Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Inggris baru
Itu
jurnaldariobat
didirikan pada tahun 1812 9 Maret 2023 jilid. 388 tidak. 10

Strategi Pengobatan untuk Tuberkulosis Rentan Rifampin

Nicholas I. Paton, MD, Christopher Cousins, MB, Ch.B., Celina Suresh, B.Sc., Erlina Burhan, MD,
Ka Lip Chew, FRCPA, Victoria B. Dalay, MD, Qingshu Lu, Ph.D., Tutik Kusmiati, MD, Vincent M.
Balanag, MD, Shu Ling Lee, B.Sc., Rovina Ruslami, Ph.D., Yogesh Pokharkar, M.Sc., Irawaty
Djaharuddin, MD, Jani JR Sugiri, MD, Rholine S. Veto, MD, Christine Sekaggya-Wiltshire, Ph.D.,
Anchalee Avihingsanon, MD, Rohit Sarin, MD, Padmasayee Papineni, FRCP, Andrew J. Nunn, M.Sc.,
dan Angela M. Crook, Ph.D., untuk Tim Uji Coba TRUNCATE-TB*

LATAR BELAKANG abstr

Tuberkulosis biasanya diobati dengan rejimen berbasis rifampisin selama 6 bulan. Apakah strategi yang
Afiliasi penulis tercantum dalam
melibatkan pengobatan awal yang lebih singkat dapat memberikan hasil yang serupa masih belum jelas. Lampiran. Prof Paton dapat dihubungi
METODE di nick_paton@nus.edu.sg atau di
Yong Loo Lin School of Medicine,
Dalam uji coba adaptif, label terbuka, noninferioritas ini, kami secara acak menugaskan peserta NUHS Tower Block Level 10, 1E Kent
dengan tuberkulosis paru yang rentan terhadap rifampisin untuk menjalani pengobatan Ridge Rd., Singapura 119228.
standar (rifampisin dan isoniazid selama 24 minggu dengan pirazinamid dan etambutol selama * Daftar lengkap anggota Tim Uji Coba
8 minggu pertama) atau strategi yang melibatkan pengobatan awal dengan rejimen 8 minggu, TRUNCATE-TB tersedia di Lampiran
Tambahan, tersedia di NEJM.org.
pengobatan yang diperpanjang untuk penyakit klinis yang persisten, pemantauan setelah
pengobatan, dan pengobatan ulang untuk kambuh. Ada empat kelompok strategi dengan
Artikel ini diterbitkan pada 20 Februari
regimen awal yang berbeda; noninferioritas dinilai pada dua kelompok strategi dengan
2023 di NEJM.org.
pendaftaran lengkap, yang memiliki rejimen awal rifampisin-linezolid dosis tinggi dan
N Engl J Med 2023;388:873-87.
bedaquiline-linezolid (masing-masing dengan isoniazid, pirazinamid, dan etambutol). Hasil
DOI: 10.1056/NEJMoa2212537
utama adalah gabungan dari kematian, pengobatan yang sedang berlangsung, atau penyakit Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts.

aktif pada minggu ke 96. Margin noninferioritas adalah 12 poin persentase.

CME
HASIL di NEJM.org

Dari 674 peserta dalam populasi yang berniat untuk mengobati, 4 (0,6%) menarik
persetujuan atau mangkir. Peristiwa hasil utama terjadi pada 7 dari 181 peserta
(3,9%) pada kelompok pengobatan standar, dibandingkan dengan 21 dari 184
peserta (11,4%) pada kelompok strategi dengan rejimen awal rifampisin-linezolid
(perbedaan yang disesuaikan, 7,4 poin persentase; interval kepercayaan 97,5% [CI],
1,7 hingga 13,2; noninferioritas tidak terpenuhi) dan 11 dari 189 peserta (5,8%)
dalam kelompok strategi dengan rejimen awal bedaquiline-linezolid (perbedaan
yang disesuaikan, 0,8 poin persentase; 97,5 % CI, −3,4 hingga 5,1; noninferioritas
terpenuhi). Total durasi rata-rata pengobatan adalah 180 hari pada kelompok
pengobatan standar, 106 hari pada kelompok strategi rifampisin-linezolid, dan 85
hari pada kelompok strategi bedaquilinelinezolid. Insiden efek samping tingkat 3
atau 4 dan efek samping serius serupa pada ketiga kelompok.
KESIMPULAN
Strategi yang melibatkan pengobatan awal dengan rejimen bedaquiline-linezolid selama
8 minggu tidak kalah dengan pengobatan standar untuk tuberkulosis dalam hal hasil
klinis. Strategi ini dikaitkan dengan total durasi pengobatan yang lebih singkat dan tidak
ada masalah keamanan yang jelas. (Didanai oleh Dewan Riset Medis Nasional
Singapura dan lainnya; nomor TRUNCATE-TB ClinicalTrials.gov, NCT03474198.)

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023 873

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 F Diabahasa
atau lebih dari empat dekade, itu pengobatan
standar global untuk tuberkulosis paru yang
Inggris baru dan hari inidariobat
rentan terhadap obat adalah rejimen berbasis
rifampisin selama 6 bulan. Pengobatan ini telah
menyembuhkan lebih dari 95% penderita
Pengambilan Cepat
tersedia di tuberkulosis dalam konteks uji klinis namun
NEJM.org kinerjanya kurang baik dalam program pengobatan
nasional, dimana kepatuhan jangka panjang sulit
bagi sebagian orang dan keterbatasan sumber daya
membatasi penyediaan dukungan kepatuhan.1-3Hasil
yang tidak memuaskan terkait dengan pengobatan
standar telah berkontribusi pada kegagalan dalam
memenuhi target tuberkulosis global dan timbulnya
resistensi obat.4Eksplorasi pendekatan pengobatan
baru sangat penting.
Dalam uji klinis, setidaknya 85% peserta telah sembuh
dengan rejimen 3 bulan dan 4 bulan, dan persentasenya
mungkin lebih tinggi bila rejimen ini mengandung
fluoroquinolones atau rifapentine.5-9Kemungkinan
kesembuhan yang serupa juga telah diamati dengan
rejimen 2 bulan yang diberikan untuk pengobatan
tuberkulosis yang BTA-negatif.5,10,11Dengan demikian,
rejimen pengobatan selama 6 bulan saat ini mungkin
menyebabkan pengobatan berlebihan pada sebagian besar
orang untuk mencegah kekambuhan pada sebagian kecil
orang. Pendekatan ini mungkin tidak selaras dengan
keinginan orang-orang yang menderita tuberkulosis dan
tidak berfungsinya program secara efisien, sehingga
mengganggu hasil yang dicapai.
Kami berhipotesis bahwa strategi yang melibatkan
pengobatan awal dengan rejimen 8 minggu, pengobatan
yang diperpanjang untuk penyakit klinis yang persisten,
tindak lanjut setelah pengobatan, dan pengobatan ulang
segera untuk sebagian kecil orang yang mengalami
kekambuhan mungkin menghasilkan kemanjuran jangka
panjang yang tidak kalah dengan pengobatan sebelumnya.
yaitu pengobatan standar, serta berkurangnya total durasi
pengobatan dan keuntungan sekunder lainnya bagi
penderita tuberkulosis dan program pengobatan.
Itu aku
Desain dan Pengawasan Uji Coba
Untuk mengevaluasi strategi pengobatan tuberkulosis,
kami melakukan uji coba Regimen Dua Bulan
Menggunakan Kombinasi Baru untuk Meningkatkan
Efektivitas Pengobatan untuk Tuberkulosis Sensitif Obat
(TRUNCATE-TB), fase 2–3 yang mulus, prospektif,
multisenter, internasional, adaptif, multikelompok , uji
coba multistage, acak, label terbuka, noninferioritas
dengan masa tindak lanjut 96 minggu. Karena ini adalah
uji coba perbandingan strategi,
874 n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
desain dan pendekatan analisis berbeda dari yang
digunakan dalam uji coba perbandingan rejimen. Uji
coba ini dirancang oleh para peneliti dan
dikoordinasikan oleh para peneliti di National University
of Singapore. Sanofi menyumbangkan rifapentine, Pfizer
menyumbangkan linezolid, dan Janssen mendanai
pengurutan seluruh genom; perusahaan-perusahaan ini
tidak memiliki peran dalam perancangan atau
pelaksanaan uji coba. Komite pengarah uji coba
independen memberikan pengawasan. Komite
pemantauan data dan keamanan independen meninjau
data keamanan dan kemanjuran sementara. Komite
etika nasional dan lokal serta badan pengatur
menyetujui uji coba tersebut. Semua peserta
memberikan persetujuan tertulis. Penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data dan kesetiaan uji
coba terhadap protokol, tersedia dengan teks lengkap
artikel ini di NEJM.org.
Populasi Percobaan
Orang yang memenuhi syarat untuk dimasukkan
dalam uji coba jika mereka berusia 18 hingga 65
tahun, memiliki gejala tuberkulosis atau bukti
tuberkulosis pada radiografi dada, dan memiliki tes
amplifikasi asam nukleat (tes Xpert MTB/RIF,
Cepheid) yang positif. untuk tuberkulosis tanpa
resistensi rifampisin. Orang yang memiliki
pemeriksaan dahak tingkat 3+, rongga berukuran
lebih dari 4 cm pada foto rontgen dada, atau hasil
tes antibodi human immunodeficiency virus (HIV)
positif pada awalnya tidak memenuhi syarat; kriteria
eksklusi ini kemudian dihapus. Daftar lengkap
kriteria kelayakan dan rincian mengenai perubahan
disediakan di Bagian S1 dalam Lampiran Tambahan,
tersedia di NEJM.org.
Pengacakan dan Strategi Perawatan
Peserta secara acak ditugaskan untuk menjalani pengobatan
standar atau strategi yang melibatkan pengobatan awal dengan
rejimen 8 minggu, pengobatan yang diperpanjang untuk
penyakit klinis yang persisten, pemantauan setelah pengobatan,
dan pengobatan ulang untuk penyakit yang kambuh. Ada empat
kelompok strategi dengan regimen awal yang berbeda; peserta
secara acak dimasukkan ke dalam kelompok perlakuan standar
atau ke salah satu dari empat kelompok strategi dalam proporsi
yang sama. Pengacakan dilakukan oleh staf lokasi dengan
menggunakan sistem online dan dikelompokkan berdasarkan
lokasi percobaan dan risiko kambuh (Bagian S2).
Pengobatan standar terdiri dari dosis standar
rifampisin dan isoniazid selama 24 minggu yang
dikombinasikan dengan pirazinamid dan etambutol.
 Strategi untuk Tuberkulosis Rentan Rifampisin

