BAB I
PENDAHULUAN
Belakangan ini pemakaian obat yang tidak rasional menjadi masalah yang
serius dalam pelayanan kesehatan karena mungkin dampak negatif yang terjadi.
Pada berbagai tingkat pelayanan kesehatan, berbagai studi dan temuan telah
menunjukkan bahwa pemakaian obat jauh dari keadaan optimal dan rasional.
Konsumsi berbagai jenis obat untuk terapi kesehatan pada seorang pasien yang
sedang menderita suatu penyakit adalah hal yang biasa dilakukan masyarakat
saat ini. Obat–obatan yang dikonsumsi memiliki banyak variasi baik paten
maupun generik. Akan tetapi, sangat sedikit yang menyadari bahwa konsumsi
obat – obatan secara bersamaan kadang dapat membawa dampak buruk terhadap
tubuh pasien tersebut. Kurangnya kesadaran ini dikarenakan oleh banyaknya
obat yang beredar di masyarakat. Jumlah obat yang terus bertambah ini tidak
hanya membuat bingung masyarakat awam akan tetapi juga apoteker dan dokter.
Sebuah skrining dilakukan pada 2.422 pasien dari total 2.500 pasien
selama 5 hari mengungkapkan bahwa 113 (4,7%) memakai kombinasi obat
yang bisa berinteraksi, tetapi bukti interaksi yang telah diamati hanya dalam
tujuh pasien, yang mewakili hanya 0,3%. Dalam studi rumah sakit lainnya 44
pasien selama 5 hari menggunakan 10-17 obat, 77 interaksi obat yang potensial
telah diidentifikasi, tetapi hanya satu kemungkinan dan empat reaksi yang
merugikan (6,4%) yang terdeteksi. Sebuah studi lebih lanjut pada pasien yang
menggunakan obat antikonvulsan ditemukan bahwa 6% dari kasus keracunan
disebabkan karena interaksi obat.
Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat berubah karena kehadiran
obat lain, makanan, minuman, atau zat kimia lainnya. Interaksi obat dianggap
penting karena dapat menguntungkan dan merugikan.
2|Interaksi obat
1.2 Rumusan masalah
1. Apa yang dimaksud dengan interaksi obat?
2. Apa saja contoh kejadian interaksi obat?
3. Bagaimanan seharusnya menangani interaksi obat?
4. Bagaimana mekanisme interaksi obat?
5. Bagaimana interaksi obat dengan obat?
6. Bagaimana interaksi obat dengan nutrient (makanan)?
7. Bagaimana interaksi obat dengan herbal?
8. Bagaimana interaksi obat dengan zat kimia lain?
3|Interaksi obat
BAB II
PEMBAHASAN
Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat berubah karena kehadiran
obat lain, makanan, minuman, atau zat kimia lainnya. Terdapat banyak definisi
tentang interaksi obat, yaitu ketika obat saling bersaing atau ketika satu obat
menjatuhkan obat lain
Interaksi yang tidak diinginkan ini adalah efek samping dan tidak
diharapkan/ merugikan tetapi ada juga interaksi lain yang dapat bermanfaat seperti
penggunaan obat antihipertensi dan diuretik (obat kombinasi) untuk mendapatkan
efek antihipertensi yang lebih baik daripada menggunakan obat tunggal.
Mekanisme kedua jenis interaksi baik yang merugikan atau menguntungkan,
seringkali sangat mirip, tetapi interaksi yang merugikan adalah fokus dari
publikasi ini. Pada beberapa interaksi, satu obat tidak benar-benar mempengaruhi
4|Interaksi obat
yang lain sama sekali, tapi hasil sampingnya/yang merugikan adalah efek aditif
dari dua obat dengan efek yang sama (misalnya efek gabungan dari dua atau lebih
depresan SSP, atau dua obat yang mempengaruhi interval QT). Kadang-kadang
istilah interaksi obat digunakan untuk reaksi fisiko-kimia yang terjadi jika obat
dicampur dalam cairan intravena, karena dapat mempercepat atau menginaktivasi
reaksi tersebut, hal ini terkait dengan inkompatibilitas farmasetik dan pada akalah
ini tidak akan membahas tentang inkompatibilitas.
Beberapa studi awal pada frekuensi interaksi kritis dibandingkan obat yang
telah diresepkan dengan daftar kemungkinan interaksi obat,
tanpa memperhatikan bahwa banyak interaksi yang mungkin secara klinis sepeleh
atau hanya teoritis. Akibatnya, kejadian interaksi yang terlalu tinggi terjadi.
Sebagian besar penelitian kemudian menghindari kesalahan ini dengan hanya
melihat pada interaksi dengan potensi klinis penting, dan insiden meningkat
menjadi 8,8% dari yang telah dilaporkan. Meski demikian, tidak semua studi ini
menggunakan perhitungan yang harus dibuat antara kejadian potensial interaksi
dan kejadian masalah-masalah di mana klinis sebenarnya timbul. Fakta sederhana
adalah bahwa beberapa pasien mengalami reaksi yang cukup serius saat
menggunakan obat karena terjadinya interaksi, sementara yang lain tampaknya
tidak terpengaruh sama sekali.
