1
Pertimbangan umum dan survei garis besar
dari beberapa mekanisme interaksi dasar
A. Apakah interaksi obat itu?
Suatu interaksi dikatakan terjadi ketika efek satu
obat diubah oleh keberadaan obat lain, jamu,
makanan, minuman atau oleh beberapa agen kimia
lingkungan. Definisi yang jauh lebih berwarna dan
informal oleh pasien adalah bahwa “. . . saat obat
melawan satu sama lain. . .", atau ". . . ketika obat-
obatan berdesis di perut. . .", atau ". . .apa yang
terjadi ketika satu obat jatuh dengan obat lain. . . ”
Hasilnya bisa berbahaya jika interaksi
menyebabkan peningkatan toksisitas obat.
Misalnya, ada peningkatan yang cukup besar dalam
risiko kerusakan otot yang parah jika pasien yang
menggunakan statin mulai menggunakan antijamur
azol (lihat 'Statins + Azoles', hal.1093). Pasien yang
memakai antidepresan inhibitor oksidase
monoamine (MAOIs) mungkin mengalami krisis
hipertensi akut dan berpotensi mengancam nyawa
jika mereka makan makanan kaya tyramine seperti
'keju', (p.1153).
Penurunan kemanjuran karena interaksi kadang-
kadang bisa sama berbahayanya dengan
peningkatan: pasien yang memakai warfarin yang
diberi rifampisin membutuhkan lebih banyak
warfarin untuk mempertahankan antikoagulasi
yang memadai dan protektif (lihat 'Coumarins +
Antibacterials; Rifamycins', hal.375), sementara
pasien yang mengonsumsi 'tetrasiklin', (hal.347)
atau 'kuinolon', (hal.332) perlu menghindari
antasida dan makanan susu (atau memisahkan
konsumsi mereka) karena efek antibakteri ini dapat
dikurangi atau bahkan dihapuskan jika
pencampuran terjadi di usus.
Ini tidak diinginkan dan unsought-untuk interaksi
yang merugikan dan undesir- mampu tetapi ada
interaksi lain yang dapat bermanfaat dan berharga,
seperti sengaja co-resep obat antihipertensi dan
retics diu- untuk mencapai efek antihipertensi
mungkin tidak dapat diperoleh dengan baik obat
saja. Mekanisme dari kedua jenis interaksi tersebut,
apakah merugikan atau menguntungkan, seringkali
sangat mirip, tetapi interaksi yang merugikan
adalah fokus dari publikasi ini.
Definisi interaksi obat tidak ditaati secara kaku dalam
publikasi ini karena subjek pasti tumpang tindih dengan
area lain dari reaksi merugikan dengan obat. Jadi, Anda
akan menemukan di halaman ini beberapa 'interaksi' di
mana satu obat tidak benar-benar mempengaruhi obat
lain sama sekali, tetapi hasil yang merugikan adalah efek
aditif sederhana dari dua obat dengan efek serupa
(misalnya efek gabungan dari dua atau lebih SSP
depresan, atau dua obat yang mempengaruhi interval
QT). Kadang-kadang istilah 'interaksi obat' digunakan
untuk reaksi fisika-kimia yang terjadi jika obat dicampur
dalam cairan intravena, menyebabkan pengendapan
atau inaktivasi. Istilah yang sudah lama dikenal dan
tidak terlalu ambigu adalah 'inkompatibilitas farmasi'.
Inkompatibilitas tidak tercakup dalam publikasi ini.
B. Bagaimana kejadian interaksi obat?
Semakin banyak obat yang diminum pasien,
semakin besar kemungkinan terjadinya reaksi yang
merugikan. Satu penelitian di rumah sakit
menemukan bahwa angka tersebut adalah 7% pada
mereka yang memakai 6 sampai 10 obat tetapi 40%
pada mereka yang memakai 16 sampai 20 obat,
yang merepresentasikan peningkatan yang tidak
proporsional. 1 Penjelasan yang mungkin adalah
bahwa obat berinteraksi.
Beberapa studi awal tentang frekuensi interaksi secara
tidak kritis membandingkan obat yang telah diresepkan
dengan daftar kemungkinan interaksi obat, tanpa
menyadari bahwa banyak interaksi mungkin secara
menjelaskan perbedaan yang harus dibuat antara
kejadian interaksi potensial dan kejadian di mana
masalah klinis sebenarnya muncul. Fakta
sederhananya adalah bahwa beberapa pasien
mengalami reaksi yang cukup serius saat
mengonsumsi obat yang berinteraksi, sementara
yang lain tampak tidak terpengaruh sama sekali.
Sebuah skrining terhadap 2 422 pasien selama total
25.005 hari mengungkapkan bahwa 113 (4,7%) memakai
kombinasi obat yang dapat berinteraksi, tetapi bukti
interaksi diamati hanya pada tujuh pasien, mewakili
hanya 0,3%. 2 Dalam penelitian rumah sakit lain terhadap
44 pasien selama periode 5 hari yang menggunakan 10
hingga 17 obat, 77 interaksi obat potensial diidentifikasi,
tetapi hanya satu kemungkinan dan empat kemungkinan
reaksi merugikan (6,4%) yang terdeteksi. 5 Sebuah studi
lebih lanjut di antara pasien yang memakai obat
antikonvulsan menemukan bahwa 6% dari kasus
toksisitas disebabkan oleh interaksi obat. 6 Angka-angka
ini rendah dibandingkan dengan survei rumah sakit yang
memantau 927 pasien yang telah menerima 1004
kombinasi obat yang berpotensi berinteraksi. Perubahan
dosis obat dibuat pada 44% kasus ini. 7 Sebuah tinjauan
terhadap penelitian ini dan penelitian lain menemukan
bahwa tingkat kejadian yang dilaporkan berkisar dari
2,2 hingga 70,3%, dan persentase pasien yang benar-
benar mengalami masalah kurang dari 11,1%. Ulasan lain
menemukan 37% kejadian interaksi di antara 639 pasien
lansia. 8 Namun tinjauan lain terhadap 236 pasien
geriatri menemukan 88% insiden interaksi yang
signifikan secara klinis, dan 22% insiden interaksi yang
berpotensi serius dan mengancam jiwa . 9 Insiden 4,1%
interaksi obat pada resep yang disajikan kepada apoteker
komunitas di AS ditemukan dalam survei lebih lanjut, 10
sedangkan insiden hanya 2,9% dalam penelitian lain di
Amerika, 11 dan hanya 1,9% dalam penelitian Swedia. 12
Sebuah penelitian di Australia menemukan bahwa
sekitar 10% dari rawat inap terkait dengan obat, 4,4% di
antaranya karena interaksi obat. 13 Sebuah kejadian yang
sangat tinggi (47 sampai 50%) dari interaksi obat yang
potensial ditemukan dalam sebuah penelitian yang
dilakukan di Departemen Gawat Darurat di AS. 14 Satu
studi Perancis menemukan bahwa 16% dari resep untuk
sekelompok pasien yang memakai obat antihipertensi
dikontraindikasikan atau tidak sesuai, 15 sedangkan studi
lain pada kelompok geriatri hanya menemukan 1%
kejadian. 16 Insiden masalah diharapkan lebih tinggi
pada orang tua karena penuaan mempengaruhi fungsi
ginjal dan hati. 17,18
Angka-angka sumbang perlu dimasukkan ke dalam
konteks di bawah-ulang porting dari efek samping
apa pun oleh profesional medis, untuk dalih di balik
yang mungkin termasuk tekanan pekerjaan atau
takut litigasi. Baik dokter maupun pasien mungkin
tidak mengenali reaksi dan interaksi yang
merugikan, dan beberapa pasien berhenti minum
obat tanpa menjelaskan alasannya. Tak satu pun
dari studi ini memberikan jawaban yang jelas untuk
pertanyaan tentang seberapa sering interaksi obat
terjadi, tetapi bahkan jika insidensinya serendah
yang disarankan beberapa studi, itu masih mewakili
sejumlah besar pasien yang tampaknya berisiko
ketika salah satunya Pikirkan tentang banyaknya
obat yang diresepkan dan diminum setiap hari.
1. Smith JW, Seidl LG, Cluff LE. Studi tentang epidemiologi reaksi
obat yang merugikan. V. Faktor klinis yang mempengaruhi
kerentanan. Ann Intern Med (1969) 65, 629.
2. Puckett WH, Visconti JA. Sebuah studi epidemiologi tentang signifikansi
klinis interaksi obat-obat di rumah sakit komunitas swasta. Am J Hosp
Pharm (1971) 28, 247.
3. Shinn AF, Shrewsbury RP, Anderson KW. Pengembangan database
interaksi obat terkomputerisasi (Medicom) untuk digunakan di lingkungan
khusus pasien. Drug Inf J (1983) 17, 205.
4. Ishikura C, Ishizuka H. Evaluasi sistem pemeriksaan interaksi
obat terkomputerisasi. Int J Biomed Comput (1983) 14, 311.
5. Schuster BG, Fleckenstein L, Wilson JP, Peck CC. Insiden efek
samping yang rendah akibat interaksi obat-obat dalam populasi
pasien rawat inap medis yang berpotensi berisiko tinggi. Clin Res
(1982) 30, 258A.
6. Manon-Espaillat R, Burnstine TH, Remler B, Reed RC, Osorio I.
Keracunan obat antiepilepsi: faktor dan signifikansinya. Epilepsia
(1991) 32, 96-100.
klinis sepele atau hanya teoritis. Akibatnya, insiden 7. Haumschild MJ, Lingkungan ES, Uskup JM, Haumschild MS. Sistem
komputer berbasis farmasi untuk memantau dan melaporkan interaksi
tinggi yang tidak realistis disarankan. Sebagian besar obat. Am J Hosp Pharm (1987) 44, 345.
penelitian selanjutnya telah menghindari kesalahan ini 8. Manchon ND, Bercoff E, Lamarchand P, Chassagne P, Senant J,
dengan hanya melihat interaksi yang berpotensi secara Bourreille J. Fréquence et gravité des interactive
klinis penting, dan insiden hingga 8,8% telah médicamenteuses dans une populasi âgée: étude prospective
concer- nant 639 malades. Rev Med Interne (1989) 10, 521–5.
dilaporkan. 2-4 Meski begitu, tidak semua studi ini 9. Lipton HL, Bero LA, Burung JA, McPhee SJ. Dampak konsultasi apoteker
dilakukan klinis pada peresepan obat geriatri dokter. Med Care (1992) 30, 646–58.

2 Bab 1
10. Rupp MT, De Young M, Schondelmeyer SW. Meresepkan masalah
dan intervensi apoteker dalam praktek komunitas. Med Care
(1992) 30, 926–40. Tabel 1.1 Beberapa interaksi absorpsi obat
11. Rotman BL, Sullivan AN, McDonald T, DeSmedt P, Goodnature D,
Higgins M, Suermond HJ, Young CY, Owens DK. Evaluasi acak dari Terkena obat Berinteraksi obat Pengaruh interaksi
stasiun kerja dokter berbasis komputer ; pertimbangan desain
dan hasil baseline. Proc Annu Symp Comput Appl Med Perawatan Digoxin Metoclopramide Mengurangi penyerapan digoksin
(1995) 693–7.  
Propantheline Peningkatan absorpsi digoksin
12. Linnarsson R. Interaksi obat dalam perawatan kesehatan     (karena perubahan motilitas usus)
primer. Sebuah studi database retrospektif dan implikasinya      
untuk desain sistem pendukung keputusan terkomputerisasi. Digoxin Colestyramine Penyerapan berkurang karena
Scand J Prim Health Care (1993) 11, 181–6. Levothyroxine  mengikat / kompleksasi dengan
13. Stanton LA, Peterson GM, Rumble RH, Cooper GM, Polack AE. Warfarin colestyramine
Penerimaan terkait obat ke rumah sakit Australia. J Clin Pharm        
Ther (1994) 19, 341–7. Ketoconazole Antasida Ketokonazol berkurang
14. Goldberg RM, Mabee J, Chan L, Wong S. Interaksi obat-obat dan
obat-penyakit di UGD; analisis populasi berisiko tinggi . Am J  
H 2 reseptor antagonis penyerapan karena berkurang
Emergency Med (1996) 14, 447–50.   Penghambat pompa proton pembubaran
     
