ADVERSE DRUG REACTION

( ADR’s )
 Pendahuluan
 Pada awal 1900, Paul Ehrlich
menggambarkan bahwa obat yang ideal
adalah sebagai “magic bullet”.
 Setiap obat dapat bekerja pada tepat pada
sasaran, tidak merusak jaringan sehat.
 Saat ini sudah mulai banyak ditemukan obat
yang disebut “targeted therapy”
 Tetapi sebagian besar masih bersifat sistemik
dan multi target.
 Pendahuluan
 Sebagian besar obat mempunyai beberapa efek, tetapi
biasanya hanya satu efek yang bersifat sebagai
“therapeutic effect”  yang dipergunakan sebagai
pengobatan penyakit.
 Efek lain yang timbul selain “therapeutic effect” dapat
bersifat merugikan dapat pula tidak  “side effect”
 Ketika pasien membeli obat untuk membantu masalah
kesulitan tidur, drowsiness merupakan efek
therapeutic dari antihistamin, tetapi jika pasien
membeli obat allergy yang mengandung antihistamin
maka drowsiness merupakan efek samping.
 Definisi
 WHO mendefinisikan  Adverse drug reaction is
“a response to a drug that is noxious and
unintended and occurs at doses normally used in
man for the prophylaxis, diagnosis or therapy of
disease, or for modification of physiological
function”
 Noxious : injurious, hurtful, harmful.
 Definisi ini tidak termasuk ADR yang ditimbulkan
karena kesalahan penggunaan obat ( medication
error )
 ADR, Toxic effec, side effect ?
 Toxic effect : kejadian yang timbul sebagai
suatu yang berbeda dari efek terapeutic
yang diharapkan yang tidak timbul pada
dosis normal.
 Side effect : Kejadian yang timbul terkait
dengan efek farmakologi sesuatu senyawa
obat.
 Sebagian besar efek samping bersifat lemah, dan
dapat segera hilang jika obat dihentikan atau dosis
diubah.
 Tetapi ada beberapa yang menyebabkan kerusakan
jaringan yang bersifat permanen, bersifat serius,
hilangnya lama dan bahkan menyebabkan kematian.
 Gangguan pencernaan  merupakan ADR yang paling
sering terjadi mengingat sebagian besar penggunaan
obat secara po.
 Pada geriatri jaringan otak paling sering terkena 
drowsiness & confusion.
 Penggolongan ADR
 Berdasar Penyebabnya :
 Type A : Augmented Pharmacologic effect dose
related & predictable
 Type B : Bizarre ( idiosyncratic )  non dose
related & unpredictable.
 Type C : Chronic effects
 Type D : Delayed effects
 Type E : End of treatment effect
 Failure therapy
 Berdasarkan tingkat keparahan :
 Menyebabkan kematian
 Mengancam jiwa
 Hospitalization
 Kecacatan yang bersifat persistent
 Membutuhkan intervensi untuk mencegah
kerusakan jaringan yang permanen.
 Berdasarkan lokasi kejadian :
 Bersifat lokal  jika kejadian efek samping
tersebut terbatas pada lokasi tertentu.
 Sistemik  meskipun obat dipakai secara
lokal, kemungkinan dapat menyebabkan efek
sistemik.
 Berdasarkan mekanismenya :
 Faktor Genetik : metabolisme yang abnormal pada
fase I dan fase II disebabkan karena faktor genetik
 Farmakogenomik
 Comorbid disease ( penyakit penyerta ) : biasanya
berupa penurunan fungsi ginjal dan hepar,
menyebabkan perubahan metabolisme.
 Interaksi dengan obat lain ( drugs interaction ) :
biasanya pada penggunaan obat bersama-sama
(polypharmacy). Interaksi dapat terjadi berupa
interaksi obat-obat ataupun obat-makanan.
 Potensial interaksi obat dapat terjadi jika pasien
menggunakna obat-obat OTC, termasuk
diantaranya adalah herbal medicine dan
supplements.
 Interaksi dapat bersifat agonis dan antagonis.
 Interaksi obat – obat dapat mempengaruhi
enzym cytochrome P450  enzym inducer atau
enzym inhibitor.
 Menyebabkan kadar obat dalam darah  atau 
sehingga berakibat obat kurang efektif atau
sebaliknya obat menjadi toksik
 Case causality
assessment
 How close is the relationship between
drug and event?
 Did the drug cause the event?
 Assessing the strength of the relationship
between the drug and the event.
 Can seldom say without any doubt that a
specific drug caused a specific reaction
 Use the accumulation of case reports at
national level is immensely valuable
providing the means for determining real
cause and effect.
 Use epidemiological studies to confirm
causality
 The literature (9 points of consideration –
Morges, Switzerland , 1981)