Sebuah skrining dilakukan pada 2.422 pasien dari total 2.500 pasien
selama 5 hari mengungkapkan bahwa 113 (4,7%) memakai kombinasi obat yang
bisa berinteraksi, tetapi bukti interaksi yang telah diamati hanya dalam tujuh
5|Interaksi obat
pasien, yang mewakili hanya 0,3%. Dalam studi rumah sakit lainnya 44 pasien
selama 5 hari menggunakan 10-17 obat, 77 interaksi obat yang potensial telah
diidentifikasi, tetapi hanya satu kemungkinan dan empat reaksi yang merugikan
(6,4%) yang terdeteksi. Sebuah studi lebih lanjut pada pasien yang menggunakan
obat antikonvulsan ditemukan bahwa 6% dari kasus keracunan disebabkan karena
interaksi obat. Angka-angka ini rendah dibandingkan dengan dari survei pada
disebuah rumah sakit diketahui bahwa 927 pasien telah menerima 1.004
kombinasi obat yang berpotensi terjadi interaksi. Perubahan dosis obat telah
dilakukan pada 44% dari kasus. Kajian ini dan penelitian lain telah menemukan
bahwa tingkat insiden yang dilaporkan berkisar antara 2,2-70,3%, dan persentase
pasien yang benar-benar mengalami masalah kurang dari 11,1%. Review lain
menemukan 37% kejadian dari interaksi ini terjadi pada 639 pasien usia lanjut.
Namun review lain menyebutkan bahwa dari 236 pasien geriatri ditemukan 88%
kejadian terjadi pada interaksi klinis yang signifikan, dan 22% kejadian dari
interaksi obat ini berpotensi serius dan mengancam jiwa. Dalam survei lebih
lanjut ditemukan 4,1% kejadian interaksi obat pada resep yang disajikan kepada
masyarakat apoteker di Amerika Serikat, sedangkan studi Amerika lain
menyebutkan hanya terjadi 2,9%, dan hanya 1,9% dalam study Swedia. Sebuah
penelitian di Australia menemukan bahwa sekitar 10% dari rumah sakit
menangani 4,4% kasus yang yang disebabkan karena interaksi obat. Kejadian
yang sangat tinggi (47-50%) dari interaksi obat yang potensial
ditemukan dalam sebuah studi yang dilakukan di Departemen Darurat di US.
Satu studi Perancis menemukan bahwa 16% dari resep untuk sekelompok pasien
menggunakan obat antihipertensi yang kontraindikasi atau tidak cocok, sedangkan
studi lain pada kelompok geriatri hanya ditemukan kejadian 1%. Insiden masalah
diduga akan lebih tinggi pada pasien usia lanjut karena penuaan mempengaruhi
fungsi ginjal dan liver.
6|Interaksi obat
dokter dan pasien mungkin tidak mengenali efek samping dan interaksi,
dan beberapa pasien hanya berhenti minum obat mereka tanpa mengatakan
mengapa. Tak satu pun dari studi ini memberikan jawaban yang jelas untuk
pertanyaan seberapa sering interaksi obat terjadi, tetapi bahkan jika kejadian ini
rendah sesuai dengan yang ditunuukkan oleh beberapa penelitian, hal ini masih
merupakan jumlah yang sangat besar untuk risiko pasien ketika dipikirkan lagi
karena pengambilan obat resep dilakukan dalam jumlah besar setiap hari.
7|Interaksi obat
tersebut namun perlu dilakukan penyesuaian dosis. Banyak interaksi yang terkait
dosis sehingga jika efek obat dapat berkurang akibat dosisnya yang tidak tepat,
atau menghasilkan efek yang tidak sesuai. Dengan demikian dosis cimetidine non-
resep gagal untuk menghambat metabolisme fenitoin, sedangkan dosis yang lebih
besar diperlukan untuk meningkatkan kadar fenitoin.
Pengaruh dosis obat juga sangat penting. Contohnya isoniazid
menyebabkan kadar fenitoin meningkat, terutama pada orang-orang
yang asetilator isoniazid lambat, dan memungkinkan untuk terjadinya toksisistas.
Jikakadar serum fenitoin dimonitor dan dosis diturunkan,
konsentrasi dapat dijaga dalam kisaran terapeutik. Beberapa interaksi dapat
disesuaikan dengan penggunaan obat lain dari kelompok yang sama obat. Sebagai
contoh, kadar serum doxycycline dapat menjadi subterapeutik jika diberikan
fenitoin, barbiturat atau carbamazepine, tapi ketika diberikan tetrasiklin dan yang
lainnya tidak berpengaruh. Contoh lainnya adalah Eritromisin menyebabkan
serum tingkat lovastatin meningkat karena menghambat metabolisme, tetapi tidak
mempengaruhi tingkat pravastatin karena dua statin ini dimetabolisme dengan
cara yang berbeda. Oleh karena itu penting untuk memperkirakan interaksi dari
satu obat untuk semua obat meskipun dari kelompok yang sama.
Sangat menarik untuk dicatat dalam konteks ini bahwa sebuah penelitian
di dua rumah sakit di Maryland, Amerika Serikat, menemukan bahwa ketika obat
yang dapat berinteraksi diberikan bersamaan dengan warfarin (dalam ha ini bukan
teofilin) lama pengobatan di rumah sakit tetap meningkat yaitu kurang lebih 3
hari, dengan kenaikan biaya umum karena kebutuhan untuk melakukan banyak
tes untuk mendapatkan kebenarannya. Jadi mungkin lebih mudah, cepat dan
murah untuk menggunakan obat alternatif yang tidak berinteraksi (asal tidak
dengan biaya yang lebih besar).
Variabilitas pada respon pasien telah menyebabkan beberapa tanggapan
yang ekstrim antara resep. Beberapa dokter lebih cemas tentang interaksi sehingga
pasien mereka menolak penggunaan obat jika memungkinkan dilakukan tindakan
pencegahan yang tepat. Sikap ini diperburuk oleh beberapa daftar obat dan grafik
interaksi yang gagal untuk membuat perbedaan antara interaksi yang
8|Interaksi obat
didokumentasikan dengan baik dan sesuai, dan hanya ditemui
pada pasien tunggal, dan yang pada akhirnya mungkin benar-benar
istimewa. 'Satu menelan tidak membuat musim panas', juga tidak serius
reaksi pada satu pasien dan tidak boleh lagi diberikan kepada orang lain.
Pada kejadian yang lain, beberapa profesional kesehatan yang secara
pribadi telah mengalami beberapa interaksi, gagal untuk mempertimbangkan
interaksi obat, sehingga beberapa pasien mereka berpotensi menerima risiko.