15. Paille R, Pissochet P. L'ordonnance et les interaksi
Medicamenteuses: etude calon chez 896 pasien ciri-ciri tuangkan Penicillamine Antasida (mengandung Al 3+ Pembentukan kurang larut
hipertensi arterielle dan obat generale. Therapie (1995) 50, 253–8.  
dan / atau Mg 2+ ), setrika menghasilkan penisilamin chelates
16. Di Castri A, Jacquot JM, Hemmi P, Moati L, Rouy JM, Compan B,   senyawa, makanan berkurangnya penyerapan
Nachar H, Bossy-Vassal A. Interaksi medicamenteuses: etude de penicillamine
409 ordannances etablies a l'issue d'une hospital- isation        
geriatrique. Therapie (1995) 50, 259–64. Metotreksat Neomisin Diinduksi neomisin
17. Cadieux RJ. Interaksi obat pada orang tua. Postgrad Med (1989) 86,
179–86.      
keadaan malabsorpsi
 
18. Tinawi M, Alguire P. Prevalensi interaksi obat pada pasien rawat Kuinolon Antasida (mengandung Al 3+ Formasi kurang terserap
inap. Clin Res (1992) 40, 773A.   2+
dan / atau Mg ), susu, kompleks
 
Zn 2+ (?), Fe 2+  
C. Seberapa serius interaksi harus Tetrasiklin Antasida (mengandung Pembentukan sulit larut
Al 3+ , Ca 2+ , Mg 2+ , dan / atau kelat sehingga berkurang
dianggap dan ditangani?  
Bi 2+ ), susu, Zn 2+ , Fe 2+ penyerapan antibakteri (lihat
 
Akan sangat mudah untuk menyimpulkan setelah     Gambar 1.1, hlm. 3)
     
menelusuri publikasi ini bahwa sangat berisiko untuk
merawat pasien dengan lebih dari satu obat pada satu secara tepat diberikan jika tindakan pencegahan
waktu, tetapi ini akan menjadi yang tepat telah diambil. Sikap ini diperburuk oleh
reaksi yang berlebihan. Gambar yang dikutip di bagian beberapa daftar dan grafik interaksi yang lebih
sebelumnya mengilustrasikan bahwa banyak obat yang mengkhawatirkan, yang gagal membuat perbedaan
diketahui berinteraksi pada beberapa pasien, gagal antara interaksi yang terdokumentasi dengan baik
melakukannya pada orang lain. Ini sebagian dan mapan, dan interaksi yang hanya ditemukan
menjelaskan mengapa beberapa interaksi obat yang pada satu pasien, dan yang di analisis terakhir
cukup penting tetap tidak diketahui selama bertahun- mungkin sangat istimewa. 'Satu menelan tidak
tahun, contoh yang baik adalah peningkatan kadar membuat musim panas', juga tidak reaksi serius
digoksin serum yang terlihat dengan kuiniid (lihat pada satu pasien berarti bahwa obat tersebut tidak
'Digitalis glycosides + Quinidine', hal.936). boleh diberikan lagi kepada orang lain.
Contoh dari jenis ini menunjukkan bahwa pasien Di sisi lain, ada beberapa profesional kesehatan
tampaknya mentolerir interaksi yang merugikan yang, mungkin karena mereka secara pribadi hanya
dengan sangat baik, dan bahwa banyak dokter mengalami sedikit interaksi, gagal
berpengalaman mengakomodasi efek (seperti naik mempertimbangkan interaksi obat, sehingga
atau turunnya kadar obat dalam serum) tanpa beberapa pasien mereka berpotensi menghadapi
secara sadar menyadari bahwa apa yang mereka risiko. Contoh dari hal ini adalah fakta bahwa
lihat adalah hasil dari inter- tindakan. cisapride terus diresepkan dengan obat-obatan
Salah satu alasan mengapa seringkali sulit untuk yang diketahui berinteraksi, bahkan setelah risiko
mendeteksi interaksi adalah karena, seperti yang telah langka dari tor- sade de pointes arrhythmias, yang
disebutkan, variabilitas pasien cukup besar. Kita dapat menyebabkan kematian mendadak, telah
sekarang mengetahui banyak faktor predisposisi dan diketahui dengan baik 2 (lihat 'Cisapride +
protektif yang menentukan apakah suatu interaksi
terjadi atau tidak, tetapi dalam praktiknya masih sangat Miscellaneous ', hlm. 963). Posisi yang bertanggung
sulit untuk memprediksi apa yang akan terjadi ketika jawab terletak di antara dua ekstrem ini, karena
seorang pasien diberikan dua obat yang berpotensi sejumlah besar obat yang berinteraksi dapat
berinteraksi. Solusi mudah untuk masalah praktis ini diberikan bersama dengan aman, jika tindakan
adalah dengan memilih alternatif yang tidak pencegahan yang tepat diambil. Ada relatif sedikit
berinteraksi, tetapi jika tidak ada yang tersedia, pasangan obat yang harus selalu dihindari.
seringkali memungkinkan untuk memberikan obat yang
berinteraksi bersama-sama jika tindakan pencegahan 1. Jankel CA, McMillan JA, Martin BC. Pengaruh interaksi obat pada
yang tepat diambil. Jika efek interaksi hasil pasien yang menerima warfarin atau teofilin. Am J Hosp
terpantau dengan baik , efek tersebut sering kali dapat Pharm (1994) 51, 661–6.
diizinkan, seringkali hanya dengan menyesuaikan dosis. 2. Smalley W, Shatin D, Wysowski DK, Gurwitz J, Andrade SE,
Banyak interaksi terkait dengan dosis sehingga jika dosis Goodman M, Chan KA, Platt R, Schech SD, Ray WA. Kontraindikasi
obat penyebab dikurangi, efek pada obat lain akan penggunaan cisapride: dampak dari tindakan pengaturan
berkurang. Jadi non-resep dosis metidine ci- mungkin administrasi makanan dan obat. JAMA (2000) 284, 3036–9.
gagal untuk menghambat metabolisme fenitoin,
sedangkan dosis yang lebih besar dapat dengan jelas
meningkatkan kadar fenitoin (lihat 'Fenitoin + D. Mekanisme interaksi obat
H 2 reseptor antagonis', p.559).
Dosis obat yang terkena mungkin juga penting. Beberapa obat berinteraksi bersama dalam cara
Misalnya, isoniazid menyebabkan kadar fenitoin yang benar-benar unik, tetapi seperti banyak
meningkat, terutama pada individu yang contoh dalam publikasi ini cukup gambarkan, ada
merupakan asetilator isoniazid lambat, dan mekanisme interaksi tertentu yang dihadapi
kadarnya dapat menjadi toksik. Jika kadar fenitoin
serum dipantau dan dosisnya dikurangi dengan berkali-kali. Beberapa dari mekanisme umum ini
dibahas di sini dengan lebih rinci daripada ruang
k i d di h k d l

tepat, konsentrasi dapat dipertahankan dalam
kisaran terapeutik (lihat 'Phenytoin + sehingga hanya referensi singkat yang perlu dibuat
Antimycobacterials', hal.550). Beberapa interaksi
dapat diakomodasikan dengan menggunakan
anggota lain dari kelompok obat yang sama.
Sebagai contoh, kadar doksisiklin dalam serum
dapat menjadi subterapeutik jika diberikan
fenitoin, barbiturat atau karbamazepin, tetapi
'tetrasiklin' lain (hal.346) tampaknya tidak
terpengaruh. Eritromisin menyebabkan kadar
lovastatin serum meningkat karena menghambat
metabolismenya, tetapi tidak mempengaruhi kadar
pravastatin karena kedua statin ini dimetabolisme
dengan cara yang berbeda (lihat 'Statin', (hal.1086)).
Oleh karena itu, jelas penting untuk tidak
mengekstrapolasi interaksi yang terlihat dengan
satu obat ke semua anggota kelompok yang sama.
Menarik untuk dicatat dalam konteks ini bahwa
sebuah penelitian di dua rumah sakit di Maryland,
AS, menemukan bahwa ketika berinteraksi obat
diberikan dengan warfilin (tetapi tidak teofilin)
lama rawat inap meningkat sedikit lebih dari 3 hari,
dengan kenaikan biaya umum karena kebutuhan
untuk melakukan lebih banyak tes untuk
mendapatkan keseimbangan yang tepat. 1 Jadi
mungkin lebih mudah, lebih cepat dan lebih murah
untuk menggunakan obat alternatif yang tidak
berinteraksi (selalu asalkan harganya tidak jauh
lebih tinggi).
Variabilitas dalam respons pasien telah menyebabkan
beberapa respons ekstrem di antara para pemberi resep.
Beberapa dokter menjadi terlalu cemas tentang interaksi
sehingga pasien mereka tidak diberi obat berguna yang
mungkin mereka tanyakan.
1. Interaksi farmakokinetik
Interaksi farmakokinetik adalah interaksi yang
dapat mempengaruhi proses di mana obat diserap,
didistribusikan, dimetabolisme, dan diekskresikan
(yang disebut interaksi ADME).
1.1. Interaksi penyerapan obat
Kebanyakan obat diberikan secara oral untuk
absorpsi melalui membran mukosa saluran cerna,
dan sebagian besar interaksi yang berlangsung di
dalam usus menyebabkan absorpsi berkurang
daripada meningkat. Perbedaan yang jelas harus
dibuat antara mereka yang menurunkan tingkat
penyerapan dan mereka yang mengubah jumlah
total yang diserap. Untuk obat yang diberikan
jangka panjang, dalam beberapa dosis (misalnya
antikoagulan oral) kecepatan absorpsi biasanya
tidak penting, asalkan jumlah total obat yang
diserap tidak berubah secara nyata. Di sisi lain
untuk obat yang diberikan sebagai dosis tunggal,
dimaksudkan untuk diserap dengan cepat (misalnya
hipnotik atau analgesik), di mana konsentrasi tinggi
yang dicapai dengan cepat diperlukan, penurunan
laju absorpsi dapat mengakibatkan kegagalan untuk
mencapai efek yang memadai. 'Tabel 1.1', (p.2)
mendaftar beberapa interaksi obat yang dihasilkan
dari perubahan absorpsi.
(a) Pengaruh perubahan pH gastrointestinal
Perjalanan obat melalui membran mukosa dengan difusi
pasif sederhana tergantung pada sejauh mana obat
tersebut berada dalam bentuk larut bibir yang tidak
terionisasi . Penyerapan oleh karena itu diatur oleh pKa
obat, kelarutan lipidnya, pH isi usus dan berbagai
parameter lain yang berkaitan dengan formulasi farmasi
obat. Dengan demikian penyerapan asam salisilat oleh
lambung jauh lebih besar pada pH rendah daripada
pada pH tinggi. Atas dasar teoritis mungkin diharapkan
bahwa perubahan pH gas yang disebabkan oleh obat-
obatan seperti antagonis reseptor H 2 akan memiliki efek
yang nyata pada absorpsi, tetapi dalam praktiknya
hasilnya sering tidak pasti karena sejumlah mekanisme
g p g
yang memungkinkan dalam monograf individu,
di sana.
Mekanisme yang tidak biasa atau khas pada
pasangan obat tertentu dirinci dalam monograf.
Sangat banyak obat yang berinteraksi
melakukannya, bukan dengan mekanisme tunggal,
tetapi seringkali oleh dua atau lebih mekanisme
yang bekerja bersama, meskipun untuk kejelasan
sebagian besar mekanisme ditangani di sini seolah-
olah terjadi dalam isolasi. Untuk kenyamanan,
mekanisme interaksi dapat dibagi lagi menjadi yang
melibatkan farmakokinetik obat, dan
farmakodinamik.
Pertimbangan umum 3
meningkatkan waktu yang tersedia untuk pelarutan
dan absorpsi tetapi dalam kasus 'levodopa',
(hal.690), mereka dapat mengurangi absorpsi,
kemungkinan karena waktu paparan metabolisme
mukosa usus meningkat. Absorpsi levodopa yang
sama juga terlihat pada 'homatropine', (hal.682).
Contoh-contoh ini menggambarkan bahwa apa
yang sebenarnya terjadi kadang-kadang sangat
tidak terduga karena hasil akhirnya mungkin
merupakan hasil dari beberapa mekanisme yang
berbeda.
(d) Induksi atau penghambatan protein transporter obat
Ketersediaan hayati oral dari beberapa obat
dibatasi oleh aksi protein transporter obat, yang
mengeluarkan obat yang telah menyebar melintasi
lapisan usus kembali ke usus. Saat ini, pengangkut
obat yang paling baik adalah 'P-glikoprotein', (p.8).
Digoxin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-
obatan yang menginduksi protein ini, seperti
rifampisin, dapat mengurangi ketersediaan
'digoxin', (p.938).
(e) Malabsorpsi yang disebabkan oleh obat-obatan
Neomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi,
mirip dengan yang terlihat pada sariawan
non-tropis . Efeknya adalah mengganggu absorpsi
sejumlah obat termasuk 'digoxin', (p.906) dan
'methotrexate', (p.642).
1.2. Interaksi distribusi obat
(a) Protein-mengikat interaksi
Setelah penyerapan, obat-obatan dengan cepat
didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulasi.
Beberapa obat benar-benar terlarut dalam air
plasma, tetapi banyak obat lain yang diangkut
dengan beberapa proporsi molekulnya dalam
larutan dan sisanya terikat pada protein plasma,
terutama albumin. Tingkat pengikatan ini sangat
bervariasi tetapi beberapa obat sangat terikat.
Misalnya, dikumarol hanya memiliki empat dari
setiap 1000 molekul yang tersisa tidak terikat pada
konsentrasi serum 0,5 mg%. Obat-obatan juga dapat
terikat pada albumin dalam cairan interstisial, dan
b b i di k i d ik j i
lain mungkin juga datang. berperan, seperti chelation,
adsorpsi dan perubahan motilitas usus, yang dapat
sangat mempengaruhi apa yang sebenarnya terjadi.
Namun, dalam beberapa kasus, pengaruhnya bisa
signifikan. Meningkat di pH karena 'proton pump
inhibitor', (p.218), 'H 2 -re- ceptor antagonis', (hal.217)
dapat nyata mengurangi penyerapan conazole keto-.
(b) Adsorpsi, chelation dan mekanisme pengompleksan
lainnya
Arang aktif dimaksudkan untuk bertindak sebagai
agen penyerap di dalam usus untuk pengobatan
overdosis obat atau untuk menghilangkan bahan
beracun lainnya, tetapi niscaya dapat
mempengaruhi absorpsi obat yang diberikan dalam
dosis terapeutik. Antasida juga dapat menyerap
sejumlah besar obat, tetapi seringkali mekanisme
interaksi lain juga terlibat. Misalnya, antibakteri
beberapa, seperti digoksin, dapat mengikat jaringan
otot jantung.
Pengikatan obat-obatan ke protein plasma bersifat
reversibel, kesetimbangan dibuat antara molekul yang
terikat dan yang tidak. Hanya molekul yang tidak terikat
yang tetap bebas dan aktif secara farmakologis,
sedangkan yang terikat membentuk reservoir yang tidak
aktif secara farmakologis tetapi bersirkulasi yang, dalam
kasus obat dengan rasio ekstraksi rendah , untuk
sementara dilindungi dari metabolisme dan ekskresi.
Ketika molekul-molekul bebas dimetabolisme, beberapa
molekul yang terikat menjadi tidak terikat dan masuk ke
dalam larutan untuk melakukan tindakan farmakologis
normalnya, sebelum mereka, pada gilirannya,
dimetabolisme dan diekskresikan.

