REAKSI OBAT MERUGIKAN

Tragedi Thalidomide

🠶1956: Dipasarkan
sebagai OTC,
sangat efektif untuk
“morning sickness”
🠶1961: Ditarik karena
bersifat teratogenik
(amelia,
phocomelia,
hypoplasia
Lancet (1961) 2, 1358
Pharmacovigilance

‘Thescience and activities relating to the detection,

assessment, understanding and prevention of
adverse effects or any other drug-­ related problems.’
The Importance of Pharmacovigilance, WHO
2002
Mengapa perlu pharmacovigilance?

 Five “too’s” of premarketing drug evaluation:

too few -­No. of pts < 2,000
too simple -­focus on drug efficacy
too median-­aged -­young & elderly excluded
too narrow -­specific indication
too brief -­time
 Pengujian pada hewan belum memadai untuk memeprediksi
keselamatan dan keamanan obat pada manusia.
 Pasien yang terlibat dalam uji klinis dipilih dalam jumlah
terbatas.
 Pada saat perizinan, pemaparan obat hanya dilakukan pada
kurang dari 5000 pasien sehingga hanya reaksi umum yang bisa
ditemukan.
 Setidaknya membutuhkan minimal 30.000 orang untuk diberi
perlakuan dengan sebuah obat untuk memastikan bahwa tidak
ada kesalahan dalam menentukan ADR yang memiliki insidensi
1:10.000.
 Informasi yang jarang namun serius, toksisitas kronis yang
terjadi pada sebagian kecil kelompok (anak-anak, wanita hamil
dan orang tua) atau interaksi obat sering tidak lengkap dan
tidak tersedia.
 Pharmacovigilance

Adverse Drug
Symptoms
related to
Reaction
disease
or
therapy

Human or
systemati Drug
c error therapy

Medication error
*DRP = Drug Related Problems
with morbidity Medication error
no morbidity
🠶Adverse Drug Effect
Obat menimbulkan efek yang tidak diharapkan

🠶Adverse Drug Reaction

Pasien mengalami efek yang tidak diharapkan
TIPE DAN KARAKTERISTIK ADVERSE DRUG
REACTION
Tipe Karakteristik Contoh

A • Sering • Mulut kering

(Augmented) • Terkait spektrum farmakologis karena
• Dapat diprediksi antikolinergik
Dose related • Mortalitas rendah • Depresi
pernapasan
karena opioid
• Perdarahaan karena
antikoagulan
B (Bizarre) • Jarang • Anafilaksis
Non-dose related • Tidak terkait dengan terhadap Penisilin
spektrum farmakologis • Reaksi idosinkrasi
• Tidak dapat diprediksi hipertermi malignan
• Mortalitas tinggi karena anestetik
umum
C (Chronic) • Jarang • Supresi poros
Dose related and • Dosis kumulatif hipotalamus-pituitary-
adrenal karena
time related
kortikosteroid
D (Delayed) • Jarang • Karsinogenesis
Time • Biasanya dose-related • Tardive dyskinesia
• Baru tampak setelah
related
beberapa lama
E (End of • Jarang • Sindrom lepas obat
use) • Tampak segera setelah opiate, benzodiazepine
obat dihentikan (insomnia, ansietas)
Withdrawal
F (Failure) • Sering • Tidak efektifnya pil
Unexpexted • Dose-related KB jika digunakan
 Tata Laksana
Tipe Tata Laksana
A • Turunkan dosis atau stop obat
(Augmented) • Pertimbangkan adanya efek sinergis obat
Dose related yang diminum bersamaan
B (Bizarre) • Stop obat
Non-dose related • Hindari penggunaan
C (Chronic) • Turunkan dosis
Dose related and • Stop obat
time related • Penghentian obat bisa memanjang
D • Sering tidak dapat diatas
(Delayed)
Time
related
E (End of • Obat diberikan lagi dan lakukan taper down
use)
Withdrawal
F (Failure) • Naikkan dosis
Unexpexted failure of • Pertimbangkan adanya efek antagonis
therapy obat yang diminum bersamaan
 Drug-­Induced Diseases
 Efek yang tidak diharapkan karena penggunaan obat yang
berdampak pada: mortalitas, morbiditas, perlu perhatian medis
 Faktor-­faktor yang memengaruhi:
-­Farmakokinetik dan farmakodinamik:
 demografi: umur, ras, gender
 komorbiditas, contoh: ginjal, hepar, kardiovaskuler
 interaksi obat, contoh: induksi/inhibisi enzim CYP450
 gaya hidup, contoh: minum alcohol, kopi
 variabilitas genetik: slow/ultra rapid metabolizer
-­Kepatuhan terhadap terapi
-­Medication error
PMK No. 72 tahun 2016 tentang Standar
Pelayanan Kefarmasian di Rumah Sakit
 MESO??????