Contohnya adalah kenyataan bahwa cisapride terus diresepkan dengan obat yang
diketahui dapat berinteraksi, bahkan dengan risiko yang jarang terjadi
menyebabkan aritmia fatal, yang dapat menyebabkan kematian mendadak. Karena
sejumlah besar obat berinteraksi dapat diberikan bersama-sama dengan aman, jika
dilakukan tindakan pencegahan yang tepat. Ada beberapa pasang obat yang harus
selalu dihindari.
9|Interaksi obat
Neomycin
Quinolones Antasida (termasuk Al+3
dan atau Mg+2), susu,
Zn+2, Fe+2
10 | I n t e r a k s i o b a t
Kebanyakan obat yang diberikan secara oral untuk
penyerapannya akan melalui membran mukosa dari saluran
pencernaan, dan kebanyakan interaksi dalam usus lebih
mempengaruhi penurunan penyerapan peningkatan penyerapan.
Sebuah perbedaan yang jelas harus dibuat antara orang-orang yang
menurunkan tingkat penyerapan dan orang-orang yang mengubah
jumlah total yang diserap. Untuk obat yang jangka panjang yang
diberikan, dalam beberapa dosis (misalnya antikoagulan oral) tingkat
penyerapan biasanya tidak penting, asalkan jumlah total obat yang
diserap tidak nyata diubah. Di sisi lain untuk obat yang diberikan
sebagai dosis tunggal, dimaksudkan untuk diserap dengan cepat
(misalnya hipnotik atau analgesik), di mana konsentrasi tinggi cepat
dicapai diperlukan, pengurangan di tingkat penyerapan dapat
mengakibatkan kegagalan untuk mencapai efek yang memadai.
daftar beberapa interaksi obat yang dihasilkan dari perubahan
dalam penyerapan.
11 | I n t e r a k s i o b a t
mempengaruhi apa yang sebenarnya terjadi. Namun, dalam
beberapa kasus efek dapat signifikan. Meningkat di pH karena
'proton pump inhibitor', (p.218), 'H2-reseptor
antagonis ', (hal.217) nyata dapat mengurangi penyerapan
ketoconazole.
12 | I n t e r a k s i o b a t
Karena kebanyakan obat sebagian besar diserap di
bagian atas dari usus kecil, obat yang mengubah tingkat di
mana mengosongkan perut dapat mempengaruhi penyerapan.
Propantheline, misalnya, penundaan pengosongan lambung
dan mengurangi parasetamol (acetaminophen)' penyerapan,
sedangkan metoclopramide, memiliki efek sebaliknya. Namun,
jumlah total obat diserap tetap tidak berubah. Propantheline
juga meningkatkan penyerapan dari 'hydrochlorothiazide. Obat
dengan efek antimuskarinik mengurangi motilitas usus,
sehingga antidepresan trisiklik dapat meningkatkan
penyerapan dicoumarol, mungkin karena mereka
meningkatkan waktu yang tersedia untuk pembubaran dan
penyerapan tetapi dalam kasus ini dari 'levodopa', mereka
dapat mengurangi penyerapan, mungkin karena waktu paparan
metabolisme mukosa usus meningkat. Sama mengurangi
penyerapan levodopa juga telah terlihat dengan 'homatropin.
Contoh-contoh ini menggambarkan bahwa apa yang
sebenarnya terjadi kadang-kadang sangat tidak terduga karena
hasil akhir mungkin hasil dari beberapa mekanisme yang
berbeda.
13 | I n t e r a k s i o b a t
Neomycin menyebabkan sindrom malabsorpsi, mirip
dengan yang terlihat dengan sariawan non-tropis. Efeknya
adalah untuk merusak penyerapan sejumlah obat termasuk
digoxin, dan methotrexate.
14 | I n t e r a k s i o b a t
dengan jelas rendah Volume distribusi (Vd) akan terpengaruh. Contohnya
termasuk sulfonilurea, seperti tolbutamid (96%, Vd 10 liter terikat),
antikoagulan oral, seperti warfarin (99% terikat, Vd 9 liter), dan fenitoin
(90% terikat, Vd 35 liter). Namun, faktor lain yang penting adalah izin.
Klinis penting protein mengikat interaksi tidak mungkin jika hanya
sebagian kecil dari obat tersebut tereliminasi selama-bagian tunggal melalui
organ menghilangkan (rendah ekstraksi obat rasio), karena setiap
peningkatan fraksi gratis akan efektif dibersihkan. Kebanyakan obat yang
ekstensif terikat pada protein plasma dan tunduk pada perpindahan reaksi
(misalnya warfarin, sulfonilurea, fenitoin, methotrexate, dan valproate)
memiliki lowextraction rasio, dan paparan obat karena itu independen dari
protein binding.
Contoh perpindahan semacam ini terjadi ketika pasien stabil pada
warfarin diberikan hidrat cloral karena metabolit utama, asam trikloroasetat,
adalah senyawa yang sangat terikat yang berhasil menggantikan warfarin.
Efek ini hanya sangat singkat karena sekarang bebas dan molekul warfarin
aktif menjadi terkena metabolisme sebagai darah mengalir melalui hati, dan
jumlah obat jatuh cepat. sementara ini peningkatan kadar warfarin bebas
tidak mungkin untuk mengubah efek antikoagulan warfarin karena
kompleks faktor pembekuan yang diproduksi ketika warfarin diambil
memiliki paruh yang sangat panjang, dan dengan demikian membutuhkan
waktu yang lama untuk mencapai kondisi mapan baru. Biasanya tidak ada
perubahan dalam dosis warfarin adalah diperlukan.
In vitro banyak obat yang biasa digunakan mampu digantikan
dengan lain, tetapi di dalam tubuh efek tampaknya hampir selalu akan
melindungi secara efektif yang hasilnya biasanya tidak penting secara klinis.