selama 8 minggu pertama. Dalam empat kelompok strategi, mengenai beban pil, saran peraturan,
dan pengobatan awal impor terdiri dari pembatasan sen berikut (Bagian S5).
Regimen 8 minggu: rifampisin dan linezolid dosis
tinggi, rifampisin dan klofazimin dosis tinggi,
rifapentin dan linezolid, serta bedaquiline dan
linezolid, masing-masing dikombinasikan dengan
isoniazid, pirazinamid, dan etambutol. Pada
kelompok strategi dengan rejimen rifapentine-
linezolid awal, etambutol diganti dengan levofloxacin
(Bagian S3). Alasan pemilihan rejimen dijelaskan
dalam protokol. Rifampisin dosis tinggi pada
awalnya adalah 35 mg per kilogram berat badan dan
dikurangi menjadi 20 mg per kilogram mulai
tanggal 1 November 2019. Ketika peserta memiliki
penyakit klinis persisten (gejala dan BTA positif)
pada minggu ke 8 atau melewatkan dosis,
pengobatan dengan rejimen lima obat dapat
diperpanjang hingga minggu ke 12. Ketika seorang
peserta memiliki penyakit klinis yang persisten
pada minggu ke 12 atau mengalami efek samping
pada minggu sebelumnya, rejimen lima obat dapat
dialihkan ke pengobatan standar untuk
menyelesaikan 24 minggu. -minggu pengobatan.
Pengobatan diawasi setiap hari setidaknya
sampai selesainya fase empat obat pada
kelompok pengobatan standar atau sampai
selesainya rejimen lima obat dalam empat
kelompok strategi. Pendekatan pengawasan
disesuaikan dengan peserta.
Pemantauan meliputi penilaian gejala dan
pemeriksaan dahak. Hasil kultur dahak juga
diberikan kepada dokter, dan tes tambahan
dilakukan untuk dugaan kekambuhan. Peserta
yang memenuhi kriteria kekambuhan yang telah
ditentukan sebelumnya (Bagian S4) dihentikan
setidaknya selama 24 minggu dengan
pengobatan standar, yang disesuaikan dengan
profil resistensi peserta.
Desain uji coba mengantisipasi penghentian
pendaftaran dalam dua kelompok strategi berdasarkan
aturan penghentian dini. Namun, komite pemantauan data
dan keamanan tidak merekomendasikan penghentian
pendaftaran dalam kelompok percobaan mana pun pada
saat analisis sementara dilakukan. Komite pengarah
percobaan menghentikan pendaftaran dalam dua kelompok
strategi (kelompok strategi rifampisin-klofazimin dan
kelompok strategi rifapentine-linezolid) untuk memastikan
bahwa persyaratan ukuran sampel dapat dipenuhi untuk
evaluasi formal noninferioritas pada dua kelompok strategi
yang tersisa. Pemilihan kelompok-kelompok ini bersifat
pragmatis dan tidak melihat data hasil; keputusan itu
didasarkan
Penilaian dan Hasil
Kunjungan klinik dijadwalkan setiap 1 hingga 4 minggu
hingga minggu ke 24, kemudian setiap 12 minggu
hingga minggu ke 96; mulai minggu ke 30, kunjungan
telepon bulanan diselingi antara kunjungan klinik
(Bagian S6). Pada setiap kunjungan, gejala tuberkulosis
ditinjau dengan daftar periksa standar, efek samping
dinilai berdasarkan kriteria standar,12dan kepatuhan
terhadap pengobatan dinilai berdasarkan catatan
pengobatan dan wawancara peserta. Radiografi dada
diperoleh saat skrining, pada minggu ke 8 dan 96, pada
akhir pengobatan, dan ketika diduga kambuh.
Kecacatan pernapasan dinilai pada minggu ke 96
dengan menggunakan skala sesak napas dari Medical
Research Council (MRC), dengan kecacatan didefinisikan
sebagai tingkat 3 atau lebih tinggi (pada skala dari
tingkat 1 hingga tingkat 5, dengan tingkat yang lebih
tinggi menunjukkan tingkat yang lebih besar). sesak
napas terkait aktivitas), dan melalui spirometri, dengan
disabilitas didefinisikan sebagai volume ekspirasi paksa
dalam 1 detik (FEV ) kurang dari 50% dari nilai
predi1ksi (Bagian S7).
Sputum diperoleh untuk pemeriksaan smear dan
kultur cair (sistem Tabung Indikator Pertumbuhan
Mycobacteria, Becton Dickinson) pada setiap
kunjungan dan ketika dicurigai kambuh. Apusan
diperiksa berdasarkan metode yang digunakan
secara rutin di setiap lokasi percobaan dan dinilai
berdasarkan pedoman Organisasi Kesehatan Dunia.
Resistensi obat ditentukan dengan uji kerentanan
fenotipik untuk obat standar pada awal dan untuk
obat yang terkait dengan paparan sebelumnya saat
kambuh (Bagian S8). Pengurutan seluruh genom
dilakukan pada isolat yang diperoleh pada awal dan
saat kambuh. Akhirnya, penerimaan dinilai dengan
kuesioner pada minggu ke 48 dan 96 (Bagian S9).
Hasil utama adalah gabungan kematian sebelum
minggu ke 96 atau pengobatan tuberkulosis yang
sedang berlangsung atau tuberkulosis aktif pada
minggu ke 96. Hasil utama dinilai dengan algoritma
yang telah ditentukan sebelumnya (Bagian S10). Karena
deteksi dan pengobatan ulang untuk kekambuhan
merupakan bagian integral dari strategi pengobatan
yang dinilai dalam uji coba ini, hasil ini tidak dianggap
sebagai hasil utama jika pengobatan ulang telah selesai
dan peserta tidak memiliki penyakit aktif pada minggu
ke 96. Hasil sekunder termasuk berpusat pada peserta,
keselamatan, dan program-

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023 875

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Diabahasa Inggris baru dan hari inidariobat
hasil terpusat. Hasil sekunder utama adalah total
waktu pengobatan, efek samping tingkat 3 atau
4, dan resistensi obat yang didapat. Rincian
mengenai pelaksanaan uji coba disediakan dalam
protokol, yang mencakup rencana analisis
statistik.
Analisis statistik
Kami memperkirakan bahwa sampel yang terdiri dari 180
peserta di setiap kelompok percobaan dengan pendaftaran
lengkap (yaitu, kelompok di mana pendaftaran tidak
dihentikan sebelum persyaratan ukuran sampel dipenuhi)
akan memberikan uji coba tersebut kekuatan 85% untuk
menunjukkan noninferioritas dari strategi pengobatan.
terhadap pengobatan standar sehubungan dengan risiko
gabungan kematian, pengobatan yang sedang berlangsung,
atau penyakit aktif pada minggu ke 96. Estimasi ini
didasarkan pada margin noninferioritas sebesar 12 poin
persentase, tingkat signifikansi satu sisi sebesar 0,0125
(penyesuaian untuk multiplisitas , dengan asumsi
pendaftaran lengkap dalam dua kelompok strategi), dan
pengecualian 10% peserta dari populasi analisis. Kami
berasumsi bahwa peristiwa hasil utama akan terjadi pada
10% peserta di setiap kelompok uji coba (Bagian S11).
Semua analisis dilakukan pada populasi yang
berniat untuk mengobati, yang mengecualikan
hanya orang-orang yang mengalami kesalahan
pengacakan dan ditarik sebelum pengobatan
percobaan diberikan. Pengujian hipotesis formal
dilakukan hanya pada dua kelompok strategi
dengan pendaftaran lengkap. Noninferioritas
strategi pengobatan dapat disimpulkan jika batas
atas interval kepercayaan dua sisi 97,5% untuk
perbedaan antara kelompok strategi dan
kelompok pengobatan standar dalam persentase
peserta dengan kejadian hasil primer kurang dari
12 persentase poin (Bagian S11). Perbedaan
diperkirakan dengan model linier umum dengan
distribusi binomial dan penyesuaian berdasarkan
negara dan risiko kekambuhan.
Analisis hasil utama dilakukan pada beberapa
subkelompok yang ditentukan berdasarkan karakteristik
dasar. Analisis sensitivitas yang telah ditentukan
sebelumnya dilakukan pada populasi yang dapat dinilai,
yang mengecualikan peserta yang memiliki hasil yang
diklasifikasikan sebagai tidak dapat dinilai, dan pada
populasi per-protokol, yang mengecualikan peserta
yang tidak menyelesaikan pengobatan awal yang
ditentukan protokol.
876 n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
atau mendapat pengobatan yang tidak memadai selama
56 hari pertama, kecuali alasan pengobatan yang tidak
memadai adalah kematian. Lebar interval kepercayaan
yang digunakan untuk melaporkan hasil sekunder
belum disesuaikan dengan multiplisitas, dan interval
tersebut tidak boleh digunakan sebagai pengganti
pengujian hipotesis. Rincian mengenai pelaporan hasil
primer dan sekunder serta pendekatan terhadap data
yang hilang disajikan di Bagian S12 dan S13 dan
rencana analisis statistik. Semua analisis dilakukan
dengan perangkat lunak SAS, versi 9.4 (SAS Institute).
Hasil s
Peserta
Dari tanggal 21 Maret 2018 hingga 20 Januari
2020, total 1.179 peserta disaring dan 675
didaftarkan di 18 lokasi di india, Filipina, Thailand,
Uganda, dan India. Satu orang mengalami
kesalahan pengacakan dan segera ditarik. Dari
674 peserta yang termasuk dalam populasi yang
berniat untuk mengobati, 4 (0,6%) menarik
persetujuan atau mangkir (Gambar 1).
Karakteristik peserta pada awal adalah serupa di
kelima kelompok uji coba (Tabel 1), dan kelompok
tersebut secara luas mewakili populasi penderita
tuberkulosis (Tabel S1). Seluruh 660 peserta yang
masih hidup dan menjalani tindak lanjut
dievaluasi pada minggu ke 96; dari jumlah
tersebut, 643 (97,4%) dievaluasi secara langsung
dan 17 (2,6%) melalui telepon.
Pada kelompok pengobatan standar, 98,3% peserta
menyelesaikan kursus pengobatan 24 minggu, dan 3,3%
menjalani pengobatan ulang (Tabel S2 dan S3). Dalam
empat kelompok strategi, 91,5% peserta secara
keseluruhan (kisaran, 73,8 hingga 94,7) menyelesaikan
pengobatan awal selama 8 minggu dan berhenti (rata-
rata waktu kualifikasi pengobatan awal, 58 hari), 6,5%
secara keseluruhan beralih ke pengobatan standar
(terutama karena efek samping) dan menyelesaikan
kursus 24 minggu, dan 17,0% secara keseluruhan
(kisaran, 12,7 hingga 22,8) menjalani pengobatan ulang.
Hasil Khasiat Utama
Dalam analisis niat untuk mengobati, peristiwa
hasil utama terjadi pada 7 dari 181 peserta (3,9%)
pada kelompok pengobatan standar,
dibandingkan dengan 21 dari 184 peserta (11,4%)
pada kelompok strategi dengan rifampisin awal–
 Strategi untuk Tuberkulosis Rentan Rifampisin

1179 Orang dinilai kelayakannya

504 Tidak termasuk

181 Ditugaskan ke 184 Ditugaskan 78 Ditugaskan ke 42 Ditugaskan ke 189nukleat
170 Memiliki asam Ditugaskan
negatif ke
pengobatan standar ke strategi dengan strategi dengan tes amplifikasistrategi dengan
strategi dengan rifampisin- rifapentin- 334 Punya alasan lain bedaquiline–

Gambar 1.Penyaringan, Pengacakan, Evaluasi, dan Analisis.