MESO didefinisikan sebagai cara pelaporan

(reporting), pencatatan (recording) dan
evaluasi (evaluating) secara sistematik
mengenai kejadian ESO baik melalui resep
atupun tanpa resep.
 Tujuan MESO

1. Bersifat langsung&segera
 Menemukan ESO sedini mungkin terutama berat, tidak dikenal
dan frekuensinya jarang
 Menemukan frek&insiden ESO, baik yang sudah dikenal
maupun baru saja ditemukan
 Mengenal semua faktor yang mungkin dapat menimbulkan
ESO
2. Untuk memberi umpan balik antara petugas kesehatan
 Untuk membuat peraturan
 Untuk membuat peringatan
 Untuk membuat data esential sesuai dengan sistem yang
dipakai di negara lain (WHO)
 Jenis-jenis MESO

1.      Spontaneous Monitoring
2.      Voluntary Monitoring
3.      Intensive Hospital Monitoring
4.      Mandatory or Compulsary Monitoring
5.      Record Linkage
6.      Limited Monitored Release
MESO oleh tenaga kesehatan di Indonesia masih bersifat
sukarela (voluntary reporting) dengan menggunakan formulir
pelaporan ESO berwarna kuning, yang dikenal sebagai Form
Kuning. Monitoring tersebut dilakukan terhadap seluruh obat
beredar dan digunakan dalam pelayanan kesehatan di
Indonesia.
Tenaga kesehatan, meliputi:
 dokter,
 dokter spesialis,
 dokter gigi,
 apoteker,
 bidan,
 perawat, dan
 tenaga kesehatan lain.
PELAYANAN KEFARMASIAN DAN PENGGUNAAN OBAT

Pengorganisasian

Seleksi dan

Pengadaan

Penyimpanan

Peresepan &

Penyalinan

Penyiapan dan Penyerahan

Pemberian
 Dokte
r

Perawa Pasien Apoteker

t

Nake
s
lain
Pemantauan dan Pelaporan
Efek Samping Obat
 Kebijakan Rumah Sakit

 Pemantauan dan Pelaporan efek samping obat

dikoordinasikan oleh Tim Farmasi dan Terapi
RS.

 Petugas pelaksana pemantauan dan pelaporan

efek samping obat adalah dokter, perawat,
apoteker di ruang rawat / Poliklinik
 Kebijakan Rumah Sakit (..lanjutan)

 Obat yang diprioritaskan untuk dipantau efek

sampingnya adalah obat baru/obat yang baru masuk
formularium RS atau obat yang terbukti dalam literatur
menimbulkan efek samping serius.

 Laporan Efek Samping Obat dikirimkan ke Tim Farmasi

dan Terapi untuk dievaluasi.
Kebijakan Rumah Sakit (...lanjutan)

 Tim Farmasi dan Terapi melaporkan hasil evaluasi pemantauan

ESO kepada Direktur Medik dan menyebarluaskannya ke
seluruh Departemen Medik/Instalasi/Unit Pelayanan di RS
sebagai umpan balik/edukasi.