Oleh karena itu tampak bahwa pentingnya mekanisme interaksi ini telah
terlalu terlalu ditekankan, 1-3 Sulit untuk menemukan contoh dari klinis
interaksi penting karena mekanisme ini. Telah menyarankan bahwa
mekanisme interaksi ini mungkin menjadi penting hanya untuk obat
diberikan secara intravena yang memiliki rasio-ekstraksi tinggi,
15 | I n t e r a k s i o b a t
farmakokinetik singkat farmakodinamik paruh dan indeks terapeutik yang
sempit. Lidocaine telah diberikan sebagai contoh obat pas ini criteria.3
Beberapa interaksi obat yang awalnya diasumsikan karena perubahan
protein mengikat kemudian telah terbukti memiliki interaksi lainnya
mekanisme yang terlibat. Sebagai contoh, penghambatan metabolisme
memiliki selanjutnya telah terbukti penting dalam interaksi antara 'warfarin
dan fenilbutazon, dan tolbutamid dan sulphonamide.
Namun, pengetahuan tentang protein diubah mengikat penting dalam
terapi pemantauan obat. Misalkan misalnya mengambil pasien fenitoin
adalah diberi obat yang mengungsi fenitoin dari tempat yang mengikat.
Jumlah fenitoin bebas akan naik tapi ini akan cepat dieliminasi oleh
metabolisme dan ekskresi demikian menjaga jumlah fenitoin aktif bebas
secara bersama. Namun, jumlah total fenitoin sekarang akan dikurangi. Oleh
karena itu jika fenitoin dipantau menggunakan tes melihat Total tingkat
fenitoin mungkin muncul bahwa fenitoin adalah subterapeutik dan bahwa
dosis mungkin karena itu perlu peningkatan. Namun, karena jumlahnya
fenitoin aktif bebas tidak berubah ini tidak akan diperlukan dan mungkin
bahkan berbahaya. Obat dasar serta obat asam dapat sangat terikat protein,
tetapi secara klinis interaksi perpindahan penting tampaknya tidak telah
dijelaskan. Alasan tampaknya bahwa situs mengikat dalam plasma berbeda
dengan diduduki oleh obat asam (alpha-1-acid glycoprotein daripada
albumin) dan, di samping itu, obat-obatan dasar memiliki Vd besar dengan
hanya sebagian kecil dari jumlah total obat yang dalam plasma.
16 | I n t e r a k s i o b a t
2.4.1.3 Interaksi metabolisme obat (biotransformasi)
Reaksi tahap I
Melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis, mengubah obat
menjadi senyawa yang lebih polar
Reaksi tahap II
Melibatkan kopling obat dengan beberapa zat lain (misalnya
asam glukuronat, yang dikenal sebagai glucuronidation) untuk
membuat senyawa menjadi tidak aktif.
17 | I n t e r a k s i o b a t
Hanya sedikit yang diketahui tentang enzim dalam reaksi konjugasi
tahap II. contohnya UDP-glucuronyltransferases (UGT),
methyltransferases, dan N acetyltransferases (NAT). Meskipun
metabolisme ini sangat penting dalam tubuh untuk mengeluarkan obat,
tetapi faktanya saat ini transpoter absorpsi, distribusi, atau eliminasi obat
paling baik adalah P-glikoprotein.
18 | I n t e r a k s i o b a t
kalsium oral bloker. meskipun mengubah jumlah penyerapan obat,
interaksi ini biasanya dianggap interaksi metabolisme obat.
Gambar Interaksi induksi enzim. Kronologi konsentrasi siklosporin pada pasien yang
melakukan pengobatan dengan St John Wort. Gambar ini menunjukkan penurunan kadar
siklosporin ketika diberikan dengan inducer enzim, St John Wort. St John worth, menginduksi
metabolisme siklosporin oleh induksi CYP3A4 dan mungkin juga P-glikoprotein.
19 | I n t e r a k s i o b a t
Gambar Interaksi induksi enzim. Rifampisin (600 mg per hari ditambah isoniazid)
meningkatkan metabolisme siklosporin pada pasien ini, sehingga mengurangi tingkat melalui
serum.
Lamanya induksi enzim tergantung pada obat dan dosis, tapi mungkin
diperlukan waktu beberapa hari atau bahkan 2 sampai 3 minggu untuk
berkembang sepenuhnya, dan dapat bertahan untuk jangka waktu yang sama
ketika inducer enzim dihentikan. Ini berarti interaksi induksi enzim tertunda
onset dan kerjanya lambat. Induksi enzim adalah interaksi mekanisme umum
dan tidak terbatas pada obat, dapat juga disebabkan oleh insektisida
hidrokarbon diklorinasi seperti dicophane dan lindane, dan rokok tembakau.
Jika satu obat mengurangi efek lain dari induksi enzim, dimungkinkan
untuk mengakomodasi interaksi hanya dengan meningkatkan dosis obat yang
terkena dampak, tetapi hal ini membutuhkan pemantauan yang baik, dan ada
bahaya yang jelas jika induksi obat dihentikan tanpa mengingat untuk
menurunkan dosisnya lagi. Dosis obat yang ditingkatkan akan terjadi overdosis
ketika metabolisme obat telah kembali normal.
20 | I n t e r a k s i o b a t
Induksi enzim yang umumnya terjadi adalah penghambatan enzim.
Hal ini dapat mengurangi metabolisme obat yang terkena, sehingga dapat
menumpuk dalam tubuh, efeknya biasanya menjadi sama seperti ketika dosis
meningkat. Tidak seperti induksi enzim, yang mungkin memakan waktu
beberapa hari atau bahkan minggu untuk berkembang sepenuhnya,
penghambatan enzim dapat terjadi dalam waktu 2 sampai 3 hari,
mengakibatkan toksisitas berkembang dengan cepat. Jalur metabolisme yang
paling sering dihambat adalah tahap I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450.