1 Meninggal

Pada kelompok pengobatan standar, dua peserta 675 Mengalami pengacakan

5 Meninggal menerima pengobatan kurang dari 154 hari karena meninggal; para peserta inipersetujuan
1 Menarik tidak
3
dikecualikan dari analisisMening
per-protokol. 1 Menarik persetujuan
1
Mening 2 Hilang
menindaklanjuti

1 Mengalami pengacakan karena kesalahan

178 Dievaluasi pada 178 Dievaluasi pada 78 Dievaluasi pada 41 Dievaluasi pada 185 Dievaluasi pada
minggu 96 minggu 96 minggu 96 minggu 96 minggu 96

176 Dievaluasi dalam 170 Dievaluasi dalam 77 Dievaluasi 39 Dievaluasi 181 Dievaluasi dalam
orang orang pada orang pada orang orang
2 Dievaluasi 8 Dievaluasi 1 Dievaluasi 2 Dievaluasi 4 Dievaluasi
oleh telepon n bahasa
oleh inggris j med 388;10
telepon nejm.org9 Maret 2023
oleh oleh oleh telepon 877

181 Diikutsertakan 184 Diikutsertakan 78 Diikutsertakan dalam 42 Diikutsertakan dalam 189 Diikutsertakan
dalam analisis niat untuk dalam analisis niat untuk analisis niat untuk analisis niat untuk dalam analisis niat untuk

13 Dikecualikan
dari per-
protokol
24 Dikecualikan 8 Dikecualikan
4 Dikecualikan analisis
dari per- dari per-
dari per- 7 Diterima <54 hari
protokol protokol
protokol dari yang ditugaskan
analisis analisis
analisis 11 Dikecualikan perlakuan
12 Diterima <54 5 Diterima <54 hari
1 Diterima <154 hari dari yang ditugaskan
dari per-protokol 4 Selesai ≥54
hari analisis karena hari tetapi telah
dari yang ditugaskan perlakuan menerima
perlakuan standar- menerima <54
perlakuan 3 Selesai ≥54
ment hari <49 hari pengobatan

3 Selesai ≥154 12 Selesai ≥54 hari tetapi telah yang ditugaskan

menerima
hari tetapi telah
hari tetapi telah <49 hari pengobatan
pada hari percobaan 56

menerima <49
menerima <49 2 Selesai ≥54
yang ditugaskan
hari
hari tetapi
diterima
diperpanjang,

177 Termasuk 160 Termasuk 70 Termasuk dalam 31 Termasuk dalam 176 Termasuk
dalam dalam analisis per-protokol analisis per-protokol dalam

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Diabahasa Inggris baru dan hari inidariobat

Tabel 1.Karakteristik Dasar Peserta dalam Populasi yang Berniat Mengobati.*

Strategi Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan

Standar dengan Rifampisin– Rifapentin Bedaquiline–
Perlakuan Rifampisin– Klofazimin – Linezolid Linezolid Keseluruhan

Ciri (N= 181) Linezolid (N= 78)† (N= 42)† (N= 189) (N= 674)
(N= 184)
Jenis kelamin laki-laki — tidak. (%) 119 (66) 113 (61) 48 (62) 25 (60) 116 (61) 421 (62)
Kelompok umur — tidak. (%)

18–34 tahun 104 (57) 109 (59) 51 (65) 26 (62) 95 (50) 385 (57)
35–50 tahun 59 (33) 57 (31) 21 (27) 11 (26) 70 (37) 218 (32)
51–65 tahun 18 (10) 18 (10) 6 (8) 5 (12) 24 (13) 71 (11)
Negara — tidak. (%)
Indonesia 78 (43) 73 (40) 38 (49) 23 (55) 82 (43) 294 (44)
Filipina 61 (34) 66 (36) 32 (41) 15 (36) 63 (33) 237 (35)
Thailand 10 (6) 15 (8) 8 (10) 4 (10) 12 (6) 49 (7)
Uganda 28 (15) 25 (14) 0 0 27 (14) 80 (12)
India 4 (2) 5 (3) 0 0 5 (3) 14 (2)
Berat badan rata-rata (kisaran) — kg 50 (32–81) 50 (30–97) 48 (35–88) 50 (32–71) 50 (32–86) 50 (30–97)
Indeks massa tubuh median (kisaran)‡ 19 (14–29) 19 (14–33) 19 (14–29) 18 (12–25) 19 (13–30) 19 (12–33)
Indeks massa tubuh - tidak. (%)‡

<17 39 (22) 42 (23) 21 (27) 13 (31) 47 (25) 162 (24)

17 hingga <18,5 40 (22) 38 (21) 14 (18) 9 (21) 29 (15) 130 (19)
≥18.5 102 (56) 104 (57) 43 (55) 20 (48) 113 (60) 382 (57)
Status pekerjaan — tidak. (%)
Bekerja penuh atau paruh waktu 94 (52) 99 (54) 35 (45) 16 (38) 100 (53) 344 (51)
Murid 10 (6) 15 (8) 10 (13) 10 (24) 15 (8) 60 (9)
Tidak bekerja 77 (43) 70 (38) 33 (42) 16 (38) 74 (39) 270 (40)
Perokok saat ini — tidak. (%) 34 (19) 33 (18) 15 (19) 8 (19) 31 (16) 121 (18)
Mantan perokok — tidak. (%) 58 (32) 63 (34) 24 (31) 13 (31) 51 (27) 209 (31)
Proporsi paru-paru yang terkena di dada
radiografi - tidak. (%)
<25% 46 (25) 62 (34) 28 (36) 12 (29) 53 (28) 201 (30)
25–50% 94 (52) 87 (47) 36 (46) 24 (57) 98 (52) 339 (50)
> 50% 41 (23) 35 (19) 14 (18) 6 (14) 38 (20) 134 (20)
Kavitasi pada rontgen dada — tidak. (%)
Absen 87 (48) 83 (45) 41 (53) 19 (45) 81 (43) 311 (46)
Rongga terbesar ≤4 cm 90 (50) 96 (52) 37 (47) 23 (55) 106 (56) 352 (52)
Rongga terbesar >4 cm 4 (2) 5 (3) 0 0 2 (1) 11 (2)
Nilai smear WHO — no./total no. (%)§
Negatif 46/180 (26) 57/184 (31) 26/78 (33) 41/12 (29) 50/189 (26) 191/672 (28)
Hanya sedikit 27/180 (15) 28/184 (15) 12/78 (15) 41/7 (17) 24/189 (13) 98/672 (15)
1+ 38/180 (21) 48/184 (26) 25/78 (32) 13/41 (32) 53/189 (28) 177/672 (26)
2+ 44/180 (24) 37/184 (20) 8/78 (10) 41/7 (17) 38/189 (20) 134/672 (20)
3+ 25/180 (14) 14/184 (8) 7/78 (9) 41/2 (5) 24/189 (13) 72/672 (11)
Beban basil pada amplifikasi asam nukleat
uji kation - no./total no. (%)¶
Sangat rendah 25/173 (14) 22/172 (13) 8/74 (11) 37/3 (8) 16/184 (9) 74/642 (12)
Rendah 40/173 (23) 48/172 (28) 22/74 (30) 37/11 (30) 52/184 (28) 173/642 (27)
Sedang 72/173 (42) 80/172 (47) 31/74 (42) 15/37 (41) 73/184 (40) 271/642 (42)
Tinggi 36/173 (21) 22/172 (13) 13/74 (18) 37/8 (22) 43/184 (23) 122/642 (19)
Kultur dahak positif - tidak. (%) 166 (92) 168 (91) 68 (87) 39 (93) 171 (90) 612 (91)

878 n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Strategi untuk Tuberkulosis Rentan Rifampisin

Tabel 1.(Lanjutan.)

Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan

Standar Rifampisin– Rifampisin– Rifapentin– Bedaquiline–
Perlakuan Linezolid Klofazimin Linezolid Linezolid Keseluruhan

Ciri (N= 181) (N= 184) (N= 78)† (N= 42)† (N= 189) (N= 674)

Resistensi obat — tidak./total tidak. (%)‖

Isoniazid 12/162 (7) 15/166 (9) 5/68 (7) 39/2 (5) 12/169 (7) 46/604 (8)
Pirazinamid 5/133 (4) 2/135 (1) 5/54 (9) 29/1 (3) 5/136 (4) 18/487 (4)
Etambutol 1/162 (1) 0 2/68 (3) 0 2/169 (1) 5/604 (1)
Risiko kambuh - tidak. (%)**

Rendah 47 (26) 57 (31) 26 (33) 13 (31) 50 (26) 193 (29)

Intermediat 105 (58) 111 (60) 45 (58) 27 (64) 113 (60) 401 (59)
Tinggi 29 (16) 16 (9) 7 (9) 2 (5) 26 (14) 80 (12)

* Populasi yang berniat untuk diobati mencakup semua peserta yang menjalani pengacakan kecuali 1 peserta yang mengalami kesalahan
pengacakan dan segera ditarik. Persentase mungkin tidak berjumlah 100 karena pembulatan.
† Pendaftaran pada kelompok strategi rifampisin-klofazimin dan kelompok strategi rifapentin-linezolid dihentikan sebelum ukuran sampel
penuh tercapai. Penghentian pendaftaran pada kedua kelompok strategi ini terjadi sebelum lokasi di Uganda dan India dibuka.