 Hasil evaluasi laporan efek samping obat dapat

digunakan sebagai bahan pertimbangan untuk
mengeluarkan obat dari formularium
 Analisis Kausalitas

Analisis kausalitas merupakan proses evaluasi yang dilakukan

untuk menentukan atau menegakkan hubungan kausal antara
kejadian efek samping yang terjadi atau teramati dengan
penggunaan obat oleh pasien.
Siapa yang melakukan?
Badan Pengawas Obat dan Makanan (BPOM)
Sejawat tenaga (per individual pasien), namun bukan
merupakan suatu keharusan untuk dilakukan.
Di dalam formulir pelaporan ESO atau formulir kuning,
tercantum tabel Algoritma Naranjo, yang dapat sejawat tenaga
kesehatan manfaatkan untuk melakukan analisis kausalitas per
individu pasien.
Berikut diuraikan secara berturut-turut Kategori Kausalitas
WHO dan Algoritma Naranjo:
 Algoritma Naranjo
Ya Tidak Tidak Skor

tahu
1. Apakah ada laporan penelitian sebelumnya tentang +1 0 0
reaksi ini ?
+2 -­1 0
2.Apakah reaksi muncul setelah obat yang dicurigai
diberikan ? +1 0 0
3. Apakah reaksi ini berkurang saat obat dihentikan
+2 -­1 0
atau
antagonis obat yang spesifik diberikan ? -­1 +2 0
4. Apakah reaksi muncul kembali saat obat digunakan
-­1 +1 0
kembali ?
+1 0 0
5. Apakah ada penyebab alternatif (selain obat) yang
dapat menyebabkan reaksi ini ? +1 0 0
6. Apakah reaksi muncul kembali saat diberikan
+1 0 0
placebo ?
7. Apakah obat terdeteksi dalam darah (atau cairan lain) +1 0 0
dalam konsentrasi yang diketahui toksik ?
8. Apakah reaksi lebih berat saat dosis dinaikkan, atau
berkurang saat dosis diturunkan ?
9. Apakah pasien mempunyai reaksi yang mirip pada obat
yang sama atau mirip pada pemaparan sebelumnya
10.Apakah reaksi dikonfirmasi dengan suatu bukti obyektif
 WHO Causality Assessment

(Good timing, no other cause,

withdrawal, event definitive*)

(Good timing, other cause

unlikely, withdrawal,)

(Good timing,
other causes possible)

(poor timing,
other causes more likely)

• Def
init
ive
ev
 Kategori Kausalitas WHO dan Algoritma Naranjo

Kategori Kausalitas WHO

1. Certain
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal, dilihat dari waktu
kejadian dapat diterima yaitu bahwa terjadi setelah penggunaan obat (Event or
laboratory test abnormality with plausible time relationship to drug intake)
Tidak dapat dijelaskan bahwa efek samping tersebut merupakan perkembangan
penyakit atau dapat disebabkan oleh penggunaan obat lain (Cannot be explained by
disease or other drugs)
Respon terhadap penghentian penggunaan obat dapat terlihat (secara farmakologi
dan patologi (Response to withdrawal plausible (pharmacologically, pathologically)
Efek samping tersebut secara definitive dapat dijelaskan dari aspek farmakologi atau
fenomenologi (Event definitive pharmacologically or phenomenologically (An
objective and specific medical disorder or recognised pharmacological phenomenon)
Rechallenge yang positif (Positive rechallenge if necessary)
2. Probable
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari waktu kejadian masih dapat diterima yaitu bahwa
terjadi setelah penggunaan obat (Event or laboratory test
abnormality with reasonable time relationship to drug intak)
Tidak tampak sebagai perkembangan penyakit atau dapat
disebabkan oleh obat lain (Unlikely to be attributed to disease
or other drugs)
Respon terhadap penghentian penggunaan obat secara klinik
dapat diterima (Response to withdrawal clinically reasonable)
Rechallenge tidak perlu (Rechallenge not necessary)
3. Possible
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari waktu kejadian masih dapat diterima yaitu bahwa
terjadi setelah penggunaan obat (Event or laboratory test
abnormality with reasonable time relationship to drug intake)
Dapat dijelaskan oleh kemungkinan perkembangan penyakit
atau disebabkan oleh obat lain (Could also be explained by
disease or other drugs)
Informasi terkait penghentian obat tidak lengkap atau tidak
jelas (Information on drug withdrawal lacking or unclear)
4. Unlikely
Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal,
dilihat dari hubungan waktu kejadian dan penggunaan obat
adalah tidak mungkin (Event or laboratory test abnormality
with a time relationship to drug intake that makes a
connection improbable (but not impossible)
Perkembangan penyakit dan akibat penggunaan obat lain
dapat memberikan penjelasan yang dapat diterima (Diseases
or other drugs provide plausible explanations)
5. Conditional / Unclassified
Terjadi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal (Event
or laboratory test abnormality)
Data yang lebih lanjut diperlukan untuk dapat melakukan
evaluasi yang baik (More data for proper assessment needed)
Atau data tambahan dalam proses pengujian (Or additional
data under examination)
6. Unassessable / Unclassifiable
Laporan efek samping menduga adanya efek samping obat (A
report suggesting an adverse reaction)
Namun tidak dapat dinilai karena informasi yang tidak lengkap
atau cukup atau adanya informasi yang kontradiksi (Cannot be
judged because of insufficient or contradictory information)
Laporan efek samping obat tidak dapat ditambahkan lagi
informasinya atau tidak dapat diverifikasi (Report cannot be
supplemented or verified)
Anda curiga suatu gejala
merupakan ESO ? Reminder
Ya
Ya
Reaksi yang serius? Laporkan
Tidak
Ya
Merupakan obat baru atau Laporkan
baru masuk Formularium
RS?