1. Drug given prior to event?

2. Reaction at site of application?
3. Drug/ADR interval compatible with the event?
4. ADR immediately follows drug administration and is of
acute onset?
5. Rechallenge positive?
6. Dechallenge positive?
7. Were concomitant drugs stopped at the same time?
8. Same adverse reaction to this drug before?
9. Adverse reaction known with the suspected drug?
The US Reasonable Possibility Systems
 Using a criteria
- Temporal relationship
- Similar problem with the same drug
- Similar problem with a related drug
- Confounding by drug
- Confounding by disease
- Clinical plausibility
- Dechallenge/rechallenge
- Quality of reports – need follow up
- Discuss with clinical experts
 Naranjo Algorthm
Question Yes No Don’t Score
know
Are there previous conclusive reports on this reaction? +1 0 0
Did the adverse event occur after the suspected drug was +2 -1 0
administered?
Did the adverse reaction improve when the drug was +1 0 0
discontinued or a specific antagonist was administered?
Did the adverse reaction reappear when the drug was +2 -1 0
readministered?
Are there alternative causes (other than the drug) that -1 +1 0
could have on their own caused the reaction?
Did the reaction reappear when a placebo was given? -1 +1 0
Was the blood detected in the blood (or other fluids) in +1 0 0
concentrations known to be toxic?
Was the reaction more severe when the dose was +1 0 0
increased or less severe when the dose was
decreased?
Did the patient have a similar reaction to the same or +1 0 0
similar drugs in any previous exposure?
Was the adverse event confirmed by any objective +1 0 0
evidence?
 The Naranjo Probability Scale

The score :-

> 8 = Highly probable

5-8 = probable
1-4 = possible
0 = doubtful
WHO Causality Categories

 C1 – Certain
 C2 – Probable

 C3 – Possible

 C4 – Unlikely

 C5 – Unclassifiable
 WHO Causality Categories
 C1: Plausible time, not related to
underlying condition, concurrent
disease, other drugs or chemicals,
related pharmacologically, +ve
dechallenge, +ve rechallenge
 C2: Reasonable time, unlikely to be
related to concurrent disease, other
drugs,+ve dechallenge, no
rechallenge
 CAUSALITY ASSESSMENT
 C3: Reasonable time, may be due to
concurrent disease, other drugs, no
information on dechallenge
 C4: Improbable temporal relationship,
other confounding factors such as
drugs, chemicals, underlying disease
 C5: Insufficient information to analyse
the report
 Definitions
 Dechallenge – withdrawing the drug(s)
and recording the outcome – improved or
not improved
 Rechallenge – giving one drug again
under the same conditions as before and
recording the outcome – recurrence or no
recurrence.
 Management ADR’s
 ADR’s yang bersifat cepat dan dengan keparahan tinggi
harus segera diberi tindakan, misalnya : anaphylactic
shock
 Segera hentikan semua obat yang utama digunakan
 Lakukan clinical benefit-risk judgment
 Jika reaksi sebagai akibat dari dosis  lakukan
penyesuaian dosis.
 Jika dengan menghentikan obat-obatan ADR’s tetap ada,
maka perlu diberikan terapi untuk mengatasi ADR’s.
 Misal : Mual/muntah yang hebat karena penggunaan
obat anti kanker  berikan obat anti mual.
 Pantau kondisi pasien sampai keadaan pulih kembali.
 Pelaporan ADR’s
 Pelaporan ADR’s sangat penting terutama untuk
memperkirakan kemungkinan yang terjadi pada
pasien yang lain.
 WHO mempunyai worldwide database di analysis
secara global oleh : WHO collaborating Centre for
International Drug Monitoring ( The Uppsala
Monitoring Center )
 European Pharmacovigilance Research Group 
mengkoordinasikan drug safety exercise untuk
negara-negara eropa.
 Indonesia mempunyai MESO  pelaporan kejadian
ESO ke BPOM yang dilakukan secara sukarela.
 Pasien Yang Potensial ADR’s
 Pediatric
 Elderly
 Hepatic failure
 Renal Failure
 Polypharmacy
 Golongan Obat Yang Potensial
menimbulkan ADR’s
 Aminoglikosida
 Amfotericin
 Sitostatika
 Kortikosteroid
 Digoxin
 Heparin
 Warfarin
 Lidocain
 Phenytoin
 Theophilin
 Thrombolitic agent
 EVALUASI ADR’s
 Setiap kejadian ADR’s harus didokumentasikan
 Hasil dokumentasi dilakukan review
 Farmasis dapat mencegah ADR’s dengan cara
skrining pasien meliputi : aleri obat, interaksi
obat, dosis yang benar, duplikasi pengobatan,
dan kontraindikasi
 Institusi dapat menggunakan data review ADR’s
untuk menetapkan program DUE.
 Sebagai bahan untuk pasien konseling
INTERAKSI OBAT