Misalnya peningkatan yang terjadi pada kadar plasma dari satu dosis
sildenafil setelah ritonavir yang juga telah digunakan selama 7 hari, hal ini
karena ritonavir menghambat metabolisme sildenafil oleh CYP3A4.
Contoh penghambatan fase I metabolisme hidrolitik, adalah
penghambatan dari epoksida hidrolase oleh Valpromide, yang meningkatkan
kadar Carbamazepine. Tahap II metabolisme conjugative juga dapat
dihambat. Contohnya adalah penghambatan carbamazepine glucuronidation
oleh natrium valproate, dan penghambatan methyltransferase oleh
aminosalicylates menyebabkan mengangkat tingkat azathioprine. Interaksi
penghambatan enzim tergantung pada sejauh mana tingkat serum kenaikan
obat. Jika tingkat serum tetap dalam kisaran terapeutik tidak terjadi interaksi
secara klinis.
21 | I n t e r a k s i o b a t
menurunkan dosisnya lagi. Dosis obat yang ditingkatkan akan terjadi overdosis
ketika metabolisme obat telah kembali normal. Individu dari kelompok tersebut
ditentukan secara genetik. Mayoritas yang memiliki isoenzim yang disebut
metabolisme cepat atau luas. Hal ini dimungkinkan untuk mengetahui kelompok
mana individu tersebut dimasukkan dengan cara melihat tes dosis tunggal atau
penyelidikan metabolisme obat. Kemampuan yang berbeda-beda dalam
memetabolisme obat tertentu dapat dijelaskan kenapa beberapa pasien memiliki
interaksi toksisitas sedangkan pasien yang lain tidak. CYP2D6, CYP2C9 dan
CYP2C19 juga menunjukkan polimorfisme, sedangkan CYP3A4 tidak, meskipun
masih ada beberapa perbedaan yang luas dalam satu populasi dengan kelompok
yang berbeda. Saat ini, genotip dari isoenzim sitokrom P450 digunakan sebagai
alat penelitian dan tidak digunakan secara klinis. Di masa depan, mungkin dapat
menjadi praktek klinis standar dan dapat digunakan untuk individual terapi obat.
22 | I n t e r a k s i o b a t
diberikan, tabel ini dapat digunakan untuk memprediksi kemungkinan
interaksi obat. Namun, apa yang mungkin terjadi di vitro belum tentu bekerja
dalam praktek klinis karena semua banyak variabel yang dapat masuk ke
dalam yang tidak dikenal (seperti berapa banyak enzim yang tersedia,
konsentrasi obat di lokasi metabolisme, dan afinitas obat untuk enzim). Ingat
juga bahwa beberapa obat dapat dimetabolisme oleh lebih dari satu sitokrom
P450 isoenzim (yang berarti bahwa ini lainnya isoenzim mungkin dapat
'mengambil' lebih metabolisme untuk mengkompensasi jalur menghambat);
beberapa obat (dan metabolitnya) dapat menginduksi baik sebuah isoenzim
tertentu dan akan dimetabolisme; dan beberapa obat (atau metabolitnya) dapat
menghambat isoenzim tertentu tetapi tidak dimetabolisme oleh itu. Dengan
begitu banyak faktor yang mungkin memberikan hasil dua atau lebih obat
bersama-sama, itu sangat mudah untuk melupakan salah satu faktor (atau
bahkan tidak tahu tentang hal itu) sehingga jumlah dari 2 ditambah 2
mungkin tidak berubah menjadi 4 yang telah Anda diprediksi.
Sebagai contoh, PI ritonavir dan lainnya yang terkenal adalah
inhibitor CYP3A4, dan dalam penggunaan klinis meningkatkan kadar banyak
obat yang substrat dari isoenzim ini. Metadon adalah substrat CYP3A4, dan
beberapa data in vitro menunjukkan bahwa ritonavir (diduga) meningkatkan
kadar metadon. Namun, tiba-tiba, digunakan klinis PI tampaknya
menurunkan kadar metadon, oleh karena itu belum diketahui Mekanismenya.
Faktor lain yang menyulitkan pemahaman interaksi obat metabolik
bahwa ada tumpang tindih yang besar antara inhibitor / induser dan substrat
dari P-glikoprotein (a 'obat transporter protein', (hal.8)) dan orang-orang dari
CYP3A4. Oleh karena itu, kedua mekanisme mungkin terlibat di banyak
interaksi obat yang diperkirakan sebelumnya menjadi karena efek pada
CYP3A4.
23 | I n t e r a k s i o b a t
Dengan pengecualian dari anestesi inhalasi, sebagian besar obat
diekskresikan baik dalam empedu atau dalam urin. Darah memasuki ginjal
sepanjang ginjal arteri adalah, pertama-tama, dikirim ke glomeruli dari tubulus
dimana molekul cukup kecil untuk melewati pori-pori membran glomerulus
(misalnya air, garam, beberapa obat) yang disaring melalui ke dalam lumen
tubulus. Molekul yang lebih besar, seperti protein plasma, dan sel-sel darah
dipertahankan dalam darah. Aliran darah kemudian melewati ke bagian yang
tersisa tubulus ginjal di mana menggunakan sistem transportasi energi aktif untuk
menghapus obat dan metabolitnya dari darah dan mengeluarkannya kedalam
filtrat tubular. Sel-sel tubulus ginjal tambahan memiliki aktif dan sistem
transportasi pasif untuk reabsorpsi obat. Gangguan obat oleh ginjal pH cairan
tubulus, dengan sistem transportasi aktif dan dengan aliran darah ke ginjal dapat
mengubah ekskresi obat lain.