‡ Indeks massa tubuh adalah berat badan dalam kilogram dibagi kuadrat tinggi badan dalam meter.
§ Apusan dahak tidak tersedia untuk 2 peserta. Nilai smear didasarkan pada pedoman Organisasi Kesehatan Dunia (WHO). Nilai tertinggi
dari semua pemeriksaan smear yang dilakukan antara screening dan baseline ditampilkan.
¶ Hasil ambang batas siklus tidak tersedia untuk 34 peserta. Konversi hasil ambang batas siklus dari tes Xpert MTB/RIF (Cepheid) menjadi
perkiraan beban bakteri didasarkan pada ambang batas konsensus yang dipublikasikan.
‖ Hasil pengujian kerentanan fenotipik dari kultur positif pertama yang tersedia ditampilkan. Tidak ada peserta yang memiliki resistensi fenotipik terhadap
rifampisin.
* * Risiko rendah didefinisikan sebagai hasil hapusan negatif dan tidak adanya rongga berukuran lebih dari 4 cm pada rontgen dada; risiko menengah
berupa hapusan positif derajat 2+ atau lebih rendah dan tidak adanya rongga berukuran lebih dari 4 cm pada rontgen dada; dan risiko tinggi
berupa BTA positif derajat 3+, adanya rongga berukuran lebih dari 4 cm pada foto rontgen dada, atau keduanya. Kategori risiko kekambuhan didasarkan
pada nilai tertinggi dari seluruh pemeriksaan smear yang dilakukan dan pengukuran rongga terbesar pada setiap rontgen dada yang diperoleh
antara skrining dan awal. Dua peserta mencoba tetapi tidak dapat mengeluarkan dahak pada kunjungan penelitian ini dan dianggap memiliki hasil
pemeriksaan smear negatif untuk klasifikasi risiko kambuh; tak satu pun dari peserta ini yang mengalami kavitasi pada rontgen dada.

rejimen linezolid (perbedaan yang disesuaikan, 7,4 poin

Hasil Sekunder yang Berpusat pada Peserta
persentase; interval kepercayaan [CI] 97,5%, 1,7 hingga
Total durasi rata-rata pengobatan hingga minggu ke 96 adalah
13,2; kriteria noninferioritas tidak terpenuhi) dan 11 dari
180 hari pada kelompok pengobatan standar, 106 hari pada
189 peserta (5,8%) dalam kelompok strategi dengan
kelompok strategi dengan rejimen rifampisin-linezolid awal, dan
rejimen awal bedaquiline-linezolid (disesuaikan
85 hari pada kelompok strategi dengan rejimen awal bedaquiline-
perbedaan, 0,8 poin persentase; 97,5% CI, −3,4 hingga
linezolid (Tabel 3 ). Peserta dalam kelompok strategi melaporkan
5,1; kriteria noninferioritas terpenuhi) (Tabel 2). Analisis
tingkat kesulitan dan kecemasan yang rendah terkait dengan
sensitivitas yang dilakukan pada populasi yang dapat
strategi tersebut dan melaporkan bahwa strategi tersebut
dinilai dan pada populasi per-protokol mempunyai hasil
berdampak positif pada motivasi mereka untuk menjalani
yang serupa. Hasilnya juga konsisten pada subkelompok
pengobatan; sebagian besar peserta dalam kelompok strategi
yang telah ditentukan sebelumnya, termasuk
(71,6% dan 78,3%) menyatakan bahwa mereka akan
subkelompok yang ditentukan berdasarkan risiko
merekomendasikan strategi tersebut kepada orang lain. Untuk
kekambuhan (Gambar 2A dan 2B). Perkiraan persentase
hasil lain yang berpusat pada peserta, hasilnya adalah
peserta yang memiliki a

acara hasil utama dalam dua strategi dua kelompok strategi dengan pendaftaran lengkap kelompok
dengan pendaftaran tidak lengkap (10,3% dan serupa dengan kelompok perlakuan standar. Hasil
4,8% dalam analisis niat untuk mengobati) serupa untuk hasil yang berpusat pada peserta pada dua
dengan persentase yang diamati pada dua kelompok strategi dengan pendaftaran tidak lengkap
kelompok strategi dengan pendaftaran lengkap. serupa dengan hasil pada dua kelompok strategi
Hasil untuk hasil efikasi primer ditunjukkan pada lainnya. Hasil untuk hasil yang berpusat pada peserta
Tabel S4 hingga S9. ditunjukkan pada Tabel S10 dan Gambar S1.

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023 879

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 8 Meja 2.Hasil Khasiat Utama.*

Standar Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan

Perlakuan Rifampisin – Linezolid Rifampisin – Linezolid Bedaquilin–Linezolid Bedaquilin–Linezolid
Hasil (N= 181) (N= 184) vs. Perawatan Standar (N= 189) vs. Perawatan Standar
Perbedaan yang Disesuaikan Perbedaan yang Disesuaikan

(97,5% CI)† (97,5% CI)†

Populasi yang berniat untuk mengobati‡
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa

Hasil utama: gabungan kematian, pengobatan berkelanjutan 7 (3.9) 21 (11.4) 7.4 (1.7 hingga 13.2) 11 (5.8) 0,8 (−3,4 hingga 5,1)
ment, atau penyakit aktif pada minggu 96 - no. (%)§

Kematian sebelum minggu 96 2 (1.1) 5 (2.7) — 1 (0,5) —

Perawatan berkelanjutan pada minggu ke 96 2 (1.1) 8 (4.3) — 5 (2.6) —
Penyakit aktif pada minggu 96¶ 1 (0,6) 4 (2.2) — 3 (1.6) —
Evaluasi melalui telepon pada minggu 96 tanpa bukti 2 (1.1) 3 (1.6) — 1 (0,5) —
penyakit aktif tetapi tidak cukup bukti adanya penyakit
pada saat terakhir terlihat

Tidak ada evaluasi pada minggu 96 dan tidak cukup bukti 0 1 (0,5) — 1 (0,5) —

Diabahasa
pembersihan penyakit saat terakhir terlihat
Jurnal Kedokteran New England

1 (0,6) 1 (0,5) — 2 (1.1) —

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023

Hasil yang diklasifikasikan sebagai tidak dapat dinilai — tidak. (%)

Kultur positif tunggal pada minggu ke 96 tetapi tidak ada bukti lain 0 1 (0,5) — 0 —
penyakit aktif‖

Inggris baru dan hari

Kematian karena sebab yang sama sekali tidak berhubungan dengan hal tersebut 1 (0,6) 0 — 0 —
TBC**
izin.

Tidak ada evaluasi pada minggu 96 dan bukti yang cukup untuk mengungkapkan 0 0 — 2 (1.1) —
memudahkan pembersihan saat terakhir terlihat

Tidak ada hasil utama atau hasil yang diklasifikasikan sebagai belum dinilai. 173 (95,6) 162 (88.0) — 176 (93.1) —
mampu - tidak. (%)

Populasi yang dapat dinilai††

Hasil utama — no./total no. (%) 7/180 (3,9) 21/183 (11.5) 7.5 (1.7 hingga 13.2) 11/187 (5.9) 0,8 (−3,4 hingga 5,1)

Populasi per-protokol‡‡
Hasil utama — no./total no. (%) 6/177 (3.4) 17/160 (10.6) 6,9 (0,9 hingga 12,8) 9/176 (5.1) 0,9 (−3,3 hingga 5,1)