(mikrogram / mL)
tetrasiklin dapat mengkelat dengan sejumlah ion
logam divalen dan trivalen, seperti kalsium, 3.0
       
aluminium, bismut, dan besi, untuk membentuk
kompleks yang sulit diserap dengan baik dan
memiliki efek antibakteri yang berkurang (lihat
'Gambar 1.1', (di bawah)).          
2.0
       
Ion logam ini ditemukan dalam produk susu dan antasida.

tetrasiklin
Memisahkan dosis dengan 2 hingga 3 jam dapat mengurangi

Konsentrasi serum dari

efek dari jenis interaksi ini. Penurunan yang nyata dalam          
bioavailabilitas pen-icillamine yang disebabkan oleh beberapa
antasida tampaknya juga disebabkan oleh kelasi, meskipun 1.0
       
adsorpsi mungkin memiliki peran tertentu. Kolestiramin, resin
Jumlah subjek pada setiap kelompok adalah 5
penukar anionik yang dimaksudkan untuk mengikat asam      
empedu dan metabolit kolesterol di usus, mengikat sejumlah
besar obat (misalnya digoksin, warfarin, levotiroksin), 0.0      
       
sehingga mengurangi penyerapannya. 'Tabel 1.1', (p.2)   0.01.0 2.0 3.0 6
mendaftar beberapa obat yang chelate, kompleks atau Jam
adsorbsi obat lain.          

Gambar 1.1 . Interaksi kelasi obat. Tetrasiklin membentuk kelat yang

kurang larut dengan zat besi jika kedua obat dibiarkan bercampur di dalam
(c) Perubahan motilitas gastrointestinal usus. Ini mengurangi penyerapan dan menekan kadar serum dan efek
Karena sebagian besar obat sebagian besar diserap di antibakteri (setelahnya
bagian atas usus kecil, obat yang mengubah kecepatan Neuvonen PJ, BMJ (1970) 4, 532, dengan izin). Interaksi yang sama
pengosongan lambung dapat mempengaruhi dapat terjadi dengan ion lain seperti Al 3+ , Ca 2+ , Mg 2+ , Bi 2+ dan
penyerapan. Propantheline, misalnya, menunda Zn 2+ .
pengosongan lambung dan mengurangi absorpsi
'parasetamol (acetaminophen)', (hal.192), sedangkan
'metoclopramide', (hal.191), memiliki efek sebaliknya.
Namun, jumlah total obat yang diserap tetap tidak
berubah. Propantheline juga meningkatkan absorpsi
'hydrochlorothiazide', (hlm. 959). Obat dengan efek
antimuskarinik menurunkan motilitas usus, sehingga
antidepresan trisiklik dapat meningkatkan absorpsi
'dicoumarol', (hal.457), mungkin karena obat tersebut

4 Bab 1
Bergantung pada konsentrasi dan afinitas relatifnya
untuk tempat pengikatan, satu obat mungkin berhasil
bersaing dengan yang lain dan menggantikannya dari Tabel 1.2 Obat yang mempengaruhi atau
situs yang sudah ditempati. Molekul obat yang terlantar dimetabolisme oleh isoenzim CYP1A2 sitokrom
(dan sekarang aktif) masuk ke air plasma di mana P450
konsentrasinya meningkat. Jadi misalnya, obat yang
Penghambat Simetidin Ipriflavone
mengurangi pengikatan dari 99 menjadi 95% akan
meningkatkan konsentrasi tak terikat obat bebas dan  
Fluoroquinolones Mexiletine
aktif dari 1 menjadi 5% (peningkatan lima kali lipat).  
Ciprofloxacin Rofecoxib
Perpindahan ini hanya mungkin meningkatkan jumlah   Enoksasin Tacrine
molekul bebas dan aktif secara signifikan jika sebagian  
Grepafloxacin Ticlopidine
besar obat berada di dalam plasma daripada di jaringan, Fluvoxamine Zileuton
      
sehingga hanya obat dengan volume distribusi yang Induser Barbiturat Asap tembakau
rendah (V d ) yang akan terpengaruh. . Contohnya Fenitoin
termasuk sulfonilurea, seperti tolbutamide (terikat 96%,        
V d 10 liter), antikoagulan oral, seperti warfarin (terikat Substrat Kafein Tizanidine *
99%, V d 9 liter), dan fenitoin (terikat 90%, V d 35 liter) .   Clozapine Antidepresan trisiklik
Namun, faktor penting lainnya adalah izin. Interaksi   Duloxetine Amitriptyline
pengikatan protein yang penting secara klinis tidak  
Flecainide Clomipramine
mungkin terjadi jika hanya sebagian kecil obat Olanzapine Imipramine
 
dieliminasi selama satu bagian melalui organ penghilang   Rasagiline Triptans
( obat dengan rasio ekstraksi rendah), karena setiap Ropinirol Frovatriptan.dll
 
peningkatan fraksi bebas akan secara efektif   Tacrine Zolmitriptan
dibersihkan. Sebagian besar obat yang terikat secara
Teofilin * R -Warfarin
luas pada protein plasma dan mengalami reaksi  
* Dianggap sebagai substrat in vivo yang disukai , lihat Bjornsson TD,
perpindahan (misalnya warfin, sulfonilurea, fenitoin,
metotreksat, dan valproat) memiliki rasio ekstraksi yang Callaghan JT, Einolf HJ, et al . Pelaksanaan studi interaksi obat-obat in vitro
rendah, dan paparan obat tidak tergantung pada dan in vivo : perspektif PhRMA. J Clin Pharmacol (2003) 43, 443-69.
pengikatan protein.
substrat ke otak, yang dapat meningkatkan efek SSP
Contoh perpindahan jenis ini terjadi ketika pasien yang
distabilkan dengan warfarin diberikan hidrat kloral yang merugikan, atau bermanfaat. Untuk informasi
karena metabolit utamanya, asam trikloroasetat, adalah
senyawa terikat tinggi yang berhasil menggantikan
warfarin. Efek ini hanya berumur pendek karena
molekul warfarin yang sekarang bebas dan aktif
terpapar pada metabolisme saat darah mengalir melalui
hati, dan jumlah obat turun dengan cepat. Peningkatan
sementara pada level warfarin bebas ini tidak mungkin
mengubah efek antikoagulan warfarin karena kompleks
faktor pembekuan yang dihasilkan ketika warfarin
dikonsumsi memiliki waktu paruh yang sangat lama ,
dan karenanya membutuhkan waktu lama untuk
mencapai kondisi stabil yang baru. . Biasanya tidak
diperlukan perubahan dosis warfarin (lihat 'Coumarins +
Cloral and derivatives', hal.396).
In vitro banyak obat yang umum digunakan
mampu digantikan oleh obat lain tetapi di dalam
tubuh efeknya tampaknya hampir selalu disangga
secara efektif sehingga hasilnya biasanya tidak
penting secara klinis. Oleh karena itu, tampaknya
pentingnya mekanisme interaksi ini terlalu
ditekankan, 1-3 Sulit untuk menemukan contoh
interaksi yang penting secara klinis karena
mekanisme ini saja. Telah dikemukakan bahwa
mekanisme interaksi ini mungkin penting hanya
untuk obat yang diberikan secara intravena yang
memiliki rasio ekstraksi tinggi, waktu
paruh farmakokliketik-farmakodinamik yang
pendek dan indeks terapeutik yang sempit.
Lidocaine telah diberikan sebagai contoh obat yang
sesuai dengan kriteria ini. 3 Beberapa interaksi obat
yang semula diasumsikan karena perubahan
pengikatan protein kemudian terbukti memiliki
mekanisme interaksi lain yang terlibat. Misalnya,
penghambatan metabolisme kemudian terbukti
penting dalam interaksi antara 'warfarin dan
fenilbutazon', (p.434), dan 'tolbutamide dan
sulfonamid', (p.506).
Namun, pengetahuan tentang pengikatan protein yang
diubah penting dalam pemantauan obat terapeutik.
Misalkan, misalnya, pasien yang mengonsumsi fenitoin
diberi obat yang menggantikan fenitoin dari tempat
pengikatannya. Jumlah fenitoin bebas akan meningkat
tetapi ini akan dengan cepat dihilangkan oleh
metabolisme dan ekskresi sehingga menjaga jumlah
fenitoin aktif bebas tetap sama. Namun, jumlah total
fenitoin sekarang akan berkurang. Oleh karena itu, jika
fenitoin dipantau menggunakan alat tes yang melihat
kadar total fenitoin, tampaknya fenitoin tersebut bersifat
subterapeutik dan oleh karena itu dosisnya mungkin
perlu ditingkatkan. Namun, karena jumlah fenitoin aktif
gratis tidak berubah, ini tidak diperlukan dan bahkan
mungkin berbahaya.
Obat-obatan dasar serta obat-obatan asam bisa
sangat terikat dengan protein, tetapi interaksi
perpindahan penting secara klinis tampaknya
belum dijelaskan. Alasan tampaknya bahwa tempat
pengikatan di dalam plasma berbeda dari yang
ditempati oleh obat asam (alfa-1-asam glikoprotin
daripada albumin) dan, sebagai tambahan, obat
basa memiliki V d yang besar dengan hanya sebagian
kecil. dari jumlah total obat yang ada di dalam
plasma.
(b) Induksi atau penghambatan protein transpor obat
Semakin diakui bahwa distribusi obat ke otak, dan
beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh kerja
protein transporter obat seperti P-glikoprotein. Protein
ini secara aktif memindahkan obat keluar dari sel ketika
mereka telah berdifusi secara pasif. Oleh karena itu, obat
yang merupakan penghambat transporter ini dapat
meningkatkan penyerapan obat.
(a) Perubahan metabolisme lintasan pertama
(i) Perubahan aliran darah melalui hati
Setelah penyerapan di usus, sirkulasi portal membawa
obat langsung ke hati sebelum didistribusikan oleh
aliran darah ke seluruh tubuh. Sejumlah obat yang
sangat larut dalam lemak mengalami biotransformasi
substansial selama jalur pertama melalui dinding usus
dan hati ini dan ada beberapa bukti bahwa beberapa
obat dapat memiliki efek yang nyata pada tingkat
metabolisme jalur pertama dengan mengubah aliran
lebih lanjut lihat 'Protein transporter obat', (p.8).
1. MacKichan JJ. Interaksi perpindahan obat pengikat protein. Fakta
atau Fiksi? Clin Pharma- cokinet (1989) 16, 65-73.
2. Sansom LN, Evans AM. Apa signifikansi klinis sebenarnya dari
interaksi perpindahan pengikatan protein plasma? Keamanan
Obat (1995) 12, 227-33.
3. Benet LZ, Hoener BA. Perubahan pengikatan protein plasma
memiliki sedikit relevansi klinis. Clin Pharmacol Ther (2002) 71,
115–121.
1.3. Interaksi metabolisme obat
(biotransformasi)
Meskipun beberapa obat dibersihkan dari tubuh hanya
dengan diekskresikan tidak berubah dalam urin,
sebagian besar diubah secara kimiawi di dalam tubuh
menjadi senyawa yang kurang larut dalam lemak , yang
lebih mudah dikeluarkan oleh ginjal. Jika tidak demikian,
banyak obat akan bertahan di dalam tubuh dan terus
memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan
kimiawi ini disebut 'metabolisme', 'biotransformasi',
'degradasi biokimia' atau terkadang 'detoksifikasi'.
Beberapa metabolisme obat berlangsung di serum, ginjal,
kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh
enzim yang ditemukan di membran retikulum
endoplasma sel hati. Jika hati dihomogenkan dan
kemudian disentrifugasi, retikulum pecah menjadi
kantung-kantung kecil yang disebut mikrosom yang
membawa enzim, dan karena alasan inilah enzim
pemetabolisme hati sering disebut sebagai 'enzim
mikrosom hati'.
Kami memetabolisme obat dengan dua jenis reaksi
utama. Yang pertama, yang disebut reaksi fase I
(melibatkan oksidasi, reduksi atau hidrolisis), mengubah
obat menjadi senyawa yang lebih polar, sedangkan reaksi
fase II melibatkan penggandengan obat dengan beberapa
zat lain (misalnya asam glukuronat, dikenal sebagai
glukonidasi) untuk membuat biasanya senyawa tidak
aktif.
Mayoritas reaksi oksidasi fase I dilakukan oleh
enzim sitokrom P450 yang mengandung haem.
Sitokrom P450 bukanlah entitas tunggal, tetapi pada
kenyataannya merupakan keluarga yang sangat
besar dari isoenzim terkait, sekitar 30 di antaranya
telah ditemukan di jaringan hati manusia. Namun,
dalam praktiknya, hanya beberapa subfamili
tertentu yang tampaknya bertanggung jawab atas
sebagian besar (sekitar 90%) metabolisme obat
yang biasa digunakan. Isoenzim yang paling
penting adalah: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E1 dan CYP3A4. Enzim lain yang terlibat dalam
metabolisme fase I termasuk oksidase monoamine
dan hidrolase epoksida.
Sedikit yang diketahui tentang enzim yang
bertanggung jawab untuk reaksi konjugasi fase II.
Namun, UDP-glukuroniltransferase (UGT),
metiltransferase, dan N-asetiltransferase (NAT)
adalah contohnya.
Meskipun metabolisme sangat penting dalam
tubuh menghilangkan obat, semakin diakui bahwa
obat dapat diserap, didistribusikan, atau
dihilangkan oleh transporter, yang paling dipahami
saat ini adalah 'P-glyco- protein', (p.8) .
Pertimbangan umum 5
100
           