 OBAT VS OBAT
 OBAT VS MAKANAN
 OBAT VS UJI LAB
 OBAT VS PENYAKIT
 MEKANISME

 INTERAKSI FARMASETIK /
INKOMPATIBILITAS
 INTERAKSI FARMAKOKINETIK
 INTERAKSI FARMAKODINAMIK
 INTERAKSI FARMASETIK

 SEBELUM MASUK KE DALAM TUBUH

 MEMPENGARUHI AKTIVITAS KIMIA
 DALAM PRAKTIK KLINIK :
campuran puyer
obat suntik
larutan infus
INTERAKSI FARMAKOKINETIK

 ABSORPSI
 DISTRIBUSI
 METABOLISME
 EKSKRESI
 ABSORPSI
 Interaksi langsung
 Mengubah pH di saluran cerna

 Mengubah waktu pengosongan

lambung dan transit di usus

 First-pass effect

 mengubah bioavailabilitas
 DISTRIBUSI
 Interaksi ikatan obat-protein
 Bermasalah jika:
- terikat kuat (> 90 %), VD <<<
- indeks terapi sempit
- toksisitas terjadi sebelum eliminasi 
- eliminasi sudah jenuh
- Hipoalbuminemia
 METABOLISME
 Meningkatkan kecepatan metabolisme
enzyme inducers, e.g : Alcohol, Barbiturate,
Phenobarbital, tobacco smoke, Rifampin
 Menurunkan kecepatan metabolisme
enzyme inhibitors, e.g : Amiodarone,
Chloramphenicol, Cimetidine, Erythromycin
 EKSKRESI

 Sirkulasi Enterohepatik
 Reabsorpsi di tubular ginjal
 Mengubah pH urin
 INTERAKSI FARMAKODINAMIK

 Bekerja di reseptor yang sama

 Bekerja di reseptor yang berbeda
 ISTILAH
 ADITIF
 SINERGIS

 ANTAGONIS
 KEMAKNAAN KLINIK

Jika :
  toksisitas
  efikasi
 MISPERSEPSI
tentang INTERAKSI OBAT
 Interaksi tidak dapat dicegah
 Sedikit yang bermakna secara klinik
 Terjadi pada setiap pasien
 Terjadi dalam waktu yang singkat
 Jika terjadi, maka ganti dengan obat lain
 Tidak perlu tahu mekanisme
 Selalu perlu penyesuaian dosis
 KEPUSTAKAAN tentang
INTERAKSI OBAT
 Tidak cukup waktu untuk mendeteksi interaksi
obat yang tertunda
 Ekstrapolasi yang salah terhadap obat dalam
satu golongan
 Ekstrapolasi yang salah terhadap obat dosis
tunggal dan dosis ganda
 Ekstrapolasi yang salah antara orang sehat dan
pasien
 Mengabaikan efek dosis
 SUMBER INFORMASI
Buku teks
Farmakologi
Stockley, Hansten, Drug Interaction
Facts
Electronik (CD)
Drug Interaction Facts
Medical Letter
Penelusuran kepustakaan
Medline