* Hasil ditampilkan untuk kelompok perlakuan standar dan dua kelompok strategi dengan pendaftaran lengkap; Hasil untuk dua kelompok strategi dengan pendaftaran yang tidak lengkap ditunjukkan pada Tabel S4
hingga S9.
† Perbedaan diperkirakan dengan model linier umum dengan distribusi binomial dan penyesuaian untuk kelompok percobaan, negara, dan risiko kambuh. Hasil yang belum disesuaikan dan hasil analisis
Bayesian ditunjukkan pada Tabel S7. Interval kepercayaan 97,5% ditampilkan untuk menyesuaikan multiplisitas. Perbedaannya ditunjukkan dalam poin persentase.
‡ Semua 541 peserta dalam tiga kelompok dengan pendaftaran lengkap yang masih hidup dan menjalani tindak lanjut dievaluasi pada minggu ke 96. Dari jumlah tersebut, 527 (97,4%) dievaluasi secara
langsung dan 14 (2,6%) melalui telepon. Dari peserta yang dievaluasi secara langsung, 522 (99,1%) menjalani radiografi dada, 505 (95,8%) menghasilkan setidaknya satu sampel dahak yang dapat
dievaluasi atau tidak menunjukkan gejala dan tidak dapat menghasilkan dahak (dianggap negatif), dan 20 (3,8 %) menghasilkan sampel dahak yang tidak dapat dievaluasi.
§ Hasil utama dinilai dengan algoritma yang telah ditentukan sebelumnya (Bagian S10).
¶ Kedelapan peserta memiliki penyakit aktif definitif pada minggu ke 96 dengan setidaknya dua kultur dahak positif. Untuk masing-masing peserta, pengurutan seluruh genom dilakukan pada isolat berpasangan yang
diperoleh pada minggu ke 96 dan pada awal, dan strain pada minggu ke 96 dikaitkan dengan strain awal; temuan ini konsisten dengan kekambuhan. Tidak ada kasus dugaan atau kemungkinan penyakit aktif pada
minggu ke 96.
‖ Pengurutan seluruh genom menunjukkan bahwa strain dari kultur positif tunggal pada minggu ke 96 berhubungan dengan strain awal.
* *Penyebab kematiannya adalah kanker serviks.
†† Populasi yang dapat dinilai mencakup semua peserta dalam populasi yang berniat untuk melakukan pengobatan, kecuali mereka yang memiliki hasil yang diklasifikasikan sebagai tidak dapat dinilai.
‡‡ Populasi per-protokol mencakup semua peserta dalam populasi yang berniat untuk berobat kecuali mereka yang tidak menyelesaikan pengobatan awal yang ditentukan protokol atau tidak mendapatkan pengobatan yang memadai
pengobatan selama 56 hari pertama, kecuali alasan pengobatan yang tidak memadai adalah kematian.
 Strategi untuk Tuberkulosis Rentan Rifampisin
Hasil Keamanan
Insiden efek samping tingkat 3 atau 4, efek samping
serius, dan kematian tidak berbeda secara signifikan
antara kelompok pengobatan standar dan dua
kelompok strategi dengan pendaftaran lengkap (Tabel
3). Insiden ketidakmampuan pernafasan dan perubahan
FEV1 selama minggu ke 96 juga serupa pada
1
ketiga kelompok. Pada kelompok strategi dengan
rejimen
rifampisin-linezolid awal, kejadian efek samping tingkat
3 atau 4 serupa antara peserta yang terdaftar sebelum
rifampisin dosis tinggi dikurangi dan mereka yang
terdaftar setelah pengurangan dosis rifampisin. Hampir
semua kekambuhan diklasifikasikan pada tingkat
keparahan 1 atau 2; 1 peserta pada kelompok
pengobatan standar, 5 peserta pada kelompok strategi
rifampisinlinezolid, dan 1 peserta pada kelompok
strategi bedaquilinelinezolid mengalami efek samping
tingkat 3 atau 4 yang berhubungan dengan episode
kambuh atau pengobatan ulang. Hasil hasil
keselamatan pada dua kelompok strategi yang
pendaftarannya tidak lengkap serupa dengan hasil pada
dua kelompok strategi lainnya. Hasil untuk hasil
keselamatan ditunjukkan pada Tabel S11 hingga S15.
Hasil Sekunder yang Berpusat pada Program
Dalam 56 hari pertama, persentase rata-rata hari dimana
peserta meminum obat yang diresepkan setidaknya 95% di
setiap kelompok percobaan (Tabel 3). Beberapa peserta
mengalami penghentian pengobatan yang dimulai selama
56 hari pertama dan berlangsung setidaknya selama 56 hari
berturut-turut; penghentian pengobatan tersebut terjadi
pada frekuensi yang sama di seluruh kelompok percobaan.
Dua peserta, keduanya berada dalam kelompok strategi
dengan rejimen awal bedaquilinelinezolid, telah
mengkonfirmasi adanya resistensi obat. Salah satu peserta
memiliki resistensi terhadap isoniazid pada awal,
melewatkan 14 hari (termasuk 12 hari berturut-turut)
pengobatan dengan semua obat selama 4 minggu pertama,
dan kambuh pada minggu ke 52. Peserta lainnya
menyelesaikan pengobatan pada minggu ke 8 tanpa
melewatkan dosis. dan mengalami kekambuhan pada
minggu ke 36. Keduanya memiliki resistensi fenotipik dan
genotipik terhadap bedaquiline, serta klofazimin. Perawatan
ulang dengan pengobatan standar (dengan tambahan
levofloxacin untuk peserta pertama) berhasil. Kasus
resistensi didapat yang belum dikonfirmasi terhadap
pirazinamid dan isoniazid tercantum pada Tabel S16.
Perkiraan risiko penularan terkait kekambuhan tergolong
rendah pada kedua kelompok strategi, dengan rata-rata
jangka waktu risiko penularan adalah 3 hari dan potensi
paparan kurang dari
Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
0,1 tambahan kontak rumah tangga baru per peserta
selama 96 minggu masa tindak lanjut. Hasil untuk hasil
yang berpusat pada program pada dua kelompok
strategi dengan pendaftaran tidak lengkap serupa
dengan hasil pada dua kelompok strategi lainnya. Hasil
untuk hasil yang berpusat pada program ditunjukkan
pada Tabel S11.
Diskusi
Hasil uji coba TRUNCATE-TB menunjukkan bahwa
strategi yang melibatkan pengobatan awal dengan
rejimen 8 minggu yang mengandung bedaquiline
dan linezolid tidak kalah dengan pengobatan
standar sehubungan dengan risiko hasil klinis
gabungan pada minggu ke 96. Kemanjuran strategi
ini , dibandingkan dengan pengobatan standar,
konsisten pada beberapa subkelompok yang
ditentukan berdasarkan karakteristik awal, termasuk
beberapa subkelompok yang menunjukkan penyakit
parah dan risiko kambuh yang tinggi.
Strategi pengobatan ini dikaitkan dengan pengobatan
awal yang lebih pendek dan total durasi pengobatan yang
lebih pendek dibandingkan pengobatan standar. Selain itu,
peserta yang diobati menurut strategi ini melaporkan
tingkat motivasi yang lebih tinggi untuk mengikuti kursus
awal 8 minggu dibandingkan pengobatan standar.
Pengurangan total durasi pengobatan selama 13 minggu
dapat memberikan sumber daya program (baik finansial
maupun manusia)
– yang saat ini digunakan untuk mengadakan,
mendistribusikan, dan mengawasi pengobatan selama
beberapa bulan tambahan – untuk dikerahkan kembali
guna meningkatkan dukungan kepatuhan dalam periode
yang lebih singkat. Dukungan ini dapat bersinergi dengan
peningkatan motivasi individu untuk lebih
mempertahankan kepatuhan dan dengan demikian
mencegah penurunan efektivitas yang terlihat pada
pengobatan standar yang diterjemahkan dari uji klinis
menjadi program.
Tindak lanjut setelah pengobatan, yang merupakan komponen
penting dari strategi, merupakan beban tambahan bagi penderita
tuberkulosis dan program pengobatan, dibandingkan dengan praktik
yang biasa dilakukan yaitu pemulangan langsung setelah pengobatan
standar selesai. Namun, hanya sedikit peserta yang menghentikan
kunjungan atau melaporkan kesulitan dalam melakukan tindak lanjut
yang berkepanjangan; sebagian besar mengindikasikan bahwa
mereka akan merekomendasikan strategi tersebut kepada pihak lain,
yang menunjukkan adanya pengalaman positif secara keseluruhan,
dan pendekatan pemantauan pragmatis kemungkinan besar dapat
dilakukan untuk program pengobatan. Analisis efektivitas biaya di
masa depan untuk mengeksplorasi apakah
 n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023 881

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Diabahasa Inggris baru dan hari inidariobat

AHasil Utama pada Kelompok Strategi dengan Regimen Rifampin-Linezolid Awal vs. Kelompok Pengobatan Standar

Subgrup
Strategi dengan Standar
Rifampisin – Linezolid Perlakuan Perbedaan (95% CI)

Seks TIDAK. peserta dengan acara/total no. (%) poin persentase

Pria 11/113 (9.7) 5/119 (4.2) 5.3 (−0.9 hingga 11.5)
Perempuan
10/71 (14.1) 2/62 (3.2) 10.5 (1.4 hingga 19.7)
Usia
18–34 tahun
11/109 (10.1) 5/104 (4.8) 5.8 (−1.0 hingga 12.7)
35–65 tahun
10/75 (13.3) 2/77 (2.6) 9.9 (1.6 hingga 18.2)
Negara
Indonesia atau Filipina 15/139 (10.8) 4/139 (2.9) 7.9 (2.1 hingga 13.8)
Uganda 25/4 (16.0) 28/2 (7.1) 8.9 (−8.4 hingga 26.1)
India atau Thailand 20/2 (10.0) 14/1 (7.1) 2.9 (−16.0 hingga 21.7)
Pendidikan
0–7 tahun
37/7 (18.9) 4/49 (8.2) 10.7 (−3.9 hingga 25.2)
≥8 tahun
14/147 (9.5) 3/132 (2.3) 7.1 (1.8 hingga 12.5)
Status merokok
Tidak pernah
11/88 (12.5) 2/89 (2.2) 9.7 (2.2 hingga 17.2)
Saat ini atau sebelumnya 10/96 (10.4) 5/92 (5.4) 5.2 (−2.3 hingga 12.7)

Indeks massa tubuh

<18.5 13/80 (16.3) 5/79 (6.3) 10,0 (0,4 hingga 19,6)

≥18.5 8/104 (7.7) 2/102 (2.0) 5,7 (0,0 hingga 11,4)
Kavitasi pada radiografi dada
Absen 10/83 (12.0) 1/87 (1.1) 9.9 (2.6 hingga 17.3)
Hadiah 11/101 (10.9) 6/94 (6.4) 5.0 (−2.7 hingga 12.7)
Proporsi paru-paru yang terkena
rontgen dada
≤50% 17/149 (11.4) 3/140 (2.1) 9.3 (3.9 hingga 14.7)
> 50% 41/4 (9.8)
35/4 (11.4) 1.6 (−12.2 hingga 15.3)
Nilai smear WHO
Negatif 7/57 (12.3) 1/46 (2.2) 10.6 (−8.0 hingga 29.1)
Sedikit atau 1+ 7/76 (9.2) 0/65 10.3 (−15.0 hingga 35.6)
2+ atau 3+ 51/7 (13.7) 5/69 (7.2) 6.1 (−6.8 hingga 19.1)
Nilai pada skala sesak napas MRC
Tingkat 1 17/126 (13.5) 3/106 (2.8) 11.2 (4.7 hingga 17.7)
Kelas 2 atau lebih tinggi 4/58 (6.9) 4/75 (5.3) 0,5 (−7,4 hingga 8,5)
Risiko kambuh

Rendah
7/57 (12.3) 2/47 (4.3) 8.8 (−1.1 hingga 18.7)
Menengah atau tinggi 14/127 (11.0) 5/134 (3.7) 6.9 (0.8 hingga 13.1)

– 30 − 20 − 10 0 10 20 30

Strategi dengan Standar

Rifampisin – Linezolid Perlakuan
Lebih baik Lebih baik

Gambar 2 (halaman menghadap).Analisis Subkelompok.

Ditampilkan persentase peserta yang mengalami kejadian hasil primer pada kelompok strategi dengan rejimen rifampisinlinezolid awal
(Panel A) dan pada kelompok strategi dengan rejimen awal bedaquiline-linezolid (Panel B), dibandingkan dengan pengobatan standar.
kelompok, menurut subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya. Perbedaan diperkirakan dengan model linier umum dengan
penyesuaian berdasarkan negara. Lebar interval kepercayaan belum disesuaikan untuk beberapa perbandingan, dan interval tersebut
tidak dapat digunakan untuk menyimpulkan efek pengobatan. Dalam analisis subkelompok post hoc, perkiraan perbedaan antara
kelompok strategi rifampisin-linezolid dan kelompok pengobatan standar dalam persentase peserta dengan kejadian hasil primer adalah
4,6 poin persentase (95% CI, −2,7 hingga 12,0) di antara mereka yang terdaftar sebelum rifampisin dosis tinggi berkurang dan 10,6 poin
persentase (95% CI, 3,2 hingga 18,1) di antara mereka yang terdaftar setelah pengurangan dosis rifampisin. Indeks massa tubuh adalah
berat badan dalam kilogram dibagi kuadrat tinggi badan dalam meter. Skala sesak napas yang dikeluarkan oleh Medical Research Council
(MRC) berkisar dari tingkat 1 hingga tingkat 5, dengan tingkat yang lebih tinggi menunjukkan tingkat sesak napas terkait aktivitas yang
lebih besar. Untuk risiko kambuh, risiko rendah didefinisikan sebagai hasil hapusan negatif dan tidak adanya rongga berukuran lebih dari
4 cm pada foto rontgen dada; risiko menengah berupa hapusan positif derajat 2+ atau lebih rendah dan tidak adanya rongga berukuran
lebih dari 4 cm pada rontgen dada; dan risiko tinggi berupa BTA positif derajat 3+, adanya rongga berukuran lebih dari 4 cm pada foto
rontgen dada, atau keduanya. WHO menunjukkan Organisasi Kesehatan Dunia.