90
perbandingan
80
         
70       Rifampisin      
/
60
m tingkat
dosis
50
         
 Ciclosporinserum
darah melalui hati. Namun, ada beberapa contoh yang 40
relevan secara klinis tentang hal ini, dan banyak yang            
dapat dijelaskan dengan mekanisme lain, biasanya 30
         
metabolisme hati yang berubah (lihat (ii) di bawah).
Salah satu contoh yang mungkin adalah peningkatan 20
         
laju absorpsi dofetilide dengan 'verapamil', (p.256), yang          
  10          
mengakibatkan peningkatan insidensi torsade de
pointes. Ciclosporin
           

Hal lainnya adalah peningkatan ketersediaan 10 80 90 100 110 120

 
hayati penghambat beta ekstraksi tinggi dengan     Waktu (hari)
  Jantung       Transplantasi
'hydralazine', (hal.847), kemungkinan disebabkan   transplantasi       penolakan
oleh aliran darah hati yang berubah, atau
metabolisme yang berubah. Gambar 1.3 Interaksi induksi enzim. Rifampisin (600 mg setiap hari
(ii) Penghambatan atau induksi metabolisme ditambah isoniazid) meningkatkan metabolisme siklosporin pada
lintasan pertama pasien ini, sehingga mengurangi kadar serum. Dia kemudian
Dinding usus mengandung enzim pemetabolisme, terutama meninggal karena transplantasi jantungnya ditolak (setelah
isoenzim sitokrom P450. Selain perubahan metabolisme yang Transplant Proc , 16, Van Buren D, Wideman CA, Ried M, Gibbons S,
disebabkan oleh perubahan aliran darah hati (lihat (i) di atas) Van Buren CT, Jarowenko M, Flechner SM, Frazier OH, Cooley DA,
terdapat bukti bahwa beberapa obat dapat memiliki efek yang Kahan BD. Antagonis efek rifampisin pada bioavailabilitas
nyata pada tingkat metabolisme jalur pertama dengan siklosporin 1642–5, Hak Cipta Elsevier (1984)).
menghambat atau menginduksi isoenzim sitokrom P450 di
usus. dinding atau di hidup. Contohnya adalah efek jus wort ', (p.1037), menginduksi metabolisme
grapefruit, yang tampaknya menghambat isoenzim CYP3A4 siklosporin dengan induksi CYP3A4 dan mungkin
sitokrom P450, terutama di usus, dan karena itu mengurangi juga P-glikoprotein. 'Gambar 1.3', (lihat di atas)
metabolisme penghambat saluran kalsium oral . Meskipun menunjukkan efek dari penginduksi enzim lain,
mengubah jumlah obat yang 'diserap', interaksi ini biasanya rifampisin (rifampisin) pada tingkat serum
dianggap sebagai interaksi metabolisme obat. Pengaruh jeruk 'ciclosporin', (hal.1022), mungkin melalui efeknya
bali pada metabolisme obat lain dibahas lebih lanjut di bawah pada CYP3A4. Glukuronidasi fase II juga dapat
' Interaksi obat-makanan ', (p.11). diinduksi. Contohnya adalah ketika rifampisin
menginduksi glukuronidasi 'zidovudine', (hal.792).
Tingkat induksi enzim bergantung pada obat dan
(b) Induksi enzim dosisnya, tetapi mungkin perlu beberapa hari atau
bahkan 2 hingga 3 minggu untuk berkembang
Ketika barbiturat digunakan secara luas sebagai hipnotik, sepenuhnya, dan dapat bertahan untuk jangka waktu
ternyata perlu untuk terus meningkatkan dosis seiring yang sama ketika penginduksi enzim dihentikan. Ini
berjalannya waktu untuk mencapai efek hipnotis yang sama, berarti interaksi induksi enzim tertunda onsetnya dan
alasannya adalah bahwa barbiturat meningkatkan aktivitas lambat untuk diselesaikan. Induksi enzim adalah
enzim mikrosom sehingga tingkat metabolisme dan ekskresi mekanisme interaksi yang umum dan tidak terbatas pada
meningkat. . Fenomena stimulasi enzim atau 'induksi' ini tidak obat-obatan; hal ini juga disebabkan oleh insektisida
hanya menjelaskan kebutuhan untuk peningkatan dosis hidrokarbon terklorinasi seperti dikofan dan lindana,
barbiturat tetapi jika obat lain yang dimetabolisme dengan
dan merokok tembakau.
kisaran enzim yang sama juga hadir, metabolisme Jika satu obat mengurangi efek obat lain dengan
enzimatisnya juga meningkat dan dosis yang lebih besar induksi enzim, interaksi ini dimungkinkan hanya
diperlukan untuk mempertahankannya. efek terapeutik yang dengan menaikkan dosis obat yang terpengaruh,
sama. Namun, perhatikan bahwa tidak semua obat tetapi hal ini memerlukan pemantauan yang baik,
pemicu enzim menginduksi metabolisme mereka sendiri dan ada bahaya yang nyata jika obat penyebab
(suatu proses yang dikenal sebagai induksi otomatis). Jalur akhirnya dihentikan. tanpa ingat untuk mengurangi
metabolisme yang paling sering diinduksi adalah oksidasi fase dosis lagi. Dosis obat yang dinaikkan mungkin
I yang dimediasi oleh isoenzim sitokrom P450. Obat utama merupakan overdosis bila metabolisme obat telah
yang bertanggung jawab untuk induksi isoenzim sitokrom kembali normal.
P450 yang paling penting secara klinis tercantum dalam 'Tabel
1.2', (p.4), 'Tabel 1.3', (p.6), 'Tabel 1.4', (hal.6 ). 'Gambar 1.2',
(c) Penghambatan enzim
(lihat di bawah) menunjukkan penurunan tingkat melalui
ciclosporin ketika diberikan dengan penginduksi enzim, St Lebih umum daripada induksi enzim adalah
John's wort. 'St John's penghambatan enzim. Hal ini mengakibatkan
metabolisme obat yang terkena berkurang, sehingga obat
tersebut mungkin mulai menumpuk di dalam tubuh,
efeknya biasanya pada dasarnya sama seperti saat dosis
dinaikkan. Tidak seperti induksi enzim, yang mungkin
600 memerlukan beberapa hari atau bahkan berminggu-
     
minggu untuk berkembang sepenuhnya, penghambatan
Ciclosporin Konsentrasi nanogram /)

John's wort
Mulailah St

500
  enzim dapat terjadi dalam 2 sampai 3 hari,
mengakibatkan perkembangan racun yang cepat. Jalur
400 metabolisme yang paling sering dihambat adalah
(mL

  oksidasi fase I oleh isoenzim sitokrom P450. Obat utama

   
yang bertanggung jawab untuk penghambatan isoenzim
300 sitokrom P450 yang paling penting secara klinis
John's wort

 
tercantum dalam 'Tabel 1.2', (p.4), 'Tabel 1.3', (p.6), 'Tabel
Akhiri St

200 1.4', (hal. .6). Misalnya, peningkatan yang nyata terjadi

     pada tingkat plasma dosis tunggal sildenafil setelah
ritonavir juga dipakai selama 7 hari, mungkin karena
100
 
 
Penolakan
 
  ritonavir menghambat metabolisme sildenafil oleh
Ciclosporin 100 mg tawaran 175 mg tawaran 100 mg tawaran
CYP3A4 (lihat 'Penghambat fosfodiesterase tipe-5 +
 
  0     Penghambat protease', hal. 0,1273).
Jul. Agustus Sept Okt. Nop Des Jan Feb. Mar Apr Mei Jun. Jul.
Contoh penghambatan metabolisme hidrolitik fase I,
Gambar 1.2 Interaksi induksi enzim. Kronologi konsentrasi palung adalah penghambatan epoksida hidrolase oleh
ciclosporin (——) pada pasien yang mengobati diri sendiri dengan St John's valpromida, yang meningkatkan kadar 'karbamazepin',
wort. ----------- = (p.537). Metabolisme konjugatif fase II juga bisa
kisaran terapi ciclosporin yang diinginkan (setelah Barone GW, Gurley BJ, dihambat. Contohnya adalah penghambatan
Ketel BL, Lightfoot ML, Abul-Ezz SR. Interaksi obat antara St John's Wort glukuronidasi karbamazepin oleh
dan Cyclosporine. Ann Pharmacother (2000) 34: 1013-16, dengan izin).

