ADVERSE DRUG

REACTION
pharmacovigilance
 APAKAH ADR ?
• adverse drug reaction (Efek Samping
Obat /ESO )
• adverse drug event (Kejadian Tidak
Diinginkan /KTD)
• Manfaat /benefit : efek terapetik obat yang sudah
dibuktikan, termasuk penilaian pasien terhadap efek
terapi obat tersebut
• Risiko : probabilitas bahaya yang ditimbulkan obat
selama penggunaan klinis
• Efektivitas (effectiveness): probabilitas obat dapat
bekerja sebagaimana ditunjukkan dalam uji klinik.
• Dechalenge : kesudahan efek samping obat setelah
obat dihentikan
• Rechalenge : kejadian efek samping berulang setelah
obat yang dicurigai dihentika, kemudian digunakan
lagi.
 PELAPORAN MESO
Sukarela (voluntary reporting) menggunakan formulir
pelaporan ESO berwarna kuning (form kuning)
Dilaporkan oleh siapa ?
1. Dokter
2. Perawat
3. Apoteker
4. Bidan
5. Tenaga kesehatan
 APA YANG DILAPORKAN
?
Kejadian Tak Diinginkan (KTD)
Efek Samping Obat
 KARAKTERISTIK LAPORAN
1. Deskripsi ES, onzet timbulnya ES
2. Informasi produk yang dicurigai : Nama obat, dosis,
nomer batch, lama pemberian, termasuk
penggunaan makanan / suplemen yang digunakan
dalam jangka dekat dengan waktu kejadian
3. Karakteristik pasien (demografi dan ras) diagnosa
4. Diagnosa efek samping
5. Informasi pelapor
6. Pengatasan yang diberikan
7. Data laboratorium yang relevan
8. Informasi dechallenge atau rechallenge
 KAPAN DILAPORKAN ?
• As soon as possible
 METODE ANALISIS ADR

• Analisis kausalitas merupakan proses

evaluasi yang dilakukan untuk
menentukan atau menegakkan
hubungan kausal antara kejadian
efek samping yang terjadi atau
teramati dengan penggunaan obat
oleh pasien.
• Analisis kausalitas : bermanfaat bagi
sejawat tenaga kesehatan dalam
melakukan evaluasi secara individual
pasien untuk dapat memberikan
perawatan yang terbaik bagi pasien.
 ANALISIS KAUSALITAS
1. Analisis kualitatif
2. Analisis kuantitatif
3. Dilakukan dengan menghitung skala naranjo dan
membaca kesimpulannya
 KATEGORI KAUSALITAS
WHO
• 1. CERTAIN
• Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang
abnormal, terjadi setelah penggunaan obat
• Tidak dapat dijelaskan bahwa efek samping tersebut
merupakan perkembangan penyakit ataudapat
disebabkan oleh penggunaan obat lain
• Respon terhadap penghentian penggunaan obat
dapat terlihat
• Efek samping tersebut secara definitive dapat
dijelaskan dari aspek farmakologi atau fenomenologi))
• Rechallenge yang positif
• 2.PROBABLE
• Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang
abnormal, terjadi setelah penggunaan OBAT
• Tidak tampak sebagai perkembangan penyakit atau
dapat disebabkan oleh obat lain
• Respon terhadap penghentian penggunaan obat
secara klinik dapat diterima
• Rechallenge tidak perlu
• 3. POSSIBLE
• Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang
abnormal, terjadi setelah penggunaan obat
• Dapat dijelaskan oleh kemungkinan perkembangan
penyakit atau disebabkan oleh obat lain
• Informasi terkait penghentian obat tidak lengkap atau
tidak jelas
• 4. UNLIKELY
• Manifestasi efek samping atau hasil uji lab yang
abnormal, dilihat dari hubungan waktu kejadian dan
penggunaan obat adalah tidak mungkin (Event or
laboratory test abnormality with a time relationship to
drug intake that makes a connection improbable (but
not impossible))
• Perkembangan penyakit dan akibat penggunaan
obat lain dapat memberikan penjelasan yang dapat
diterima (Diseases or other drugs provide plausible
explanations)
• 5. UNCONDITIONAL/UNCLASSIFIED
• Terjadi efek samping atau hasil uji lab yang abnormal (
• Data yang lebih lanjut diperlukan untuk dapat
• melakukan evaluasi yang baik
• Atau data tambahan dalam proses pengujian
• 6.Unassessable / Unclassifiable
• Laporan efek samping menduga adanya efek samping
obat
• tidak dapat dinilai karena informasi yang tidak lengkap
atau cukup atau adanya informasi yang kontradiksi
• Laporan efek samping obat tidak dapat ditambahkan
lagi informasinya atau tidak dapat diverifikasi
 ALGORITMA NARANJO
no pertanyaan skala
ya tidak Tdk
tahu
1 Apakah ada laporan efek samping serupa 1 0 0
yang serius ?
2 Apakah ES obat terjadi setelah pasien 2 -1 0
minum obat ?
3 Apakah ES membaik setelah obat 1 0 0
dihentikan ?
4 Apakah ES terjadi berulang setelah obat 2 -1 0
diberikan kembali ?
5 Apakah ada alternatif penyebab yang -1 2 0
dapat menjelaskan kemungkinan ES ?
6. Apakah ES muncul kembali ketika plasebo -1 1 0
diberikan ?
7. Apakah obat terdeteksi kadarnya ? 1 0 0
8. Apakah ES bertambah parah ketika dosis 1 0 0
ditingkatkan ?
9 Apakah pasien pernah mengalami efek 1 0 0
samping obat yang sama atau dengan obat
yang mirip