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
882 n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Strategi untuk Tuberkulosis Rentan Rifampisin

BHasil Utama pada Kelompok Strategi dengan Regimen Bedaquiline–Linezolid Awal vs. Kelompok Pengobatan Standar

Strategi dengan Standar

Subgrup Bedaquilin–Linezolid Perlakuan Perbedaan (95% CI)
TIDAK. peserta dengan acara/total no. (%) poin persentase

Seks
Pria 5/116 (4.3) 5/119 (4.2) 0,1 (−4,4 hingga 4,6)
Perempuan

Usia 6/73 (8.2) 2/62 (3.2) 3.6 (−3.9 hingga 11.2)

18–34 tahun

35–65 tahun 4/95 (4.2) 5/104 (4.8) – 1,8 (−7,0 hingga 3,4)
Negara 7/94 (7.4) 2/77 (2.6) 4.8 (−1.1 hingga 10.7)
Indonesia atau Filipina
Uganda
India atau Thailand 6/145 (4.1) 4/139 (2.9) 1.3 (−3.0 hingga 5.5)
Pendidikan 27/4 (14.8) 28/2 (7.1)
0–7 tahun 7.7 (−8.8 hingga 24.1)
17/1 (5.9) 14/1 (7.1) – 1,3 (−18,8 hingga 16,3)

3/48 (6.3) 4/49 (8.2) – 2.4 (−12.1 hingga 7.3)

8/141 (5.7) 3/132 (2.3) 2.8 (−1.6 hingga 7.3)
≥8 tahun

Status merokok
Tidak pernah

8/107 (7.5) 2/89 (2.2) 3,7 (−2,2 hingga 9,5)

Saat ini atau sebelumnya

3/82 (3.7) 5/92 (5.4) – 1,0 (−7,0 hingga 5,0)

Indeks massa tubuh 4/76 (5.3) 5/79 (6.3) – 1,3 (−8,5 hingga 6,0)
<18.5 7/113 (6.2) 2/102 (2) 3.3 (−2.0 hingga 8.6)
≥18.5
Kavitasi pada radiografi dada
Absen 5/81 (6.2) 1/87 (1.1) 3.4 (−2.4 hingga 9.2)
Hadiah 6/108 (5.6) 6/94 (6.4) – 0,6 (−7,0 hingga 5,9)
Proporsi paru-paru yang terkena
rontgen dada
≤50%
> 50% 8/151 (5.3) 3/140 (2.1) 2.8 (−1.0 hingga 6.6)
Nilai smear WHO Negatif 38/3 (7.9) 41/4 (9.8) – 2.2 (−14.4 hingga 10.1)
Sedikit atau 1+
2+ atau 3+
Nilai pada skala sesak napas MRC
Tingkat 1 1/50 (2.0) 1/46 (2.2) 0,9 (−16,8 hingga 18,7)
Kelas 2 atau lebih tinggi
Risiko kambuh 4/77 (5.2) 0/65 6.4 (−18.7 hingga 31.6)
Rendah
6/62 (9.7) 5/69 (7.2) 2.0 (−9.8 hingga 13.8)

Menengah atau tinggi

3/112 (2.7) 3/106 (2.8) 1.1 (−3.0 hingga 5.2)
8/77 (10.4) 4/75 (5.3) 3,5 (−5,0 hingga 11,9)

1/50 (2.0) 2/47 (4.3) – 0,8 (−7,3 hingga 5,6)

10/139 (7.2) 5/134 (3.7) 2.6 (−2.6 hingga 7.8)
– 30 − 20 − 10
0 10
2030
Strategi dengan Standar
Bedaquilin–Linezolid Perlakuan
Lebih baik Lebih baik

Gambar 2.Analisis Subkelompok.

biaya tambahan untuk pemantauan setelah pengobatan dan
perawatan ulang terkait diimbangi dengan biaya yang dihemat
dengan pengurangan durasi pengobatan yang sedang berlangsung.
Temuan kami menunjukkan bahwa tidak ada peningkatan
substantif secara keseluruhan pada kejadian efek samping
tingkat 3 atau 4, efek samping serius, atau gangguan
pernapasan (yang sebelumnya telah diamati pada penderita
tuberkulosis kambuhan).13) mendukung premis bahwa tindak
lanjut setelah pengobatan dan deteksi dini kekambuhan
mengurangi risiko bahaya akibat pengobatan yang berlebihan
kambuh. Secara keseluruhan, tidak ada bukti bahwa
strategi tersebut mendorong resistensi obat, meskipun
ukuran sampel uji cobanya kecil; temuan resistensi obat
yang jarang terjadi konsisten dengan temuan dalam uji
coba sebelumnya terhadap rejimen berbasis rifamycin
selama 4 bulan, di mana kurang dari 1% peserta
mengalami resistensi rifamycin.9,14Kekhawatiran teoretis
tertentu adalah waktu paruh bedaquiline dan
clofazimine yang panjang (yaitu beberapa bulan15,16)
mungkin mengakibatkan paparan

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023 883

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 8
Tabel 3.Hasil Sekunder.*

Standar Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan

Perlakuan Rifampisin – Linezolid Rifampisin – Linezolid Bedaquilin–Linezolid Bedaquilin–Linezolid
Hasil (N= 181) (N= 184) vs. Perawatan Standar (N= 189) vs. Perawatan Standar

Perbedaan Perbedaan
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa

(95% CI)† (95% CI)†

Hasil yang berpusat pada peserta

Total waktu perawatan hingga minggu 96 — hari‡

Total durasi pengobatan 180,2±37,9 105,7±80,1 – 74,5 (−87,4 hingga −61,6) 84,8±65,3 – 95,3 (−106,2 hingga −84,5)

Total waktu perawatan yang memenuhi syarat 177,3±35,6 101,6±74,9 – 75,7 (−87,7 hingga -−63,6) 83,8±64,2 – 93,5 (−104,0 hingga −82,9)

Skor penerimaan§
Skor kesulitan 1,5±1,7 2,4±2,2 1,0 (0,6 hingga 1,4) 1,8±2,0 0,4 (0,0 hingga 0,8)

Diabahasa
Skor kecemasan 3,6±2,2 3,9±2,0 0,3 (−0,1 hingga 0,8) 3,4±2,0 – 0,2 (−0,6 hingga 0,3)
Jurnal Kedokteran New England

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023

Skor motivasi 6,2±3,9 8,0±3,0 1.8 (1.1 hingga 2.5) 8.1±2.9 1.9 (1.2 hingga 2.6)

Rekomendasi pengobatan pilihan kepada orang lain — tidak. (%)

Inggris baru dan hari

Perawatan 2 bulan TIDAK 126/176 (71.6) — 141/180 (78,3) —
izin.

Perawatan 6 bulan TIDAK 35/176 (19.9) — 25/180 (13.9) —

Tidak ada preferensi TIDAK 15/176 (8.5) — 14/180 (7.8) —
Skor kualitas hidup¶
Skor ringkasan kesehatan mental 57,5±0,5 57,5±0,5 – 0,02 (−1,35 hingga 1,30) 57,8±0,5 0,33 (−1,02 hingga 1,68)

Skor ringkasan kesehatan fisik 56,7±0,5 56,8±0,5 0,06 (−1,24 hingga 1,37) 56,7±0,5 0,00 (−1,25 hingga 1,26)

Skor status kesehatan‖ 0,99±0,0 0,98±0,1 – 0,01 (−0,02 hingga 0,00) 0,98±0,1 – 0,01 (−0,02 hingga 0,01)

Berat badan**

Perubahan dari baseline — kg 5,8±4,8 5,6±4,7 – 0,3 (−1,3 hingga 0,6) 6.1±4.8 0,2 (−0,7 hingga 1,2)

Perubahan dari dasar — % 11,9±10,0 11,4±9,8 – 0,8 (−2,8 hingga 1,3) 12.1±9.8 0,3 (−1,7 hingga 2,4)

Hasil keselamatan

Kejadian buruk sampai minggu 96 — no. (%)

Kejadian merugikan tingkat 3 atau 4 apa pun 29 (16.0) 32 (17.4) 1.4 (−6.4 hingga 9.2) 30 (15.9) – 0,2 (−7,9 hingga 7,4)

Kejadian buruk apa pun yang serius 11 (6.1) 18 (9.8) 3.7 (−2.1 hingga 9.7) 14 (7.4) 1.3 (−4.2 hingga 6.9)

Kematian†† 3 (1.7) 5 (2.7) 1.1 (−2.4 hingga 4.8) 1 (0,5) – 1,1 (−4,3 hingga 1,5)

Cacat pernafasan pada minggu ke 96 - no. (%)‡‡

Nilai pada skala sesak napas MRC ≥3 0 2.7 (1.5) 1,5 (−0,5 hingga 3,5) 2.7 (1.4) 1,4 (−0,5 hingga 3,3)

FEV 1<50% dari nilai prediksi 24.3 (13.4) 20.5 (11.1) – 1,1 (−8,7 hingga 6,4) 22.4 (11.8) 0,1 (−7,8 hingga 7,9)
 Standar Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan Strategi dengan
Perlakuan Rifampisin – Linezolid Rifampisin – Linezolid Bedaquilin–Linezolid Bedaquilin–Linezolid
Hasil (N= 181) (N= 184) vs. Perawatan Standar (N= 189) vs. Perawatan Standar

Perbedaan Perbedaan
(95% CI)† (95% CI)†

Hasil yang berpusat pada program

Kepatuhan pengobatan§§

Kepatuhan dalam 56 hari pertama — % hari 98,8±5,5 95,9±10,0 – 2,9 (−4,6 hingga 1,3) 98,4±6,6 – 0,5 (−1,7 hingga 0,8)

Penghentian dalam 56 hari pertama — tidak. (%) 1 (0,6) 3 (1.6) — 1 (0,5) —

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa

Resistensi obat yang didapat — tidak. (%)¶¶ 0 0 — 2 (1.1) —

Risiko penularan terkait kekambuhan‖‖

Periode risiko penularan — hari 0,5±4,3 2,4±8,3 1,9 (0,5 hingga 3,2) 3,2±14,1 2,7 (0,6 hingga 4,8)

Strategi untuk Tuberkulosis Rentan

Kontak rumah tangga baru yang terekspos — tidak. 0,01±0,15 0,01±0,10 0,00 (−0,03 hingga 0,03) 0,06±0,40 0,05 (−0,01 hingga 0,10)

* Nilai plus–minus berarti ±SD. Hasil ditampilkan untuk kelompok perlakuan standar dan dua kelompok strategi dengan pendaftaran lengkap; Hasil untuk dua kelompok strategi dengan pendaftaran
yang tidak lengkap ditunjukkan pada Tabel S11. Pendekatan terhadap data yang hilang untuk hasil sekunder dijelaskan di Bagian S13. FEV menunjukkan v1 olume ekspirasi paksa dalam 1 detik,
n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023

MRC Medical Research Council, dan NA tidak dinilai.