Tidak
Ya
Laporkan
Anda tidak yakin apakah
harus dilaporkan?
 TRIGGER TOOL

Suatu metode untuk mendeteksi potensi

kejadian tidak diharapkan (KTD) melalui
“trigger”
(= pemicu).
Trigger:
1. Penggunaan antidote, obat antagonis (trigger drugs)
2. Nilai uji laboratorium di luar rentang normal
3. Gejala/tanda klinis yang dialami pasien yang tidak
berkaitan dengan perjalanan penyakitnya
4. Penghentian obat secara tiba-­tiba
5. Permintaan pemeriksaan laboratorium, diagnostik
cito
6. Transfer pasien ke ICU
 Trigger: Penggunaan antidote,
antagonis
Trigger Potensi KTD
Vitamin K Over antikoagulasi Warfarin
Flumazenil Oversedasi Benzodiazepin
Nalokson Oversedasi Opioid
Protamin Sulfat Overantikoagulasi Heparin
Kalsium glukonat Hiperkalemia karena ESO
Dextrose 40% Hipoglikemia karena insulin
Difenhidramin Reaksi alergi
Attapulgit Diare karena ESO
Laktulosa Konstipasi karena opioid
 Trigger: Nilai uji laboratorium di luar rentang
normal

Trigger Potensi KTD

INR > 6 Overantikoagulasi Warfarin
Kadar Glukosa Darah < 50 mg/dl Hipoglikemia karena insulin

Peningkatan serum creatinine Gangguan fungsi ginjal karena

obat nefrotoksik
Kadar Digoxin > 2 ng/ml Toksisitas Digoxin
Peningkatan kadar enzim hati DILI (Drug Induced Liver Injury)
(AST, ALT)
 Trigger: Gejala/tanda klinis yang dialami pasien
yang tidak berkaitan dengan perjalanan penyakitnya

Trigger Potensi KTD

Oversedasi Oversedasi narkotik, benzodiazepin
Diare ESO antibiotik, laktulosa
Tremor ESO metoklopramid, antipsikotik
Jatuh ESO antihipertensi
Perdarahan Over antikoagulasi warfarin, heparin
Melena ESO NSAID
 Trigger: Penghentian obat secara tiba-­tiba