10 Apakah ES dapat dikonfirmasi dengan bukti 1 0 0

 SKALA PROBABILITAS
NARANJO
TOTAL SKOR
Skore > 9 : sangat mungkin (highly probable)
Skore 5-8 : probable
Skore 1-4 : cukup mungkin (possible)
Skore 0 : ragu-ragu (doubtfull)
 Menurut FDA:
• semua efek menyimpang yang berkaitan dengan
penggunaan obat pada manusia, meliputi:
• kejadian menyimpang yg tjd dlm masa penggunaan obat
pada praktek profesional
• kejadian menyimpang yg tjd akibat overdosis, baik sengaja
atau tidak
• kejadian menyimpang yg tjd akibat penyalah-gunaan obat
• kejadian menyimpang yg tjd akibat penghentian penggunaan
obat
• semua kegagalan signifikan dari aksi farmakologi yang
diharapkan
 menurut WHO:

• semua hasil reaksi yang berbahaya dan tidak

disengaja, dan terjadi pada dosis normal,
baik pada profilaksis, diagnosis, atau terapi,
atau untuk mengubah fungsi fisiologis
 Berdasarkan kemungkinannya
diprediksi:

• ADR tipe A : suatu reaksi yang berlebihan dari aktivitas

farmakologis suatu obat yang dapat diprediksi
• ADR tipe B :reaksi yang terjadi akibat pemakaian obat
dan sulit diprediksi
 Tipe A:

• contoh: hipokalemia krn diuretik, gagal jantung karena

propanolol
• umumnya dose-dependent
• mungkin tjd karena adanya concomitant disease, drug –
drug or drug – food interaction
• 70 –80 % ADR adalah tipe A
• bisa dicegah dgn perubahan dosis atau jadwal pemberian
obat
 TIPE B:

• meliputi reaksi alergi dan idiosinkrasi

• contoh: anemia aplastik akibat kloramfenikol
konvulsi karena metoklopramid
• kejadiannya jarang tetapi sulit diramalkan
• bukan merupakan reaksi berlebihan dari suatu aktivitas
obat
• penyebab tidak diketahui
• tidak tergantung dosis dan rute pemberian
 Prosedur:

Hal-hal yang perlu diperhatikan untuk melakukan penilaian dan

terapi dari ADRs:
• Identifikasi pasien yang paling rawan terhadap kejadian ADR :
• penyakit komplikasi
• multidrug treatment
• pasien pediatrik atau geriatrik
• pasien mendapat obat dengan resiko ADR serius
• pasien dengan obat dengan indeks terapi sempit atau
berinteraksi
• pasien yang pernah mengalami ADR sebelumnya
• kumpulkan data pasien yang terpilih scr detail
• merekomendasikan terapi untuk (suspected) ADR dg
pertimbangan risk and benefit, efikasi dan keamanan
terapi alternatif
• dokumentasi dan laporan
 KLASIFIKASI ADR (LASAGNA
DAN KARCH, 1977)
Minor: tanpa penawar , terapi atau perpanjangan
perawatan di rumah sakit yang diperlukan.

Sedang: memerlukan perubahan dalam terapi

obat, pengobatan khusus, atau memperlama
perawatan rumah sakit setidaknya 1 hari.

berat: berpotensi mengancam hidup,

menyebabkan kerusakan permanen
atau membutuhkan perawatan medis intensif.

Lethal: secara langsung atau tidak langsung

berkontribusi pada kematian pasien.
 MENURUT FDA, ADR
BERBAHAYA JIKA :
1. Mengakibatkan kematian,
2. mengancam kehidupan,
3. menyebabkan atau memperpanjang
rawat inap,
4. menyebabkan cacat tetap signifikan,
5. menghasilkan anomali bawaan, atau
6. membutuhkan intervensi untuk
mencegah kerusakan permanen.
 MEKANISME ADR
a. Biasa : respon yang biasa untuk pasien karena obat,
tetapi biasanya tidak terjadi pada administrasi.
b. Hipersensitivitas: reaksi yang tidak dijelaskan oleh
efek farmakologis obat, disebabkan oleh reaktivitas
pasien yang berubah dan umumnya dianggap
sebagai manifestasi alergi.
c. Intoleransi: efek farmakologis karakteristik dari obat
yang diproduksi oleh dosis yang luar biasa kecil,
sehingga dosis biasa cenderung mengakibatkan OD.
d. Interaksi obat: respon farmakologis tidak biasa yang
tidak bisa dijelaskan oleh aksi obat tunggal, tetapi
disebabkan oleh dua atau lebih obat-obatan.
e. Farmakologis: dikenal, melekat pada efek
farmakologis obat, langsung berhubungan dengan
dosis.
 FAKTOR RISIKO ADR
1. Multidrug therapy
2. Umur
3. Multidisease (komplikasi)
4. Tipe obat (IT sempit), dosis
5. Rute pemakaian (digoxin iv : mual
muntah)
6. Formulasi (eksipien menyebabkan
alergi, dll)
7. Gender (beberapa ES muncul pd
wanita)
8. Ras (genetik)
• Reaksi tipe B, khususnya dengan kejadian
1 dalam 500 atau kurang, tidak mungkin
diidentifikasi sebelum obat tersebut muncul
di pasar. Oleh karena itu, penting untuk
memantau keamanan setelah obat sudah
dipasarkan.
 METODE MONITORING
ESO
• 1. Case report( anecdotal report )
2. Cohort study (studi prospektif)
3. Case-control study(studi retrospektif)
4. pelaporan Spontan
5. Record linkage studi
6. Hospital based population study
7. Internasional ADR report
8. studi Berpusat pada pasien
9. obat Nonresep
 KASUS
Dilaporkan terjadinya peningkatan risiko
serangan jantung atau stroke pada
penggunaan clopidogrel (CPG) pada saat
digunakan bersamaan dengan PPI