† Untuk total waktu pengobatan, skor penerimaan, kepatuhan pengobatan, dan risiko penularan, perbedaan rata-rata ditampilkan. Untuk skor kualitas hidup, perbedaan diperkirakan dengan model
efek tetap linier dengan penyesuaian. Untuk skor status kesehatan dan berat badan, perbedaannya diperkirakan dengan model campuran linier untuk pengukuran berulang. Untuk kejadian buruk,
Jurnal Kedokteran New England

perbedaan persentase ditampilkan (dalam poin persentase). Untuk hasil skala sesak napas MRC, perbedaan diperkirakan dengan model regresi logistik dengan perkiraan normal terhadap distribusi
binomial. Untuk hasil FEV, perbedaan diperkirakan den1 gan model linier umum dengan distribusi binomial.
‡ Total durasi pengobatan didefinisikan sebagai jumlah hari dari hari pertama hingga hari terakhir setiap kursus pengobatan untuk semua kursus yang diterima dari awal hingga minggu ke 96 untuk setiap peserta.
Total waktu perawatan yang memenuhi syarat didefinisikan sebagai jumlah total hari yang memenuhi syarat dari awal hingga minggu ke 96. Hari yang memenuhi syarat didefinisikan sebagai hari di mana peserta
menerima setidaknya 50% dari dosis yang ditentukan protokol dari semua obat dalam rejimen yang diresepkan. pada waktu itu. Rinciannya disediakan dalam protokol, yang mencakup rencana analisis statistik.
izin.

§ Skor penerimaan diperoleh dari kuesioner khusus studi (Bagian S9 dan Tabel S10). Skor berkisar dari 0 hingga 10, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kesulitan, kecemasan, atau motivasi
yang lebih besar. Skor penerimaan tidak tersedia untuk 21 peserta (3,8%).
¶ Skor kualitas hidup diperoleh dari Survei Kesehatan HIV Studi Hasil Medis. Skor ringkasan berkisar dari 0 hingga 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan kualitas hidup yang lebih baik.
Skor kualitas hidup tidak tersedia untuk 44 peserta (7,9%).
‖ Skor status kesehatan adalah skor indeks Kualitas Hidup – 5 Dimensi Eropa. Skor indeks berkisar dari kurang dari 0 (terburuk) hingga 1 (terbaik). Skor status kesehatan tidak tersedia untuk 34 peserta
(6,1%).
* * Berat badan tidak tersedia untuk 40 peserta (7,2%).
†† Penyebab kematiannya adalah karsinoma serviks, serangan jantung, dan kemungkinan kecelakaan serebrovaskular (masing-masing pada 1 peserta) pada kelompok pengobatan standar; cedera hati akibat obat, korosif
penyakit navirus 2019, dan sirosis (masing-masing pada 1 peserta) dan penyebab yang tidak diketahui (pada 2 peserta) pada kelompok strategi rifampisin-linezolid; dan tuberkulosis pada kelompok strategi
bedaquiline-linezolid.
‡‡ Skala sesak napas MRC berkisar dari tingkat 1 hingga tingkat 5, dengan tingkat yang lebih tinggi menunjukkan tingkat sesak napas terkait aktivitas yang lebih besar. Nilai pada sesak napas MRC
skala tidak tersedia untuk 40 peserta (7,2%). FEV1 diukur den1gan spirometri dan dinyatakan sebagai persentase dari nilai prediksi untuk seseorang dengan usia, jenis kelamin, tinggi badan, dan ras
yang sama (Bagian S7). Pengu1 kuran FEV1 tidak tersedia untuk 105 peserta (19,0%) pada minggu ke 8 dan untuk 79 peserta (14,2%) pada minggu ke 96; nilai yang hilang diperhitungkan.
§§ Kepatuhan dalam 56 hari pertama didasarkan pada jumlah hari kualifikasi dari awal hingga hari ke 56. Penghentian dalam 56 hari pertama mengacu pada penghentian total semua
obat yang dimulai selama 56 hari pertama dan berlangsung setidaknya selama 56 hari berturut-turut.
¶¶ Dua peserta dalam kelompok strategi bedaquiline-linezolid telah mengkonfirmasi adanya resistensi fenotipik terhadap bedaquiline (dan clofazimine) yang disertai kekambuhan pada minggu ke 36
dan 52; keduanya memiliki 198 penghapusan dimmpR5gen yang terdeteksi pada pengurutan seluruh genom. Tiga kasus resistensi obat yang belum dikonfirmasi yang terjadi pada peserta kelompok
strategi rifampisin-linezolid tercantum pada Tabel S16. Uji kerentanan fenotipik dilakukan setelah semua episode kekambuhan penyakit; setidaknya satu isolat diuji kerentanannya terhadap semua
obat yang terkait dengan paparan sebelumnya pada 93% kasus, kerentanan terhadap obat standar hanya pada 1% kasus, dan kerentanan terhadap setidaknya rifampisin, isoniazid, dan etambutol
pada 5% kasus. .
‖‖ Periode risiko penularan didefinisikan sebagai waktu antara pemeriksaan smear pertama dengan derajat 1+ atau lebih tinggi yang diperoleh selama episode kekambuhan yang dikonfirmasi dan waktu dimulainya perawatan ulang atau
berakhirnya uji coba tindak lanjut. Kontak rumah tangga terpapar baru didefinisikan sebagai orang-orang yang tinggal dalam rumah tersebut selama periode risiko penularan, namun tidak tinggal di rumah tersebut ketika peserta
mengikuti uji coba.
8
 Diabahasa Inggris baru dan hari inidariobat

sisa bakteri yang hidup untuk monoterapi setelah

pengobatan singkat dan sering menimbulkan
resistensi obat. Namun, hanya dua peserta (1,1%)
memperoleh biomarker aktivitas penyakit yang resisten terhadap bedaquiline (dan clofazimine) (seperti
tance; kejadian ini lebih rendah dari kejadian 2%
dence dilaporkan dengan penggunaan bedaquiline
dalam rejimen 6 bulan.17,18Salah satu dari peserta ini
melewatkan beberapa dosis pengobatan berturut-
turut di awal pengobatan, yang merupakan risiko
terlepas dari rejimennya.19,20Risiko tambahan
penularan tuberkulosis dengan strategi ini juga
tampaknya kecil, dengan mitigasi melalui tindak
lanjut setelah pengobatan dan dengan deteksi dini
serta pengobatan kekambuhan.
Strategi pengobatan ini dapat disempurnakan dengan
penggunaan rejimen obat alternatif atau pendekatan
pemantauan. Regimen awal apa pun yang memiliki profil
efek samping yang dapat diterima dan membatasi
kekambuhan pada tingkat sedang mungkin cocok. Dari dua
kelompok strategi yang dievaluasi secara formal untuk
noninferioritas, hanya kelompok yang ditugaskan untuk
menerima pengobatan awal dengan rejimen bedaquiline-
linezolid yang memenuhi kriteria noninferioritas pada
minggu ke 96. Bedaquiline mungkin cocok untuk kursus
awal selama 2 bulan karena waktu paruhnya yang panjang
dapat memperpanjang kemanjuran melebihi penyelesaian
pengobatan, dengan risiko resistensi obat yang rendah.
Kami menggunakan bedaquiline dengan empat obat
pendamping untuk memaksimalkan potensi dan
meminimalkan risiko resistensi. Kami menggunakan dosis
dan durasi linezolid yang serupa dengan yang terkait
dengan keamanan pada orang dengan tuberkulosis yang
resistan terhadap obat,21dan kursus tersebut diselesaikan
oleh lebih dari 95% peserta yang menerimanya. Analisis di
masa depan untuk mengevaluasi keamanan dan
kemanjuran semua rejimen yang digunakan dalam uji coba
ini sehubungan dengan hasil konvensional fase 2 dan 3
serta model farmakokinetik-farmakodinamik sedang
dilakukan.
Untuk pemantauan, kami menggunakan penilaian
rutin terhadap gejala dan pemeriksaan sputum untuk
menginformasikan keputusan mengenai perpanjangan
pengobatan dan untuk mengidentifikasi peserta yang
harus menjalani pemeriksaan tambahan untuk kambuh,
yang merupakan pendekatan pragmatis yang layak
untuk program. Kami juga memberikan hasil kultur
kepada dokter, yang dilakukan terutama untuk tujuan
penelitian. Analisis di masa depan mungkin memeriksa
sejauh mana hasil budaya mempengaruhi
mempengaruhi manajemen klinis dan apakah biomarker lain
dapat menyederhanakan, meningkatkan, atau mempercepat
pengambilan keputusan.22,23Sebuah titik perawatan, non-dahak-
tanda tangan RNA darah24,25) dapat bekerja dengan baik dengan
strategi ini.
Kekuatan utama uji coba ini adalah desainnya yang
pragmatis, penggunaan ukuran hasil yang relevan bagi
penderita tuberkulosis dan program pengobatannya,
serta dimasukkannya beragam klinik pengobatan di
negara-negara dengan beban berat, terutama di Asia.
Desain label terbuka merupakan sebuah keterbatasan,
namun merupakan pilihan yang paling layak untuk
rejimen dengan jangka waktu berbeda. Penggunaan
penilaian terstandar, penggunaan algoritma yang telah
ditentukan sebelumnya untuk penilaian hasil utama,
dan pengurangan uji coba yang dapat diabaikan
meminimalkan potensi bias. Tidak ada peserta HIV-
positif yang terdaftar (walaupun peserta tersebut
diperbolehkan diikutsertakan pada akhir uji coba), dan
evaluasi lebih lanjut pada populasi ini diperlukan.
Hasil uji coba ini menunjukkan bahwa mungkin ada
manfaatnya mempertimbangkan peralihan dalam
penatalaksanaan tuberkulosis ke strategi yang melibatkan
pengobatan awal dengan durasi minimum yang diperlukan
untuk menyembuhkan sebagian besar penderita tuberkulosis,
memperpanjang pengobatan untuk penyakit klinis yang
persisten, dan pemantauan setelah pengobatan sampai sembuh.
mendeteksi kekambuhan pada sebagian kecil orang yang
memerlukan perawatan ulang. Strategi pengobatan ini
memberikan kerangka kerja untuk pengembangan rejimen obat
baru, jangka pendek, dan manjur serta biomarker untuk
pemantauan pengobatan guna memaksimalkan efektivitas biaya
dan manfaat hasil. Penelitian implementasi sangat penting untuk
menyempurnakan strategi dan mengevaluasi hasil program
pengobatan individu dan populasi yang beragam sebelum
mempertimbangkan adopsi dalam skala besar.
Didukung oleh dana hibah dari Singapore National Medical
Research Council (NMRC/TCR/011-NUHS/2014 dan NMRC/CSA/
0050/2013); hibah dari Departemen Kesehatan dan Pelayanan
Sosial, Kantor Luar Negeri, Persemakmuran, dan Pembangunan,
Dewan Penelitian Medis, dan Wellcome Trust (MR/ L004356/1);
dan hibah dari Dewan Penelitian Medis dan Inovasi Penelitian
Inggris (MC_UU_00004/04).
Formulir pengungkapan yang disediakan oleh penulis tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Pernyataan berbagi data yang diberikan oleh penulis tersedia
dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org.
Kami berterima kasih kepada para peserta dan staf di pusat-pusat yang
berpartisipasi; dan Dewan Penasihat Komunitas Tuberkulosis Global atas
dorongan mereka dalam melakukan uji coba dan dukungan mereka selama
ini.