6 Bab 1
 Tabel 1.3 Obat yang mempengaruhi atau
dimetabolisme oleh isoenzim sitokrom P450
famili CYP2
Tabel 1.4 Obat yang mempengaruhi atau dimetabolisme
Isoenzim Penghambat Induser Substrat oleh isoenzim sitokrom P450 CYP3A4
CYP2B6 Thiotepa Fenobarbital Siklofosfamid Penghambat Aprepitant Makrolida
Fenitoin Ifosfamid Azoles Klaritromisin
           
CYP2C8 Gemfibrozil Pioglitazone  
Itrakonazol Eritromisin
    Ketoconazole Troleandomycin
 
Rifampisin  
Repaglinide
  Trimethoprim   Zona Rosiglita  
Vorikonazol Nefazodone
       
 
Simetidin Nicardipine
CYP2C9 Amiodarone Aprepitant Irbesartan   Delavirdine Penghambat protease
 
Azoles Rifampisin Losartan Diltiazem SSRI
 
 
Flukonazol  
Nateglinida Jus anggur Fluoxetine
 
  Miconazole   NSAID   Imatinib Verapamil
Vorikonazol Celecoxib      
    Induser Aprepitant Fenobarbital (dan mungk
 
Fluvastatin  
Diklofenak
  SSRI   Etoricoxib  
Bosentan barbiturat lainnya)
Fluoxetine Valdecoxib.dll  
Karbamazepin Fenitoin
      Deksametason Rifabutin
 
Fluvoxamine  
Fenitoin
  Sulfinpyrazone   Statin  
Efavirenz Rifampisin
Ticlopidine Fluvastatin  
Nevirapine St John's wort ( Hyperic
        perforatum )
 
Zafirlukast  
Rosuvastatin      
      Sulfonilurea Substrat Amiodarone Imatinib
     
Glibenklamid   Antikolinesterase, Lidokain, oral
     
Gliclazide akting terpusat Maraviroc
 
      Glimepiride Donepezil Estrogen
 
     
Glipizide   Galantamine Hormon gabungan
      Tolbutamide * Antihistamin kontrasepsi
 
     
S -Warfarin *  
Astemizole Opioid
CYP2C19Fluvoxamine Cilostazol   Terfenadine Alfentanil
 
Isoniazid Diazepam  
Antineoplastik Buprenorfin
   
  Penghambat pompa proton   Escitalopram  
Busulfan Fentanyl
Esomeprazole Moclobemide   Siklofosfamid Metadon
   
Omeprazole Omeprazole  
Ifosfamid Pimozide
   
Ticlopidine Fenitoin  
Irinotecan Progestogen
   
  Valdecoxib.dll   Proguanil   Taxanes Kontrasepsi hormona
        Teniposida Propafenone
CYP2D6 Amiodarone Rifampisin Antikolinesterase,  
 
Vinblastine Penghambat protease
 
Bupropion  
akting terpusat   Vincristine Amprenavir
 
Simetidin  
Donepezil Aprepitant Atazanavir
  Dextropropoxyphene   Galantamine  
 
Azoles Darunavir
 
Diphenhydramine  
Antipsikotik   Itrakonazol Fosamprenavir
  Duloxetine   Clozapine Vorikonazol Indinavir
Propafenone Risperidone  
   
 
Benzodiazepin Nelfinavir
 
Quinidine  
Thioridazine   Alprazolam Ritonavir
  Ritonavir   Penghambat beta Triazolam Saquinavir
SSRI Carvedilol  
   
 
Midazolam * Tipranavir
 
Fluoxetine  
Metoprolol   Bosentan Quetiapine
 
Paroxetine  
Propranolol Bromokriptin Quinidine
  Sertraline   Cyclobenzaprine  
 
Buspirone * Reboxetine
 
Terbinafine  
Flecainide   Kabergolin Rifabutin
 
Valdecoxib.dll  
Mexiletine Penghambat saluran kalsium Sibutramine
      Opioid  
  Diltiazem Sildenafil
     
Kodein Felodipine * Sirolimus
 
     
Dekstrometorfan *   Lercanidipine Solifenacin
      Dihydrocodeine Karbamazepin Statin
 
     
Hydrocodone   Ciclosporin Atorvastatin
     
Oxycodone Cilostazol Lovastatin
 
      Propafenone Cisapride Simvastatin *
 
     
Tamoxifen   Kortikosteroid Tacrolimus
     
Tolterodine Budesonide Tadalafil
 
      Trisiklik Deksametason Tamoxifen
 
     
Desipramine   Flutikason Tolterodine
      Imipramine Hidrokortison Toremifene
 
     
Nortriptyline Methylprednisolone Trisiklik
 
     
Trimipramine   Delavirdine Amitriptyline
      Venlafaxine Disopiramida Imipramine
         
CYP2E1 Disulfiram Alkohol Klorzoksazon *  
Dutasteride Vardenafil
    Isoniazid Parasetamol   Eletriptan Zolpidem
        Eplerenone Zopiclone
* Dianggap sebagai substrat in vivo yang disukai , lihat Bjornsson TD,  
Turunan ergot
Callaghan JT, Einolf HJ, et al . Pelaksanaan studi interaksi obat-obat in vitro        
* Dianggap sebagai substrat in vivo yang disukai , lihat Bjornsson TD,
dan in vivo : perspektif PhRMA. J Clin Pharmacol (2003) 43, 443-69.
Callaghan JT, Einolf HJ, et al . Pelaksanaan studi interaksi obat-obat in vitro
dan in vivo : perspektif PhRMA. J Clin Pharmacol (2003) 43, 443-69.

Pertimbangan umum 7
'sodium valproate', (hal.537), dan penghambatan obat yang merupakan substrat isoenzim ini. Metadon
methyltransferase oleh aminosalicylates adalah substrat CYP3A4, dan beberapa data in vitro
menyebabkan peningkatan level 'azathioprine', menunjukkan bahwa ritonavir (dapat diprediksi)
(hal.665). meningkatkan tingkat metadon. Namun, secara tidak
terduga, dalam penggunaan klinis, protease inhibitor
Signifikansi klinis dari banyak interaksi tampaknya menurunkan tingkat metadon, dengan
penghambatan enzim bergantung pada sejauh mekanisme yang belum diketahui (lihat, 'Opioid;
mana kadar obat dalam serum meningkat. Jika Methadone + Protease inhibitors', hal.182).
kadar serum tetap dalam kisaran terapeutik,
interaksi mungkin tidak penting secara klinis.
(d) Faktor genetik dalam metabolisme obat
Peningkatan pemahaman tentang genetika telah
menunjukkan bahwa beberapa isoenzim sitokrom P450
tunduk pada 'polimorfisme genetik', yang berarti bahwa
beberapa populasi memiliki varian isoenzim dengan
aktivitas yang berbeda (biasanya buruk). Contoh paling
terkenal adalah CYP2D6, di mana sebagian kecil populasi
memiliki varian dengan aktivitas rendah dan
digambarkan sebagai pemetabolisme yang buruk atau
lambat (sekitar 5 hingga 10% pada ras kulit putih
Kaukasia, 0 hingga 2% pada orang Asia dan orang kulit
hitam) . Kelompok mana yang termasuk dalam individu
tertentu ditentukan secara genetik. Mayoritas yang
memiliki isoenzim disebut 'metabolisme cepat atau
ekstensif'. Hal ini dimungkinkan untuk mengetahui
kelompok mana yang termasuk dalam individu tertentu
dengan melihat cara dosis tunggal tes atau obat 'probe'
dimetabolisme. Kemampuan yang bervariasi untuk
memetabolisme obat tertentu ini dapat menjelaskan
mengapa beberapa pasien mengembangkan toksisitas
saat diberi obat yang berinteraksi sementara yang lain
tetap bebas gejala. CYP2D6, CYP2C9 dan CYP2C19 juga
menunjukkan polimorfisme, sedangkan CYP3A4 tidak,
meskipun masih terdapat beberapa variasi yang luas
dalam populasi tanpa adanya kelompok yang berbeda.
Efek polimorfisme CYP2C19 dibahas lebih rinci dalam
'Obat gastrointestinal', (hal.960). Saat ini, genotipe
isoenzim sitokrom P450 terutama merupakan alat
penelitian dan tidak digunakan secara klinis. Di masa
depan, ini mungkin menjadi praktik klinis standar dan
dapat digunakan untuk mengindikasi terapi obat. 1
(e) Isoenzim sitokrom P450 dan memprediksi
interaksi obat
Sangat menarik untuk mengetahui isoenzim tertentu
yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat karena
dengan melakukan tes in vitro dengan enzim hati
manusia seringkali mungkin untuk menjelaskan
mengapa dan bagaimana beberapa obat berinteraksi.
Misalnya, siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, dan
kita tahu bahwa rifampisin (rifampisin) adalah
penginduksi kuat isoenzim ini, sedangkan keto-konazol
menghambat aktivitasnya, sehingga tidak
mengherankan jika rifampisin mengurangi efek
siklosporin dan ketokonazol meningkatkannya.
Apa yang jauh lebih penting daripada mencari
tahu secara retrospektif mengapa dua obat
berinteraksi, adalah pengetahuan yang dapat
diberikan oleh tes in vitro tentang ramalan obat lain
mana yang mungkin juga berinteraksi. Hal ini dapat
mengurangi jumlah studi klinis yang mahal pada
subjek dan pasien dan menghindari menunggu
sampai interaksi obat yang signifikan diamati
dalam penggunaan klinis. Banyak upaya sedang
dilakukan di bidang pengembangan obat ini . 2-6
Namun, saat ini prediksi seperti itu, seperti ramalan
cuaca, masih merupakan bisnis untung -untungan
karena kita tidak mengetahui semua faktor yang
dapat mengubah atau mengganggu metabolisme.
Terlalu sederhana untuk berpikir bahwa kita
memiliki semua jawaban hanya karena kita tahu
isoenzim hati mana yang berhubungan dengan
metabolisme obat tertentu, tetapi ini adalah
permulaan yang sangat baik.
'Tabel 1.2', (p.4), 'Tabel 1.3', (p.6), 'Tabel 1.4', (hal.6)
adalah daftar obat yang merupakan penghambat,
penginduksi, atau substrat dari sito- krom P450 isoenzim,
dan setiap obat memiliki referensi silang ke grafik
tunggal yang menggambarkan interaksi obat yang
diduga terjadi melalui mekanisme itu. Jika obat baru
terbukti menjadi penginduksi, atau inhibitor, dan / atau
substrat dari isoenzim tertentu, tabel ini dapat
digunakan untuk memprediksi kemungkinan interaksi
obat. Namun, apa yang mungkin terjadi secara in vitro
belum tentu berhasil dalam praktik klinis karena semua
dari banyak variabel yang dapat berperan tidak
diketahui (seperti berapa banyak enzim yang tersedia,
konsentrasi obat di tempat metabolisme, dan afinitas
obat untuk enzim). Ingat juga bahwa beberapa obat
dapat dimetabolisme oleh lebih dari satu isoenzim
sitokrom P450 (artinya bahwa isoenzim lain ini mungkin
dapat 'mengambil' lebih banyak metabolisme untuk
mengimbangi jalur yang dihambat); beberapa obat (dan
metabolitnya) dapat menginduksi isoenzim tertentu dan
dimetabolisme olehnya; dan beberapa obat (atau
Faktor lain yang mempersulit pemahaman
interaksi obat metabolik adalah temuan bahwa ada
tumpang tindih yang besar antara inhibitor / insulin
dan substrat P-glikoprotein ('protein transporter
obat', (p.8)) dan substrat CYP3A4. Oleh karena itu,
kedua mekanisme mungkin terlibat dalam banyak
interaksi obat yang sebelumnya dianggap sebagai
efek pada CYP3A4.
1. Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Peran potensial
farmakogenomik dalam mengurangi reaksi obat yang merugikan: tinjauan
sistematis. JAMA (2001) 286, 2270–79.
2. Bjornsson TD, Callaghan JT, Einolf HJ, Fischer V, Gan L, Grimm S, Kao J,
King SP, Miwa G, Ni L, Kumar G, McLeod J, Obach RS, Roberts S, Roe A, Shah
A, Snikeris F, Sullivan JT, Tweedie D, Vega JM, Walsh J, Wrighton SA.
Pelaksanaan studi interaksi obat-obat in vitro dan in vivo : perspektif
PhRMA. J Clin Pharmacol (2003) 43, 443-69.
3. Bachmann KA, Ghosh R. Penggunaan metode in vitro untuk
memprediksi farmakokinetik in vivo dan interaksi obat. Curr Drug
Metab (2001) 2, 299–314.
4. Yao C, Retribusi RH. Metabolik berbasis penghambatan interaksi
obat-obat : prediksi dari data in vitro . J Pharm Sci (2002) 91,
1923–35.
5. PD Worboys, Carlile DJ. Implikasi dan konsekuensi induksi enzim
pada pengembangan obat praklinis dan klinis. Xenobiotica (2001)
31, 539–56.
6. Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Obach RS, DJ Greenblatt.
Metabolisme obat dan interaksi obat: aplikasi dan nilai klinis
model in vitro . Curr Drug Metab (2003) 4, 423-59.
1.4. Interaksi ekskresi obat
Dengan pengecualian anestesi inhalasi, sebagian besar
obat diekskresikan melalui empedu atau urin. Darah
yang masuk ke ginjal sepanjang arteri ginjal, pertama-
tama, dikirim ke glomerulus tubulus di mana molekul
cukup kecil untuk melewati pori-pori membran
glomerulus (misalnya air, garam, beberapa obat) disaring
ke dalam lumen berkas. Molekul yang lebih besar, seperti
protein plasma, dan sel darah ditahan di dalam darah.
Aliran darah kemudian mengalir ke bagian tubulus ginjal
yang tersisa di mana sistem transpor yang
menggunakan energi aktif mampu mengeluarkan obat
dan metabolitnya dari darah dan mengeluarkannya ke
dalam filtrat tubular. Sel tubulus ginjal juga memiliki
sistem transpor aktif dan pasif untuk reabsorpsi obat.
Gangguan obat dengan pH cairan tubulus ginjal, dengan
sistem transpor aktif dan aliran darah ke ginjal dapat
mengubah ekskresi obat lain.
Plasma Pipa kecil Tubular asam Plasma Tubulus Alkaline Tubular
   dinding       filtrat            filtrat dinding
                       