Gambar. 1.4 Interaksi ekskresi. Jika filtrat tubular diasamkan, sebagian besar
molekul obat asam lemah (HX) ada di un-terionisasi yang larut terhadap lemak
dan dapat kembali melalui membran lipid dari sel-sel tubulus oleh difusi
sederhana. Dengan demikian mereka tetap dipertahankan. Dalam urin alkali
sebagian besar obat molekul ada dalam bentuk larut non-lipid terionisasi (X).
Dalam bentuk ini molekul tidak dapat menyebar secara bebas melalui membran
ini dan hilang dalam urin.
24 | I n t e r a k s i o b a t
dari 7,5-10,5. Dengan demikian perubahan pH yang meningkatkan jumlah
dalam bentuk terionisasi (urin alkali untuk asam obat, urine asam untuk obat
dasar) meningkatkan hilangnya obat, sedangkan bergerak pH dalam arah
yang berlawanan akan meningkatkan retensi mereka. 'Gambar 1.4 ', (p.7)
menggambarkan situasi dengan obat asam lemah. Klinis signifikansi
mekanisme dari interaksi ini adalah kecil, karena walaupun jumlah yang
sangat besar dari obat, baik asam lemah atau basa, hampir semua sebagian
besar dimetabolisme oleh hati untuk senyawa yang tidak aktif dan beberapa
diekskresikan dalam urin dan tidak berubah. Dalam prakteknya karena itu
hanya segelintir obat tampaknya akan terpengaruh oleh perubahan pH urin
(mungkin pengecualian termasuk perubahan ekskresi 'quinidine', (p.277) atau
'analgesik aspirin dosis', (p.135), karena perubahan pH urin yang disebabkan
oleh antasida, dan peningkatan clearance 'methotrexate', (p.654), dengan
alkalinisers kemih). Dalam kasus overdosis, manipulasi yang disengaja dari
pH urin telah digunakan untuk meningkatkan hilangnya obat-obatan seperti
metotreksat dan salisilat.
25 | I n t e r a k s i o b a t
(c) Perubahan aliran darah ginjal
Aliran darah melalui ginjal sebagian dikendalikan oleh produksi
prostaglandin vasodilator ginjal. Jika sintesis prostaglandin ini dihambat
ekskresi ginjal dari beberapa obat dapat dikurangi. Sebuah interaksi di mana
ini adalah mekanisme yang disarankan adalah kenaikan lithium serum terlihat
dengan beberapa NSAID.
26 | I n t e r a k s i o b a t
Obat-obatan dan zat endogen telah diketahui sebagai substansi yang dapat
membantu menembus membran biologis, tidak hanya dengan difusi pasif, tetapi
dengan proses pembawa, atau yang sering dikenal sebagai transporter. Kemajuan
signifikan dalam identifikasi berbagai transporter telah dilakukan, meskipun
kontribusi dari banyak interaksi obat pada partikel masih belum jelas. Yang telah
banyak diketahui adalah P-glikoprotein, yang merupakan produk dari gen MDR1
(gen ABCB1) yang merupakan salah satu dari kaset ATP-binding (ABC) bagian
dari efflux transporters. Ini akan dibahas dalam interaksi obat di bawah ini.
Transporter ABC Lain adalah turunan dari P-glikoprotein, atau disebut
pompa ekspor garam empedu (BSEP atau ABCB11) yang dapat menghambat
pompa dan meningkatkan risiko kolestasis.
Transporter lain yang terlibat dalam beberapa interaksi obat adalah organik
anion transporter (OATs)/ transporter anion organik, organic anion-transporting
polypeptides (OATPs) dan transporter kation organik (OCTs), yang merupakan
salah satu solute carrier superfamily dari transporter. Contoh yang paling terkenal
dari OAT inhibitor adalah probenesid, yang mempengaruhi ekskresi ginjal
dari sejumlah obat.
Beberapa obat yang dapat menghambat dan menginduksi P-glycoprotein
Penghambat Penginduksi
Atorvastatin Rifampicin
Clarithromycin St John’s wort (Hypericum
Dipyridamole perforatum)
Erythromycin
Itraconazole
Ketoconazole
Propafenone
Quinidine
Valspodar
Verapamil
27 | I n t e r a k s i o b a t
a) InteraksiP-glikoprotein
Semakin banyak bukti yang dikumpulkan untuk menunjukkan
bahwa beberapa interaksi obat terjadi karena mengganggu aktivitas P-
glikoprotein. Efflux pump ini ditemukan di membran sel tertentu, yang
dapat mendorong metabolit dan obat keluar dari sel dan berdampak pada
tingkat penyerapan obat (melalui usus), distribusi (ke otak, testis, atau
plasenta) dan eliminasi (dalam urin dan empedu). Jadi, misalnya, P-
glikoprotein dalam sel-sel lapisan usus dapat mengeluarkan beberapa obat
yang sudah diserap molekul kembali ke usus yang mengakibatkan
penurunan total jumlah obat yang diserap. Dengan cara ini P-glikoprotein
bertindak sebagai penghalang untuk penyerapan. Kegiatan P-glikoprotein
dalam sel endotel dari penghalang darah-otak juga dapat mengeluarkan
obat-obatan tertentu dari otak, membatasi penetrasi dan efek SSP.
Tindakan memompa dari P-glikoprotein dapat diinduksi atau
dihambat oleh beberapa obat. Jadi misalnya, induksi (atau rangsangan)
dari aktivitas P-glikoprotein oleh rifampisin (rifampin) dalam sel-sel
lapisan usus menyebabkan digoxin harus dikeluarkan dalam usus lebih
keras. Ini dihasilkan akibat penurunan kadar plasma dari digoxin
Sebaliknya, verapamil menghambat aktivitas P-glikoprotein, dan hal ini
diketahui untuk meningkatkan tingkat digoxin. Ketokonazol juga memiliki
efek penghambatan P-glikoprotein, dan telah terbukti meningkatkan kadar
CSF ritonavir, mungkin dengan mencegah penghabisan ritonavir dari
CNS. Dengan demikian induksi atau penghambatan P-glikoprotein dapat
berdampak pada farmakokinetika beberapa obat. Perhatikan bahwa ada
bukti bahwa penghambatan P-glikoprotein mungkin memiliki dampak
yang lebih besar pada distribusi obat (misalnya ke otak) dari pada
penyerapan obat (misalnya tingkat plasma).