886 n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023

Jurnal Kedokteran New England
Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.
 Strategi untuk Tuberkulosis Rentan Rifampisin

Lampiran
Afiliasi penulis adalah sebagai berikut: Program Penelitian Translasi Penyakit Menular dan Fakultas Kedokteran Yong Loo Lin,
Universitas Nasional Singapura (NIP, CC, CS, PP), Rumah Sakit Universitas Nasional (KLC), dan Institut Penelitian Klinis Singapura
(QL) , SLL, YP) — semuanya di Singapura; Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, dan Rumah Sakit Umum Persahabatan,
Jakarta (EB), Rumah Sakit Dr. Soetomo, Surabaya (TK), Universitas Padjadjaran, Bandung (RR), Rumah Sakit Dr. Wahidin
Sudirohusodo, Makassar (ID), dan Saiful Anwar Rumah Sakit Malang (JJRS) — seluruh Indonesia; Institut Ilmu Kedokteran dan
Kesehatan De La Salle, Cavite (VBD), Pusat Paru-paru Filipina, Kota Quezon (VMB), dan Yayasan Penyakit Tropis, Makati (RSV) —
semuanya di Filipina; Institut Penyakit Menular, Universitas Makerere, Kampala, Uganda (CS-W.); HIV-NAT, Pusat Penelitian AIDS
Palang Merah Thailand dan Pusat Unggulan Tuberkulosis, Fakultas Kedokteran, Universitas Chulalongkorn, Bangkok, Thailand (AA);
Institut Nasional TBC dan Penyakit Pernafasan, New Delhi, India (RS); dan London School of Hygiene and Tropical Medicine (NIP)
dan Unit Uji Klinis Dewan Penelitian Medis di University College London (NIP, AJN, AMC) — keduanya di London.

Referensi
1. Laporan tuberkulosis global 2021. Jenewa:
Organisasi Kesehatan Dunia, 14 Oktober
2021 (https://www.who.int/publications/
i/item/ 9789240037021).
2. Pedoman konsolidasi WHO tentang
tuberkulosis: modul 4: pengobatan:
pengobatan tuberkulosis yang rentan
terhadap obat. Jenewa: Organisasi
Kesehatan Dunia, 24 Mei 2022
(https://www.who.int/ publications/
i/item/9789240048126).
3. Chaves Torres NM, Quijano Rodríguez JJ,
Porras Andrade PS, Arriaga MB, Netto EM.
Faktor-faktor yang memprediksi keberhasilan
pengobatan tuberkulosis: tinjauan sistematis
dengan meta-analisis. PLoS Satu 2019;
14(12):e0226507.
4. Chakaya J, Khan M, Ntoumi F, dkk.
Laporan Tuberkulosis Global 2020 —
refleksi mengenai beban global,
pengobatan dan upaya pencegahan TBC.
Int J Infect Dis 2021;113:Suppl 1:S7-S12.
5.Gelband H. Regimen kurang dari enam bulan
untuk mengobati tuberkulosis. Sistem Basis Data
Cochrane Rev 1999;2:CD001362.
6. Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD, dkk.
Regimen berbasis moxifloxacin selama empat
bulan untuk tuberkulosis yang sensitif terhadap
obat. N Engl J Med 2014;371:1577-87.
7. JindaniA, Harrison TS, Nunn AJ, dkk.
Rifapentine dosis tinggi dengan
moksifloksasin untuk tuberkulosis paru. N
Engl J Med 2014;371:1599-608.
8. Merle CS, Fielding K, Tabur OB, dkk. Regimen
yang mengandung gatif loxacin selama empat bulan untuk
mengobati tuberkulosis. N Engl J Med 2014;371:1588-98.
9. Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, dkk.
Regimen rifapentin selama empat bulan
dengan atau tanpa moksifloksasin untuk
tuberkulosis. N Engl J Med 2021;384:1705-18.
10.Fox W. Kemana kemoterapi jangka
pendek? Br J Dis Dada 1981;75:331-57.
11. Tuberkulosis paru dengan sputum-
smear-negatif: uji coba terkontrol dari
rejimen kemoterapi 3 bulan dan 2 bulan.
Lancet 1979;1:1361-3.
12. Divisi AIDS Institut Kesehatan Nasional.
Pembagian tabel AIDS untuk menilai tingkat
keparahan efek samping pada orang dewasa
dan anak, versi 1.0. Bethesda, MD: Institut
Nasional Alergi dan Penyakit Menular, 2004
(https://www.mtnstopshiv.org/sites/default/f
iles/attachments/
DAIDS_AE_GradingTable_Clarif cation
Aug2009_Final_%5B1%5D.pdf ).
13.Hnizdo E, Singh T, Churchyard G.
Gangguan fungsi paru kronis yang
disebabkan oleh tuberkulosis paru awal
dan berulang setelah pengobatan.
Thoraks 2000;55:32-8.
14. Grace AG, Mittal A, Jain S, dkk. Regimen
pengobatan yang lebih singkat dibandingkan
dengan rejimen standar untuk tuberkulosis paru
yang sensitif terhadap obat. Sistem Basis Data
Cochrane Rev 2019;12:CD012918.
15. Ketahanan MR. Farmakokinetik
klinis clofazimine: review. Farmakokin
Klinik 1989;16:74-85.
van Heeswijk RPG, Dannemann B,
16.
Hoetelmans RM. Bedaquiline: tinjauan
farmakokinetik manusia dan interaksi
obat-obat. J Ibu Kemoterapi Antimikroba
2014; 69:2310-8.
17. Mallick JS, Nair P, Abbew ET, Van Deun A,
Decroo T. Mendapatkan resistensi bedaquiline
selama pengobatan tuberkulosis yang resistan
terhadap obat: tinjauan sistematis. Resis
Antimikroba JAC 2022;4:dlac029.
18. Ismail NA, Omar SV, Moultrie H, dkk.
Penilaian karakteristik epidemiologi dan
genetik serta hasil klinis resistensi
terhadap bedaquiline pada pasien yang
diobati karena tuberkulosis resisten
rifampisin: studi cross-sectional dan longi-
studi tudinal. Lancet Menginfeksi Dis 2022;22:
496-506.
19.Fox WS, Strydom N, Imperial MZ,
Jarlsberg L, Savic RM. Meneliti
ketidakpatuhan dalam pengobatan
tuberkulosis: pola yang menyebabkan
kegagalan. Br J Clin Pharmacol 2022
29 Agustus (Epub sebelum dicetak).
20.Vernon A, Fielding K, Savic R, Dodd
L, Nahid P. Pentingnya kepatuhan
dalam uji klinis pengobatan
tuberkulosis dan relevansinya dalam uji
penjelasan dan pragmatis. PLoS Med
2019;16: e1002884.
Conradie F, Bagdasaryan TR, Borisov
21.
S, dkk. Regimen Bedaquiline – pretomanid –
linezolid untuk tuberkulosis yang resistan
terhadap obat. N Engl J Med 2022;387:810-23.
22.Imperial MZ, Nahid P, Phillips PPJ, dkk.
Analisis gabungan tingkat pasien mengenai
rejimen pemendekan pengobatan untuk
tuberkulosis paru yang rentan terhadap obat.
Nat Med 2018;24:1708-15.
23. Johnson JL, Hadad DJ, Dietze R, dkk.
Memperpendek pengobatan pada orang dewasa
dengan tuberkulosis non-kavitas dan konversi
kultur dalam 2 bulan. Am J Respir Crit Care Med
2009; 180:558-63.
24.Sutherland JS, van der Spuy G,
Gindeh A, dkk. Keakuratan diagnostik
tes darah jari respons inang gen
Cepheid 3 dalam studi prospektif
multilokasi: hasil sementara. Clin
Menginfeksi Dis 2022;74:2136-41.
25.Turner CT, Gupta RK, Tsaliki E, dkk.
Biomarker transkripsi darah untuk
tuberkulosis paru aktif dalam lingkungan
dengan beban tinggi: studi prospektif,
observasional, dan akurasi diagnostik.
Lancet Respira Med 2020;8:407-19.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts.

n bahasa inggris j med 388;10 nejm.org9 Maret 2023 887

Jurnal Kedokteran New England

Diunduh dari nejm.org pada tanggal 30 Desember 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Tidak ada penggunaan lain tanpa izin.
Hak Cipta © 2023 Masyarakat Medis Massachusetts. Seluruh hak cipta.