransplantasikan: hati
593.9 Kelainan ginjal yang tidak spesifik
V427 Organ atau jaringan diganti
dan ureter
dengan transplantasi: hati
596.0 Obstruksi leher kandung kemih
47125, 47130, 47135, 47140-42 Kode CPT transplantasi hati
600 Hiperplasia prostat Asma dan kondisi terkait
753.1 Penyakit ginjal kistik 493.0x Asma ekstrinsik
189.0, 189.1, 209.24, V1052, V1053 Kanker ginjal 493,1x Asma intrinsik
dan panggul ginjal
493,2x Asma obstruktif kronik
996.81 Komplikasi transplantasi
493.81 Bronkospasme akibat olahraga
organ: ginjal
493.82 Varian batuk asma
V420 Organ atau jaringan digantikan oleh
493,9x Asma, tidak ditentukan
transplantasi: ginjal
786.05 Sesak napasb
50320, 50323, 50325, 50327, Kode CPT transplantasi ginjal
50328, 50329, 50340, 50360, 786.07 mengib
50365, 50370, 50380, 50547 786,2x Batuk
Kode untuk keganasan sekunder dan obat imunosupresan 786.09 Gangguan pernapasan lainnya,
196.0, 196.1, 196.2, 196.3, 196.5, Keganasan sekunder ketidakcukupanb
196.6, 196.8, 196.9, 209.71, 197.0, 162 Neoplasma ganas pada trakea,
197,7, 209,72, 198,3, 198,5, 209,73, bronkus, dan paru-paru
198.3, 197.1, 197.2, 197.3, 197.4, 209.21 tumor karsinoid ganas
197.5, 197.6, 197.8, 198.0, 198.1, bronkus
198.2, 198.4, 198.6, 198.7, 198.81,
231.2 Karsinoma in situ pernafasan
198,82, 198,89, 209,74, 511,81,
789.51 sistem: bronkus dan paru-paru
V10.11 Riwayat pribadi yang ganas
9940 (4 digit pertama kode GPI) Obat imunosupresan
neoplasma: bronkus dan paru-paru
Kode untuk penyakit hati
996.84 Komplikasi transplantasi
570 Nekrosis hati akut dan subakut
organ: paru-paru
572.2 Ensefalopati hepatik V426 Organ atau jaringan digantikan oleh
573.3 Hepatitis, tidak spesifik transplantasi: paru-paru
572.4 Sindrom hepatorenal 32850, 32851, 32852, 32854 Kode CPT transplantasi paru
286.7 Faktor koagulasi yang didapat Kode untuk kovariat
kekurangan 291.xx, 303.xx, 305.0x Penggunaan dan penyalahgunaan alkohol

571.xx Penyakit hati kronis dan sirosis

304.xx, 305.xx kecuali Penggunaan dan penyalahgunaan obat-obatan terlarang

572.xx Abses hati dan gejala sisa 305.0x dan 305.1x

penyakit hati kronis 260.xx-269.xx Kekurangan Gizi
573.xx Kelainan hati lainnya 250.xx Diabetes
070.0-070.9 virus hepatitis 401.xx-405.xx Hipertensi
277.3 Amiloidosis 590.xx Infeksi pada ginjal
751.62 Penyakit hati kistik bawaan 599.0x Infeksi saluran kemih
271.0 Infiltrasi glikogen hati 411.xx-413.xx Angina
789.1 Hepatomegali bukan sebaliknya 410.xx-414.xx Penyakit jantung koroner
ditentukan 274.xx Encok
452 Trombosis vena portal Berdasarkan Klinis AHRQ Kanker
095.3 Sifilis hati Penunjukan Perangkat Lunak Klasifikasic
aMengacu pada 1 tahun sebelum tanggal indeks. Setidaknya 1 dari kode ini atau kode identifikasi kasus penyakit ginjal sebagaimana ditentukan di bagian Metode mengakibatkan
dikeluarkannya sampel.
bAda banyak penyebab selain asma yang menyebabkan batuk, mengi, sesak napas, atau gangguan pernapasan lainnya, namun untuk mendapatkan sampel yang bersih, kami mengecualikan
pasien dengan kode gejala ini.
Kode cCancer dari cluster 2: http:// www.hcup-us.ahrq.gov/ toolssoftware/ ccs/ AppendixCMultiDX.txt.
AHRQ=Badan Penelitian dan Mutu Pelayanan Kesehatan; CPT=Terminologi Prosedural Saat Ini; GPI=Pengidentifikasi Produk Generik; ICD-9-CM=Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi
Kesembilan, Modifikasi Klinis.

246 Jurnal Managed Care Farmasi JMCP April 2012 Vol. 18, No.3 www.amcp.org