  
  
Obat dikembalikan                        
dengan difusi   
  HX  
 H
+ X        X+ H     HX    
ke dalam plasma                           
 
    Obat hilang  
     
                        dalam urin      
                                    
                                    
Gambar 1.4 Interaksi ekskresi. Jika filtrat tubular diasamkan,
sebagian besar molekul obat asam lemah (HX) ada dalam
bentuk larut lemak yang tidak terionisasi dan dapat kembali
melalui membran lipid sel tubulus dengan difusi sederhana.
Dengan demikian mereka dipertahankan. Dalam urin alkali
sebagian besar molekul obat ada dalam bentuk larut
non-lipid terionisasi (X). Dalam bentuk ini molekul tidak
dapat berdifusi dengan bebas melalui membran ini dan oleh
karena itu hilang dalam urin.
(a) Perubahan pH urin
Seperti halnya absorpsi obat di usus, reabsorpsi pasif
obat tergantung pada sejauh mana obat tersebut berada
dalam bentuk larut lemak yang tidak terionisasi , yang
pada gilirannya bergantung pada pKa dan pH urin.
Hanya non-terionisasi bentuk adalah lipid-larut dan
dapat berdifusi kembali melalui membran lipid dari sel-
sel tubulus. Jadi pada nilai pH tinggi (basa), obat asam
lemah (pKa 3 sampai 7,5) sebagian besar ada sebagai
molekul tak larut lipid terionisasi , yang tidak dapat
berdifusi ke dalam sel tubulus dan akan ada-
metabolitnya) dapat menghambat isoenzim tertentu
tetapi tidak dimetabolisme olehnya. Dengan begitu
banyak faktor yang mungkin mempengaruhi hasil dari
pemberian dua atau lebih obat secara bersamaan, sangat
mudah untuk melupakan salah satu faktor (atau bahkan
tidak mengetahuinya) sehingga jumlah 2 ditambah 2
mungkin tidak berubah menjadi jadilah 4 yang telah
Anda prediksi.
Misalnya, ritonavir dan protease inhibitor lain adalah
penghambat virus CYP3A4 yang terkenal, dan dalam
penggunaan klinis meningkatkan tingkat banyak virus.
8 Bab 1
kedepan tetap berada di urin dan dikeluarkan dari tubuh.
Kebalikannya akan benar untuk basa lemah dengan nilai pKa
7,5 hingga 10,5. Jadi perubahan pH yang meningkatkan jumlah
dalam bentuk terionisasi (urin alkali untuk obat asam, urin
asam untuk obat basa) meningkatkan hilangnya obat,
sedangkan memindahkan pH ke arah yang berlawanan akan
meningkatkan retensi obat tersebut. 'Gambar 1.4', (hlm. 7)
mengilustrasikan situasi dengan obat asam lemah. Signifikansi
klinis dari mekanisme interaksi ini kecil, karena meskipun
sejumlah besar obat merupakan asam atau basa lemah,
hampir semua sebagian besar dimetabolisme oleh hati
menjadi senyawa yang tidak aktif dan sedikit yang
diekskresikan dalam urin tidak berubah. Oleh karena itu
dalam prakteknya hanya sedikit obat yang tampaknya
dipengaruhi oleh perubahan pH urin (kemungkinan
pengecualian termasuk perubahan dalam ekskresi 'quinidine',
(hal.277) atau 'analgesic-dose aspirin', (hal.135) , karena
perubahan pH urin yang disebabkan oleh antasida, dan
peningkatan pembersihan 'metotreksat', (hal.654), dengan
alkaliniser urin). Dalam kasus overdosis, manipulasi pH urin
yang disengaja telah digunakan untuk meningkatkan
pembuangan obat-obatan seperti metotreksat dan salisilat.
Tabel 1.5 Contoh interaksi mungkin karena
perubahan transpor ginjal
Terkena obat Obat yang berinteraksi Hasil interaksi
Sefalosporin Probenecid Tingkat serum obat yang terpengaruekspor garam empedu (BSEP atau ABCB11). 1 Telah
Selesai  
kemungkinan toksisitas dengan bdisarankan bahwa penghentian pompa ini dapat
Metotreksat   narkoba
Penisilin    
Kuinolon  
Metotreksat Salisilat dan Kadar metotreksat serum meninginteraksi obat adalah transporter anion organik
beberapa yang lain toksisitas metotreksat yang seriu(OAT), polipeptida transpor anion organik (OATP)
  NSAID bisa jadi
     
(b) Perubahan ekskresi tubulus ginjal aktif
Obat-obatan yang menggunakan sistem transpor aktif
yang sama di tubulus ginjal dapat bersaing satu sama
lain untuk ekskresi. Misalnya, probenesid mengurangi
ekskresi penisilin dan obat lain. Dengan meningkatnya
pemahaman protein transporter obat di ginjal, sekarang
diketahui bahwa probenesid menghambat sekresi ginjal
banyak obat anionik lainnya oleh transporter anion
organik (OAT). 1 Probenecid mungkin juga menghambat
beberapa transporter ABC di ginjal. Pengangkut ABC,
P-glikoprotin , juga ada di ginjal, dan obat yang
mengubah hal ini dapat mengubah eliminasi obat ginjal.
Lihat, 'Protein transporter obat', (p.8), untuk
pembahasan lebih lanjut. Beberapa contoh obat yang
mungkin berinteraksi dengan perubahan pada transpor
akhir diberikan dalam 'Tabel 1.5', (lihat di atas).
(c) Perubahan aliran darah ginjal
Aliran darah melalui ginjal sebagian dikendalikan oleh
produksi prostaglandin vasodilatasi ginjal. Jika sintesis
prostaglandin ini dihambat, ekskresi beberapa obat
melalui ginjal dapat dikurangi. Interaksi di mana ini
adalah mekanisme yang disarankan adalah peningkatan
litium serum yang terlihat dengan beberapa NSAID, lihat
'Lithium + NSAID', hal.1125.
(d) Ekskresi bilier dan pirau entero-hepatik
(i) Resirkulasi enterohepatik
tidak jelas, tetapi pompa ekspor garam empedu (ABCB11)
diketahui dihambat oleh berbagai obat termasuk
ciclosporin, glibenclamide, dan bosentan. Penghambatan
pompa ini dapat meningkatkan risiko kolestasis, dan
pabrikan bosentan mengatakan bahwa mereka harus
dihindari pada pasien yang memakai bosentan (lihat
'glibenclamide', (p.515) dan 'ciclosporin', (p.1026)) .
1. Lee W, Kim RB. Transporter dan eliminasi obat ginjal. Annu Rev
Pharmacol Toxicol (2004) 44, 137–66.
2. Faber KN, Müller M, Jansen PLM. Protein pengangkut obat di hati.
Adv Drug Deliv Rev (2003) 55, 107–24.
1.5. Protein pengangkut obat
Obat-obatan dan zat endogen diketahui melintasi
membran biologis, tidak hanya melalui difusi pasif,
tetapi melalui proses yang dimediasi oleh pembawa
, yang sering disebut sebagai transporter. Kemajuan
signifikan dalam identifikasi berbagai transporter
telah dibuat, meskipun kontribusi banyak dari
transporter ini khususnya untuk interaksi obat,
masih belum jelas. 1,2 Yang paling terkenal adalah
P-glikoprotein, yang merupakan produk dari gen
MDR1 (gen ABCB1) dan anggota dari keluarga
transporter eflux kaset pengikat ATP (ABC). 1
Keterlibatannya dalam interaksi obat dibahas di (a)
di bawah.
Pengangkut ABC lainnya adalah saudara
perempuan P-glikoprotein, atau disebut pompa
meningkatkan risiko kolestasis, lihat Pengangkut
obat di bawah 'Interaksi ekskresi obat', (hal.7).
Transporter lain yang terlibat dalam beberapa
dan transporter kation organik (OCT), yang
merupakan anggota superfamili pembawa zat
terlarut (SLC) transporter. 1 Contoh paling terkenal
dari inhibitor OAT adalah probenesid, yang
mempengaruhi ekskresi ginjal dari sejumlah obat,
lihat Perubahan ekskresi tubulus ginjal aktif di
bawah 'Interaksi ekskresi obat', (hal.7).
Tabel 1.6 Beberapa kemungkinan penghambat dan penginduksi
P-glikoprotein yang terbukti mengubah tingkat substrat P-glikoprotein
dalam studi klinis 1
Penghambat Induser
Atorvastatin Ketoconazole Rifampisin
Klaritromisin Propafenone St John's wort ( Hypericum
Dipiridamol Quinidine perforatum )
Eritromisin Valspodar
 
Itrakonazol Verapamil
1. Mizuno N, Niwa T, Yotsumoto Y, Sugiyama Y. Dampak
studi transporter obat terhadap penemuan dan
pengembangan obat. Pharmacol Rev (2003) 55, 425-61.
(a) interaksi P-glikoprotein
Semakin banyak bukti terkumpul untuk
menunjukkan bahwa beberapa interaksi obat terjadi
karena mengganggu aktivitas P-glikoprotein. Ini
adalah pompa pengeluaran yang ditemukan di
membran sel tertentu, yang dapat mendorong
metabolit dan obat keluar dari sel dan berdampak
pada tingkat penyerapan obat (melalui usus),
di ib i (k k i l ) d
Sejumlah obat diekskresikan dalam empedu, baik tidak
berubah atau terkonjugasi (misalnya sebagai
glukuronida) untuk membuatnya lebih larut dalam air.
Beberapa konjugat dimetabolisme menjadi senyawa
induk oleh flora usus dan kemudian diserap kembali.
Proses daur ulang ini memperpanjang masa tinggal obat
di dalam tubuh, tetapi jika flora usus berkurang karena
adanya antibakteri, obat tidak didaur ulang dan hilang
lebih cepat. Hal ini mungkin dapat menjelaskan
kegagalan kontrasepsi oral yang jarang terjadi yang
dapat disebabkan oleh penggunaan penisilin atau
tetrasiklin secara bersamaan, tetapi lihat Mekanisme
dalam 'Kontrasepsi hormonal + Antibakteri; Penicillins ',
hal.981. Pengurangan bakteri usus yang
diinduksi antimikroba dapat mengurangi aktivasi
'sulfasalazine', (hal.973).
(ii) Pengangkut obat
Meningkatnya penelitian menunjukkan bahwa banyak
protein pengangkut obat (baik dari keluarga ABC dan
keluarga SLC, lihat 'Protein pengangkut obat', (lihat di
bawah)) terlibat dalam ekstraksi hati dan sekresi obat ke
dalam empedu. 2 Relevansi banyak dari ini untuk
interaksi obat masih
distribusi (ke otak, testis, atau pla- centa) dan
eliminasi (dalam urin dan empedu). Jadi, misalnya,
P-glikoprotein dalam sel lapisan usus dapat
mengeluarkan kembali beberapa molekul obat yang
sudah diserap ke dalam usus yang mengakibatkan
pengurangan jumlah total obat yang diserap.
Dengan cara ini P-glikoprotein bertindak sebagai
penghalang penyerapan. Aktivitas P-glikoprotein di
sel endotel dari sawar darah otak juga dapat
mengeluarkan obat tertentu dari otak, membatasi
penetrasi dan efek SSP.
Tindakan pemompaan P-glikoprotein dapat diinduksi
atau dihambat oleh beberapa obat. Jadi misalnya, induksi
(atau stimulasi) aktivitas P-glikoprotein oleh rifampisin
(rifampisin) di dalam sel-sel lapisan usus menyebabkan
digoksin dikeluarkan ke usus lebih kuat. Hal ini
menyebabkan penurunan level digoksin dalam plasma
(lihat 'Digitalis glycosides + Ri- famycins', hal.938).
Sebaliknya, verapamil tampaknya menghambat aktivitas
P-glikoprotein, dan terkenal dapat meningkatkan kadar
digoksin (lihat 'Digital- adalah glikosida +
Penghambat saluran kalsium; Verapamil', hal.916).
Ketokonazol juga memiliki efek penghambatan
P-glikoprotein , dan telah terbukti meningkatkan tingkat
ritonavir CSF, mungkin dengan mencegah penghentian
ritonavir dari SSP (lihat 'Penghambat protease + Azoles;
Ketoconazole',