Ada tumpang tindih antara CYP3A4 dan P-glikoprotein inhibitor,
penginduksi dan substrat. Oleh karena itu, kedua mekanisme mungkin
terlibat dalam banyak interaksi obat karena perubahan CYP3A4. Banyak
obat yang merupakan substrat untuk CYP3A4 juga substrat untuk P-
28 | I n t e r a k s i o b a t
glikoprotein. Digoxin dan talinolol adalah contoh dari beberapa obat yang
substrat untuk P-glikoprotein tetapi tidak CYP3A4. P-glikoprotein juga
dinyatakan dalam beberapa sel kanker (di mana itu merupakan identifikasi
awal). Hal ini telah menyebabkan pengembangan P-glikoprotein inhibitor
spesifik, seperti valspodar, dengan tujuan untuk meningkatkan penetrasi
obat sitotoksik menjadi sel kanker.
Jika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan
bersama-sama dapat menimbukan efek aditif. Misalnya, alkohol menekan SSP
jika dikonsumsi dalam jumlah moderat dengan dosis terapi normal setiap dari
sejumlah besar obat-obatan (misalnya anxiolytics, hipnotik, dll), dapat
menyebabkan kantuk berlebihan. Tegasnya (seperti yang ditunjukkan
sebelumnya) ini tidak interaksi dalam definisi yang diberikan dalam 'Apa itu
interaksi obat? Namun demikian, akan lebih mudah untuk mempertimbangkannya
dalam konteks yang luas dari hasil klinis ketika memberikan dua obat bersama-
sama. Efek aditif dapat terjadi dengan kedua efek utama obat serta sebagai efek
sampingnya, interaksi aditif dapat terjadi dengan obat antimuskarinik
antiparkinson (efek utama) atau butyrophenones (efek merugikan) yang dapat
mengakibatkan keracunan antimuskarinik serius Kadang-kadang efek aditif
menjadi beracun (misalnya aditif ototoxicity, nefrotoksisitas, depresi sumsum
tulang, interval QT perpanjangan). Hal ini lebih umum dikenal dengan istilah
29 | I n t e r a k s i o b a t
aditif, penjumlahan, sinergi atau potensiasi untuk menggambarkan apa yang
terjadi jika dua atau lebih obat berperilaku seperti ini. kata-kata ini memiliki
definisi farmakologi yang tepat tetapi mereka sering digunakan agak longgar
sebagai sinonim karena dalam prakteknya sangat sulit untuk mengetahui sejauh
mana peningkatan aktivitas, yaitu untuk mengatakan apakah efek lebih besar atau
lebih kecil dari jumlah dari efek individu.
Sindrom serotonin
Pada 1950-an reaksi beracun serius dan mengancam jiwa dilaporkan dari pasien
yang memakai iproniazid (MAOI) ketika mereka diberi petidin (meperidine).
Alasan yang tidak dimengerti dan bahkan sekarang kita tidak memiliki gambaran
lengkap. Kejadian ini diduga karena stimulasi 5-HT1A dan 5-HT2A reseptor
yang berlebihan dan mungkin reseptor serotonin lain dalam sistem saraf pusat
(otak batang dan sumsum tulang belakang khususnya) karena efek gabungan dari
kedua obat. Hal ini dapat terjadi setelah hanya menggunakan satu obat, yang
menyebabkan over-stimulasi reseptor 5-HT tersebut, tapi biasanya berkembang
lebih jauh ketika dua atau lebih obat (disebut serotonergik atau serotomimetic
obat) bereaksi pada satu tempat. Gejala karakteristik (sekarang dikenal sebagai
serotonin sindrom) di bagi dalam tiga bidang utama, yaitu status mental berubah
(agitasi, kebingungan, mania), disfungsi otonom (diaphoresis, diare, demam,
menggigil) dan kelainan neuromuskuler (hyperreflexia, inkoordinasi, mioklonus,
tremor). Ini adalah Kriteria diagnostik Sternbach yang dinamai oleh Dr Harvey
Sternbach yang menyusun daftar fitur klinis ini dan yang menyarankan bahwa
setidaknya tiga dari pembagian tersebut perlu dilihat sebelum mengklasifikasikan
reaksi beracun ini sebagai sindrom serotonin daripada yang syndrome. Sindrom
neuroleptik ganas dapat terjadi lama setelah satu obat serotonergik ditambahkan
ke yang lain, atau bahkan jika ada yang digantikan oleh yang lain tanpa
membiarkan panjang periode washout cukup di antara, dan masalah biasanya
sembuh dalam waktu sekitar 24 jam jika kedua obat ditarik dan langkah-langkah
dukungan diberikan. Antagonis serotonin non-spesifik (siproheptadin,
klorpromazin, methysergide) juga telah digunakan untuk pengobatan.
30 | I n t e r a k s i o b a t
Kebanyakan pasien memulihkan uneventfully, tetapi sudah ada beberapa korban
jiwa.
Sejumlah aksi obat yang terjadi pada neuron adrenergik dapat dicegah dari
mencapai situs-situs tindakan oleh kehadiran obat lainnya. Antidepresan trisiklik
mencegah re-uptake noradrenalin (norepinefrin) ke adrenergik neuron perifer.