Analisis :
CPG adalah obat yang aktif setelah proses
metabolisme mjd zat aktif
PPI menghambat konversi CPG menjadi bentuk
aktif sehingga potensiasinya menurun, dan
timbullah trombotic event
Farmakogenetika :
Dilaporkan beberapa variasi genetik yang
menyebabkan tidak sempurnanya tubuh
merubah CPG menjadi bentuk aktifnya yaitu
pada CYP2C19 poor metabolizer, sehingga
potensiasi CPG berkurang : timbul trombotic
event
Dilaporkan terjadinya hepatotoksisitas pada
penggunaan Isoniazid untuk pasien tbc
dengan poor metabolizer ( slow acetilator)
Analisis :
Pada poor metabolizer kadar INH dalam
plasma tinggi, risiko hepatotoksik meningkat
 ADR ATAU AE ATAU ES ?
• Dilaporkan terjadi kejang, mual, jaundice
pada pasien tbc yang sedang pengobatan
dengan FDC ( H,R,Z,E), diketahui pasien
juga mengkonsumsi parasetamol, dan
jamu tradisional untuk meningkatkan nafsu
makan
 APAKAH AE , ADR ATAU ES

Dilaporkan seorang yang mengalami

kecelakaan kerja setelah meminum obat flu.
Setelah diperiksa obat tersebut
mengandung ctm 4 mg.
Pasien gout mengalami gatal-gatal dan
kemerahan setelah meminum alopuinol
dosis 100 mg 3x1, pasien juga meminum
vitamin b12. Pasien bercerita mempunyai
riwayat alergi terhadap antibiotika.
 SKALA NARANJO
Suatu daftar pertanyaan yang akan mendekatkan pada
kesimpulan apakah efek samping yang terjadi potensial
atau bukan.
 TUGAS INDIVIDUAL
ANALISALAH KEJADIAN DIBAWAH INI
DENGAN NARANJO SKALA
1. Seorang pasien berusia 35 tahun,
mengalami DM tipe 2 dan Hipertensi stage
2, mendapat pengobatan metformin 500
mg peroral 2x sehari. 5 hari setelah
meminum obat pasien mual muntah, diare,
dan kram otot. Obat yang digunakan :
metformin 500 mg 2x1, amlodipin 5 mg
po1x1, HCT 25 mg 1x1. Anda ingin mencari
penyebab yang paling mungkin
mengakibatkan ES
2. Seorang pasien asma dilaporkan mendapat
mengalami batuk pilek dan riwayat asma, obat yang
didapat adalah : salbutamol tablet 4 mg 3x1, meptin
tablet 50 mg 1x sehari, bromheksin tablet 8 mg 3x1.
Setelah meminum obat tersebut pasien mengalami
palpitasi, keringat dingin dan berdebar-debar serta
tremor, sehingga pasien tidak ingin mengkonsumsi obat
tersebut.
Analisalah kasus ADR diatas menggunakan skala naranjo
3. Seorang pasien dengan BB 50 kg
mendapat digoxin 500 mcg 1x1, dan
amiodaron 400 mg/hari. Beberapa jam
setelah itu pasien mengalami mual, muntah,
ruam dan pusing. Hasil TDM ternyata
menunjukkan kadar digoxin lebih dari
ambang batas (3 ng/ml)
Analisalah kemungkinan ADR tersebut,
mekanisme reaksi maupun skala naranjo
4. Seorangpasien tbc sedang menjalani
pengobatan dengan FDC, keluhan : mual,
muntah, SGPT/SGOT meningkat 3x normal.
Pada saat Isoniazid dihentikan keluhan
hilang, namun setelah digunakan lagi timbul
kembali keluhan tersebut
Analisalah kasus tersebut dengan naranjo
skala
5. Seorang pasien HIV berusia 50 tahun mengalami
infeksi oportunistik berupa gatal-gatal karena jamur,
selain menggunakan antiretroviral (Zidovudin, Lamivudin
dan Tenofovir) dokter meresepkan ketokonazole per oral
100 mg diminum 1x sehari. Setelah penggunaan selama
3 minggu pasien mengalami jaundice, kekuningan di
seluruh tubuh, nyeri ulu hati dan mual muntah. Dokter
mencurigai telah terjadi ES akibat ketokonazol,
kemudian obat diturunkan dosisnya menjadi 50 mg. 2
minggu kemudian hasil pemeriksaan SGPT menurun,
namun kemudia meningkat kembali setelah
penggunaan ketokonazol ulang.