Pertimbangan umum 9
hlm. 814). Jadi, induksi atau penghambatan P-glikoprotein inkoordinasi, mioklonus, tremor). Ini adalah
dapat berdampak pada farmakokinetik beberapa obat. 'kriteria diagnostik Sternbach' yang dinamai Dr
Perhatikan bahwa ada bukti bahwa penghambatan Harvey Sternbach yang menyusun daftar fitur klinis
P-glikoprotein mungkin memiliki dampak yang lebih besar ini dan yang menyarankan bahwa setidaknya tiga
pada distribusi obat (misalnya ke dalam otak) daripada pada di antaranya perlu dilihat sebelum
absorpsi obat (misalnya kadar plasma). 2 mengklasifikasikan reaksi toksik ini sebagai
Ada tumpang tindih antara CYP3A4 dan sindrom serotonin daripada neuroleptik maligna.
P-glikoprotein inhibitor, produsen dan substrat. sindroma. 1
Oleh karena itu, kedua mekanisme tersebut Sindrom ini dapat berkembang segera setelah satu
mungkin terlibat dalam banyak interaksi obat yang obat serotonergik ditambahkan ke yang lain, atau
secara tradisional dianggap disebabkan oleh bahkan jika satu obat diganti dengan yang lain
perubahan CYP3A4. 'Tabel 1.6', (p.8) mencantumkan tanpa memungkinkan periode pencucian yang
beberapa kemungkinan penghambat dan
penginduksi P-glikoprotein . Banyak obat yang cukup lama di antaranya, dan masalah biasanya
merupakan substrat untuk CYP3A4 (lihat 'Tabel 1.4', hilang dalam waktu sekitar 24 jam jika kedua obat
(p.6)) juga merupakan substrat untuk ditarik dan tindakan suportif. ures diberikan.
P-glikoprotein. Digoxin dan talinolol adalah contoh Antagonis serotonin non-spesifik (siproheptadin,
dari beberapa obat yang merupakan substrat untuk klorpromazin, metisergida) juga telah digunakan
P-glikoprotein tetapi bukan CYP3A4. untuk pengobatan. Kebanyakan pasien sembuh
P-glikoprotein juga diekspresikan di beberapa sel dengan lancar, tetapi ada beberapa kematian.
kanker (tempat pertama kali diidentifikasi). Hal ini
mengarah pada pengembangan inhibitor
P-glikoprotein spesifik, seperti valspodar, dengan Tabel 1.7 Interaksi aditif, sinergis atau penjumlahan
tujuan meningkatkan penetrasi obat sitotoksik ke
Narkoba Hasil interaksi
dalam sel kanker.
1. Mizuno N, Niwa T, Yotsumoto Y, Sugiyama Y. Dampak studi Antipsikotik + Antimuskarinik Peningkatan efek antimuskarinik
transporter obat pada penemuan dan perkembangan obat.   heat stroke di tempat yang pana
Pharmacol Rev (2003) 55, 425-61.
 
kondisi, ileus adinamik, toksik
2. Lin JH, Yamazaki M. Relevansi klinis P-glikoprotein dalam terapi psikosis
    
obat. Drug Metab Rev (2003) 35, 417–54.
Antihipertensi + Obat penyebab Peningkatan efek antihipertensi;
hipotensi (misalnya Fenotiazin, ortostasis
2. Interaksi farmakodinamik  
Sildenafil)  
 
Bronkodilator beta-agonis + Hipokalemia
Interaksi farmakodinamik adalah interaksi di mana Obat perusak kalium  
efek satu obat diubah dengan adanya obat lain di    
Depresan SSP + depresan SSP Keterampilan psikomotorik terga
tempat kerjanya. Kadang-kadang obat secara
Alkohol + Antihistamin kewaspadaan berkurang, menga
langsung bersaing untuk reseptor tertentu
Benzodiazepin + Anestesi, umum pingsan, depresi pernapasan,
(misalnya agonis beta 2 , seperti salbutamol, dan
Opioid + Benzodiazepin koma, kematian
beta blocker, seperti propranolol) tetapi seringkali    
reaksinya lebih tidak langsung dan melibatkan Obat yang memperpanjang interval QT + Perpanjangan QT aditif
gangguan pada mekanisme fisiologis. Interaksi ini Obat lain yang memperpanjang QT interval, peningkatan risiko torsade
jauh lebih mudah untuk diklasifikasikan dengan selang pointes
rapi dibandingkan dengan jenis farmakokinetik.  
Amiodarone + Disopyramide   
Metotreksat + Kotrimoksazol Akibat megaloblastosis sumsum tu
untuk antagonisme asam folat
  
2.1. Interaksi aditif atau sinergis Obat nefrotoksik + Obat nefrotoksik
 
Peningkatan nefrotoksisitas
(misalnya Aminoglikosida, Ciclosporin,
Jika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang  
Cisplatin, Vancomycin)
sama diberikan bersama-sama, efeknya bisa menjadi     
aditif. Misalnya, alkohol menekan SSP dan, jika diminum Penghambat neuromuskuler + Obat dengan Peningkatan blokade neuromuskule
dalam jumlah sedang dengan dosis terapeutik normal efek pemblokiran neuromuskuler (mis pemulihan tertunda, apnea berkepa
dari sejumlah besar obat (misalnya anxiolytics, hipnotik, Aminoglikosida)  
dll.), Dapat menyebabkan rasa kantuk yang berlebihan.    
Sebenarnya (seperti yang ditunjukkan sebelumnya) ini Suplemen kalium + Kalium- Hiperkalemia
bukan interaksi dalam definisi yang diberikan dalam hemat obat (misalnya inhibitor ACE,  
Antagonis reseptor angiotensin II,  
  
'Apa itu interaksi obat?', (P.1). Namun demikian, akan Diuretik hemat kalium)
lebih mudah untuk mempertimbangkannya dalam    
konteks yang luas dari hasil klinis pemberian dua obat
secara bersamaan. Menyusul laporan pertama sindrom ini, banyak
Efek aditif dapat terjadi baik dengan efek utama obat kasus lain telah dijelaskan melibatkan 'triptofan
maupun efek sampingnya, sehingga 'interaksi' aditif dan MAOI', (p.1151), 'antidepresan trisiklik dan
dapat terjadi dengan obat antiparkinson antimuskarinik MAOI', (p.1149), dan, baru-baru ini, ' SSRIs ', (p.1142)
(efek utama) atau butyrophenones (efek samping) yang tetapi obat serotonergik lain juga telah terlibat dan
dapat toksisitas antimuskarinik (lihat 'Antipsikotik + daftarnya terus bertambah.
Antimuskarinik', hal.708). Masih belum jelas mengapa banyak pasien dapat
Kadang-kadang efek aditif hanya bersifat toksik meminum dua, atau terkadang beberapa obat
(misalnya ototoksisitas aditif, nefrotoksisitas, depresi serotonergik bersama-sama tanpa masalah,
sumsum tulang, perpanjangan interval QT). Contoh sementara sejumlah kecil mengembangkan reaksi
reaksi ini tercantum dalam 'Tabel 1.7', (lihat di bawah). toksik yang serius ini, tetapi hal ini jelas
Istilah 'aditif', 'penjumlahan', 'sinergi' atau 'potensiasi' menunjukkan bahwa masih ada faktor lain yang
sering digunakan untuk menggambarkan apa yang terlibat yang belum diidentifikasi. Kisah lengkapnya
terjadi jika dua atau lebih obat berperilaku seperti ini. mungkin jauh lebih kompleks daripada sekadar
Kata-kata ini memiliki definisi farmakologis yang tepat efek aditif sederhana dari dua obat.
tetapi sering digunakan secara longgar sebagai sinonim 1. Sternbach H. Sindrom serotonin. Am J Psychiatry (1991) 148, 705–13.
karena dalam praktiknya seringkali sangat sulit untuk
mengetahui sejauh mana peningkatan aktivitas, yaitu
apakah efeknya lebih besar atau lebih kecil daripada 2.2. Interaksi antagonis atau berlawanan
jumlah efek individual. .
Berbeda dengan interaksi aditif, terdapat beberapa pasang
Sindrom serotonin obat dengan aktivitas yang berlawanan satu sama lain.
Misalnya coumarins dapat memperpanjang waktu pembekuan
Pada tahun 1950-an reaksi toksik yang serius dan darah dengan cara menghambat efek diet vitamin K.Jika
mengancam jiwa dilaporkan pada pasien yang memakai asupan vitamin K ditingkatkan, efek dari
iproniazid (sebuah MAOI) ketika mereka diberi 'pethidine
(meperidine)', (hal.1140). Alasannya kemudian tidak dipahami
dan bahkan sekarang kami tidak memiliki gambaran lengkap.
Apa yang terjadi diperkirakan disebabkan oleh
stimulasi berlebihan dari reseptor 5-HT 1A dan 5-HT 2A dan
kemungkinan reseptor serotonin lain di sistem saraf pusat
(khususnya di batang otak dan sumsum tulang belakang)
karena efek gabungan dari kedua obat ini. Hal ini dapat terjadi
sangat setelah mengambil hanya satu obat, yang
menyebabkan over-stimulasi ini 5-HT reseptor, tapi jauh lebih
biasanya opment ops ketika dua atau lebih obat (disebut-
serotonergik atau obat serotomimetic) bertindak dalam
konser. Gejala khas (sekarang dikenal sebagai sindrom se-
rotonin) terbagi dalam tiga area utama, yaitu perubahan
status mental (agitasi, kebingungan, mania), disfungsi otonom
(diaphoresis, diare, demam, menggigil) dan kelainan
neuromuskuler (hyperreflexia,

10 Bab 1
antikoagulan oral ditentang dan waktu protrombin narkoba. Antidepresan trisiklik mencegah
dapat kembali normal, dengan demikian penyerapan kembali noradrenalin (norepinefrin) ke
membatalkan manfaat terapeutik dari pengobatan dalam neuron adrenergik perifer. Jadi pasien yang
memakai trisiklik dan diberikan noradrenalin parenteral
antikoagulan (lihat 'Coumarins dan obat terkait +
memiliki respon yang meningkat tajam (hipertensi,
zat Vitamin K', hal.458). Contoh lain dari jenis takikardia); lihat 'Antidepresan trisiklik + Otropes dan
interaksi ini tercantum dalam 'Tabel 1.8', (lihat di Vasopresor', hal.1237. Demikian pula, penyerapan
bawah). guanethidine (dan obat terkait guanoclor, betanidine,
debrisoquine, dll.) Diblokir oleh 'klorpromazin,
haloperidol, tiotixene', (hal.887), sejumlah ' obat seperti
amfeta -tambang ', (hal. 0,886) dan 'antidepresan
Tabel 1.8 Interaksi yang berlawanan atau antagonis
trisiklik', (hlm. 888) sehingga efek antihipertensi dicegah.
Terkena obat Berinteraksi obat Hasil interaksi Efek antihipertensi dari klonidin juga dicegah dengan
Penghambat ACE atauNSAID Efek antihipertensi antidepresan trisiklik, salah satu alasan yang mungkin
Ulangi diuretik menentang adalah bahwa penyerapan klonidin dalam SSP diblokir
 
      (lihat 'Clonidine + Tricyclic dan antidepresan terkait',
Antikoagulan Vitamin K. Efek antikoagulan hal.884). Beberapa interaksi ini pada neuron adrenergik
menentang diilustrasikan pada 'Gambar 1.5', (lihat di bawah).
       