Sehingga pasien yang memakai trisiklik dan diberi noradrenalin parenteral telah
meningkatkan respon (hipertensi, takikardia). Demikian pula, penyerapan
guanethidine (dan terkait obat guanoclor, betanidine, debrisoquine, dll) diblokir
oleh klorpromazin, haloperidol, tiotixene, sejumlah amfetamine seperti obat-
obatan dan antidepresan trisiklik, sehingga efek antihipertensi dicegah. Efek
antihipertensi clonidine juga dicegah oleh antidepresan trisiklik, hal ini di duga
akibat penyerapan clonidine dalam SSP diblokir.
31 | I n t e r a k s i o b a t
2.5 Interaksi Obat Herbal
Penjualan obat-obatan herbal dan suplemen di dunia Barat telah meningkat
tajam dalam beberapa tahun terakhir dan tidak mengherankan, laporan karena
interaksi obat konvensional telah muncul. Contoh yang paling terkenal dan
didokumentasikan adalah interaksi dari St John Wort (Hypericum perforatum)
dengan berbagai obat, Ada juga laporan mengenai isolasi dari interaksi obat
herbal lainnya, disebabkan berbagai mekanisme, termasuk efek farmakologis
aditif.
Berdasarkan laporan tersebut, ada semakin banyak ulasan tentang interaksi
obat herbal, untuk memprediksi terjadinya interaksi didasarkan pada hipotesis
berbagai herbal. Banyak dari prediksi ini tampak lemah.
Ada banyak prediksi mengenai interaksi obat ini, sehingga muncullah
Interaksi Obat Stockley yang hanya mencakup interaksi obat yang telah laporan.
Antidepresan trisiklik,
The MAOIs menonaktifkan chlorpromazine, haloperidol,
monoamine oxidase dan tiotixene, mazindol Dan pizotifen
menyebabkan akumulasi Mencegah penyerapan guanethidine
dan obat terkait ke dalam neuron,
sehingga menghalangi efek
Antidepresan trisiklik
MAO
memblokir mekanisme
penyerapan oleh yang
noradrenalin diambil ke
noradrenalin. Alpha
dalam
blockers seperti
daerah reseptor.
sebagai phentolamine
akan memblokir efek Langsung bertindak Antidepresan trisiklik,
pressor noradrenalin. sympathomimetics bertindak seperti chlorpromazine,
noradrenalin oleh stimulasi langsung haloperidol, tiotixene,
dari reseptor mazindol Dan pizotifen
(?Mencegah penyerapan
guanethidine dan obat
Sympathomimetics tindakan campuran terkait ke dalam neuron,
memiliki kedua aktivitas langsung dan tidak sehingga menghalangi
langsung 32 | I n t e r a kefek
s i antihipertensi
obat
Gambar. 1,5 Interaksi pada neuron adrenergik. Sebuah diagram komposit yang
sangat sederhana dari neuron adrenergik (molekul noradrenalin (norepinefrin)
diindikasikan sebagai (•) terkandung dalam vesikel tunggal pada saraf-terminal)
untuk menggambarkan secara garis besar beberapa situs yang berbeda di mana
obat dapat berinteraksi. Rincian lebih lanjut dari interaksi ini dapat ditemukan
dimonograf individu.
St John Wort
33 | I n t e r a k s i o b a t
Makanan juga dapat menyebabkan perubahan klinis yang penting dalam
penyerapan obat melalui efek motilitas gastrointestinal atau dari pengikatan obat.
Selain itu, diketahui bahwa tyramine (yang ada dalam beberapa bahan makanan)
dapat mencapai konsentrasi toksik pada pasien yang menggunakan MAOIs.
Dengan berkembangnya pemahaman tentang mekanisme metabolisme obat, maka
telah diakui bahwa beberapa makanan dapat mengubah metabolisme obat. Seperti
jus buah anggur yang dapat menyebabkan interaksi klinis yang paling relevan
b. jus anggur
Jus anggur dipilih untuk menutupi rasa alkohol dalam studi tentang
efek alkohol pada felodipin, yang menyebabkan penemuan bahwa jeruk
bali jus sendiri nyata meningkat tingkat felodipin. Secara umum, jus jeruk
menghambat CYP3A4 usus, dan hanya sedikit mempengaruhi CYP3A4
hati. Hal ini ditunjukkan oleh fakta bahwa pemberian obat secara intravena
yang dimetabolisme oleh CYP3A4 tidak banyak terpengaruh, sedangkan
sediaan oral dari obat yang sama. Interaksi ini menghasilkan kadar obat
meningkat dalam plasma.
Beberapa obat yang tidak dimetabolisme oleh CYP3A4 terjadi
penurunan kadar karena jus jeruk, seperti fexofenadine. Hal ini diduga
34 | I n t e r a k s i o b a t
karena jus jeruk dapat menghambat beberapa transporter obat, dan dapat
mempengaruhi organic anion- transporting polipeptida (OATPs),
meskipun penghambatan P-glikoprotein juga telah disarankan.
Konstituen aktif jus jeruk tidak pasti. Buah anggur mengandung
naringin, yang dapat menurunkan kadarnya selama pemrosesan untuk
naringenin, yang juga diketahui menghambat CYP3A4. Karena ini, telah
diasumsikan bahwa seluruh jeruk tidak akan berinteraksi, tetapi jus buah
anggur bisa menyebabkan terjadinya interaksi. Namun, kemudian
beberapa laporan kemudian mengatakan bahwa interaksi dapat terjad pada
kesuluruhan buah-buahan. Konstituen aktif lain ada pada seluruh buah
termasuk bergamottin dan dihydroxybergamottin.
35 | I n t e r a k s i o b a t
BAB III
PENUTUP
3.1 Kesimpulan
36 | I n t e r a k s i o b a t
DAFTAR PUSTAKA
MIMS Indonesia
ISO Indonesia Volume 39-2004 ISSN 0854-4492
http//:www.drugs.com
medicastore.com
www.drugbank.ca
http://chealth.canoe.ca
www.dechacare.com
37 | I n t e r a k s i o b a t