Trigger Potensi KTD

Obat anti TB dihentikan tiba-­tiba
Insulin dihentikan tiba-­tiba
Antibiotika dihentikan tiba-­tiba
Warfarin dihentikan tiba-­tiba
Toksisitas di hati karena DILI (Drug-­
Induced Liver Injury)
Hipoglikemia
Drug-­Induced Nephrotoxicity
Perdarahan/ INR memanjang (> 6)

Parasetamol dihentikan tiba-­tiba Toksisitas di hati karena DILI (Drug-­

Induced Liver Injury)
Trigger: Permintaan pemeriksaan laboratorium/diagnostik cito

Trigger Potensi KTD

Uji Fungsi Hati Toksisitas di hati karena DILI
(Drug-­Induced Liver Injury)
Uji Fungsi Ginjal Drug-­Induced Nephrotoxicity
Cek lab: PT/INR Perdarahan karena over
antikoagulasi warfarin
Cek kadar glukosa darah Hipoglikemia karena insulin/ADO
Cek chest x-­ray Pulmonary Emboli selama
penggunaan antikoagulan (tidak
adekuat)
Tujuan menggunakan trigger tool:

1. Mengidentifikasi kejadian tidak diharapkan akibat

penggunaan obat.
2. Mengidentifikasi risiko berulang karena
penggunaan obat.
3. Menetapkan strategi (kebijakan dan prosedur) untuk
mencegah berulangnya KTD yang dapat dicegah atau
menurunkan risiko KTD
4. Edukasi  Pembelajaran (lesson learned)
1. Tidak semua trigger drugs menunjukkan adanya KTD di setiap
kasus (contoh: omeprazol I.V. mungkin digunakan bukan untuk
mengatasi GIT bleeding akut yang disebabkan adanya
KTD, tetapi dapat juga untuk mencegah terjadinya stress ulcer

2. Trigger drugs diresepkan bersamaan dengan obat yang berisiko

tinggi menimbulkan efek samping serius agar dapat segera
digunakan jika diperlukan (contoh: nalokson diresepkan
bersamaan dengan resep opioid)

 cek apakah trigger drug digunakan

ALUR IDENTIFIKASI ADVERSE DRUG EVENT MENGGUNAKAN TRIGGER DRUG
CONTOH IDENTIFIKASI ADVERSE DRUG EVENT MENGGUNAKAN TRIGGER DRUG
 CONTOH INVESTIGASI SETELAH TERJADINYA ADVERSE DRUG EVENT

ADE Faktor Risiko Trigger: Gejala Trigger: Investigasi

dan Tanda Interven
Klinis si
Hipoglikemia -Penggunaan -Hipoglikemia (< -Pemberian -Apakah pasien dimonitor:
terkait insulin, 50 mg/dl) Dextrose gejala/tanda hipoglikemia,
penggunaan sliding scale - Jatuh 40% dan jika ada perubahan
insulin/ insulin - Sakit kepala -- oral intake?
ADO -Penggunaan - Gemetar, cemas Pemberian - Apakah pemeriksaan
Anti - Berkeringat, jus, gula glukosa darah dan
Diabetes menggigil, pemberian
Oral (ADO) dingin insulin disesuaikan
- - gelisah, dengan waktu makan?
Menurunnya perubahan status -Apakah pasien/care giver
intake oral mental dan diedukasi dalam mengenali
emosi hipoglikemia dan
- pusing tatalaksana
-Lapar daruratnya
-Mual - Apakah hasil pemeriksaan
-Gangguan glukosa darah
dikomunikasikan ke
penglihatan dokter?
(blurred) -- Apakah peralatan
- Bibir/lidah kebas/ monitoring kadar glukosa
kesemutan darah dilakukan perawatan
- lemah dan lesu untuk memastikan
- kejang fungsinya baik?
- tidak sadar
Peran Apoteker
 Deteksi, memcari pencetus ESO
 Evaluasi, menelusuri literatur tentang ESO yang pernah
dilaporkan
 Manajemen ESO yang sedang terjadi
 Pelaporan ESO
 Dokumentasi
 Mengirim laporasn ESO
 Edukasi
 Pencegahan: medication review, wawancara riwayat
penggunaan obat
Terima
kasih