Antidiabetik Glukokortikoid Penurun glukosa darah
     
efek ditentang
 
Antineoplastik Megestrol Efek antineoplastik E. Interaksi obat-herbal
mungkin ditentang
       
Levodopa Antipsikotik (dengan Efek anti parkinsonian Pasar obat-obatan dan suplemen herbal di dunia
  
efek antagonis dopamin) menentang Barat telah meningkat tajam dalam beberapa tahun
   
Levodopa Tacrine Efek anti parkinsonian terakhir, dan, tidak mengherankan, laporan
menentang interaksi dengan obat-obatan 'konvensional' telah
        bermunculan. Contoh yang paling terkenal dan
terdokumentasi adalah interaksi St John's wort (
Hypericum perforatum ) dengan berbagai obat, lihat
2.3. Interaksi penyerapan obat di bawah. Ada juga laporan terisolasi interaksi obat
herbal lainnya, yang disebabkan berbagai
atau neurotransmitter mekanisme, termasuk efek farmakologis aditif.
Berdasarkan laporan ini, ada semakin banyak
Sejumlah obat dengan tindakan yang terjadi pada ulasan tentang interaksi jamu, yang berusaha
neuron adrenergik dapat dicegah untuk mencapai memprediksi kemungkinan interaksi berdasarkan,
tempat kerja tersebut dengan kehadiran obat lain. sering dihipotesiskan, tindakan berbagai jamu.
Banyak dari prediksi ini tampaknya paling lemah.
Alih-alih menambah volume interaksi yang
diprediksi, saat ini, Interaksi Obat Stockley hanya
mencakup interaksi yang ada laporan yang
dipublikasikan.

The MAOIs menonaktifkan monoamine The antidepresan trisiklik , chlorpromazine ,

oxidase dan menyebabkan akumulasi haloperidol , tiotixene , mazindol (?) Dan
noradrenalin di saraf berakhir. Ketika pizotifen (?) Mencegah penyerapan guanethidine
dilepaskan oleh simpatomimetik yang dan terkait obat ke dalam neuron, sehingga
bekerja secara tidak langsung, ini menghalangi efek antihipertensi
menghasilkan rangsangan besar pada
reseptor dan respon pressor yang
terlalu berlebihan.

The antidepresan trisiklik

memblokir mekanisme
penyerapan oleh yang
noradrenalin dibawa ke neuron
dan dihapus dari daerah

•
              
reseptor. Akibatnya, efek
              
noradrenalin yang diberikan
  
 
 
  
 
  
 

Adrenergik
  
 
  •
MAO • •
           
  
  
menjadi berlebihan

••• •
      
          
         
 
   
ujung
 
saraf  
 
  

••
          
Penghambat alfa dan beta
                   
              
            menempati reseptor dan mencegah
                aktivitas stimulan normal dari
Simpatomimetik noradrenalin . Penghambat alfa
seperti phentolamine akan
yang
memblokir efek pressor
bekerja secara tidak langsung merangsang noradrenalin . Propranolol dan
pelepasan penghambat beta non-selektif
noradrenalin serupa akan melawan efek
Langsung bertindak bronkodilator dari beta-agonis
bronkodilator
simpatomimetik bertindak
seperti noradrenalin oleh
stimulasi langsung dari reseptor (misalnya salbutamol)

Simpatomimetik aksi campuran

memiliki aktivitas langsung dan
tidak langsung

Gambar 1.5 Interaksi pada neuron adrenergik. Diagram komposit yang sangat disederhanakan dari neuron adrenergik (molekul
•
noradrenalin (norepinefrin) yang ditunjukkan sebagai ( ) yang terkandung dalam vesikel tunggal di ujung saraf) untuk mengilustrasikan
secara garis besar beberapa situs berbeda tempat obat dapat berinteraksi. Rincian lebih lanjut dari interaksi ini dapat ditemukan dalam
monograf individu.

Pertimbangan umum 11
Untuk membantu pengumpulan data di bidang ini,
properti. Makanan ini tampaknya tidak menyebabkan
profesional kesehatan harus secara rutin bertanya
kepada pasien tentang penggunaan obat-obatan interaksi obat penting secara klinis, tetapi konsumsi
herbal dan suplemen, dan melaporkan tanggapan mereka dapat menambah variabel lain untuk studi
yang tidak diharapkan terhadap pengobatan. interaksi obat, sehingga interpretasi yang rumit. Dalam
Masalah tambahan dalam menafsirkan interaksi studi interaksi obat di mana perubahan mekanisme
ini, adalah bahwa unsur penyusun tanaman yang CYP1A2 adalah prediksi, mungkin lebih baik bagi pasien
berinteraksi biasanya tidak diketahui dan karena untuk menghindari makanan ini selama studi.
itu tidak distandarisasi. Ini bisa sangat bervariasi
(b) Jus grapefruit
antara produk yang berbeda, dan batch produk
Secara kebetulan, jus grapefruit dipilih untuk menutupi
yang sama. rasa alkohol dalam sebuah studi tentang efek alkohol
pada felodipine, yang mengarah pada penemuan bahwa
St John's wort jus grapefruit sendiri secara nyata meningkatkan kadar
Peningkatan jumlah laporan telah melibatkan St felodipine, lihat 'Calcium-channel blockers + Grapefruit
John's wort ( Hiperumum perforatum ) dalam juice', hal. 0,869. Secara umum, jus grapefruit
interaksi obat. Bukti telah menunjukkan bahwa menghambat CYP3A4 usus, dan hanya sedikit
ramuan tersebut dapat menginduksi isoenzim mempengaruhi CYP3A4 hati. Hal ini ditunjukkan oleh
sitokrom P450 CYP3A4, dan juga dapat menginduksi fakta bahwa sediaan obat intravena yang dimetabolisme
'P-glikoprotein', (hal.8). Oleh karena itu, St John's oleh CYP3A4 tidak banyak terpengaruh, sedangkan
sediaan oral dari obat yang sama terpengaruh. Interaksi
wort masing-masing menurunkan tingkat ini menghasilkan peningkatan kadar obat.
'ciclosporin', (p.1037) dan 'digoxin', (p.927). Bukti
lain yang kurang pasti menunjukkan bahwa CYP2E1 Beberapa obat yang tidak dimetabolisme oleh
dan CYP1A2 juga dapat diinduksi. St John's wort CYP3A4 menunjukkan penurunan kadar dengan jus
memiliki sifat serotonergik, dan hal ini grapefruit, seperti 'fexofenadine', (p.588). Alasan
mengakibatkan interaksi farmakodinamik dengan yang mungkin untuk ini adalah bahwa jus
'SSRIs', (p. 1224), yaitu perkembangan sindrom grapefruit merupakan penghambat beberapa
serotonin. St John's wort mengandung banyak pengangkut obat (lihat 'Protein pengangkut obat',
kemungkinan konstituen yang bertanggung jawab (p.8)), dan mungkin mempengaruhi polipeptida
atas efek farmakologisnya. Konstituen aktif utama pengangkut anion organik (OATP), meskipun
saat ini dianggap sebagai hiperforin
(phloroglucinol) dan hypericin (takhta naftodiant).
Hiperisin adalah satu-satunya konstituen yang
distandarisasi, dan kemudian hanya dalam
beberapa sediaan St John's wort.
Referensi umum
1. Miller LG. Obat herbal. Pertimbangan klinis terpilih yang
berfokus pada interaksi obat-herbal yang diketahui atau potensial
. Arch Intern Med (1998) 158, 2200–11.
2. Fugh-Berman A. Interaksi obat-herbal . Lancet (2000) 355,
134–8. Koreksi. ibid. 1020.
3. Wang Z, Gorski JC, Hamman MA, Huang SM, Lesko LJ, Hall SD.
Efek St John's wort (Hypericum perforatum) pada aktivitas
sitokrom P450 manusia. Clin Pharmacol Ther (2001) 70, 317-26.
4. Williamson EM. Interaksi obat antara obat herbal dan resep.
Keamanan Obat (2003) 26, 1075–92.
5. Henderson L, Yue QY, Bergquist C, Gerden B, Arlett P. St John's wort (
Hypericum perfora- tum ): interaksi obat dan hasil klinis. Br J Clin
Pharmacol (2002) 54, 349–56.
6. Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, Williams DK, Gentry WB, Cui
Y, Ang CYW. Rasio fenotipik sitokrom P450 untuk memprediksi
interaksi obat-herbal pada manusia. Clin Pharma- col Ther (2002)
72, 276–87.
7. Lemari GK, Schwarz UI, Wilkinson GR, Kim RB. Koordinat induksi
sitokrom P4503A dan MDR1 oleh St John's wort pada subjek sehat.
Clin Pharmacol Ther (2003) 73, 41-50.
F. Interaksi obat-makanan
Sudah diketahui dengan baik bahwa makanan
dapat menyebabkan perubahan penting secara
klinis dalam penyerapan obat melalui efek pada
motilitas gastrointestinal atau dengan pengikatan
obat, lihat 'Interaksi penyerapan obat', (p.3). Selain
itu, diketahui bahwa tyramine (terdapat dalam
beberapa bahan makanan) dapat mencapai
konsentrasi toksik pada pasien yang memakai
'MAOIs', (p.1153). Dengan berkembangnya
pemahaman tentang mekanisme metabolisme obat,
semakin diakui bahwa beberapa makanan dapat
mengubah metabolisme obat. Saat ini, jus buah
anggur menyebabkan interaksi ini yang paling
relevan secara klinis, lihat (b) di bawah.
(a) Sayuran kucifer dan daging panggang arang
Sayuran kucifer, seperti kubis brussel, kubis, dan
brokoli, mengandung zat yang memicu isoenzim
CYP1A2 sitokrom P450. Bahan kimia yang
dihasilkan dari 'membakar' daging juga memiliki ini
penghambatan P-glikoprotein memiliki juga telah
disarankan.
Konstituen aktif jus jeruk tidak pasti. Grapefruit
mengandung naringin, yang terdegradasi selama
pemrosesan menjadi naringenin, zat yang diketahui
dapat menghambat CYP3A4. Karena itu, grapefruit
diasumsikan tidak berinteraksi, tetapi jus grapefruit
yang diproses akan berinteraksi. Namun, kemudian
beberapa laporan mengimplikasikan buah utuh.
Konstituen aktif lain yang mungkin ada dalam buah
utuh termasuk bergamottin dan
dihydroxybergamottin.
Referensi umum
1. Ameer B, Wientraub RA. Interaksi obat dengan jus jeruk bali. Clin
Pharmacokinet (1997) 33, 103-21.
G. Kesimpulan
Sekarang sangat tidak mungkin untuk mengingat
semua interaksi penting yang diketahui secara
klinis dan bagaimana mereka terjadi, itulah
sebabnya publikasi referensi ini dibuat, tetapi ada
beberapa prinsip umum yang luas yang
memerlukan sedikit ingatan:
• Waspada dengan obat yang memiliki jendela
terapi sempit atau jika perlu untuk menjaga kadar
serum pada atau di atas tingkat yang sesuai
(misalnya antikoagulan, obat antidiabetik,
antiepilepsi, antihipertensi, anti infeksi, sitotoksik
antineoplastik, digitalis glikosida, imunosupresan,
dll.).
• Ingat beberapa obat yang merupakan
penginduksi enzim utama (misalnya fenitoin,
barbiturat, rifampisin, dll.) Atau penghambat
enzim (misalnya antijamur azole, inhibitor
protease HIV , eritromisin, SSRI).
• Pikirkan tentang farmakologi dasar obat yang
sedang dipertimbangkan sehingga masalah yang
jelas (misalnya depresi SSP aditif) tidak
terlewatkan, dan coba pikirkan apa yang mungkin
terjadi jika obat yang memengaruhi reseptor yang
sama digunakan bersama. Dan jangan lupa bahwa
banyak obat memengaruhi lebih dari satu jenis
reseptor.
• Perlu diingat bahwa orang tua berisiko karena
penurunan fungsi hati dan akhir yang menjadi
sandaran obat.