Disusun oleh Diperiksa oleh Disetujui oleh

Widyaningsih, ST Hendrika DMP, MSi, Apt Drs Riswandi.,Apt

(Kaur Diklat Far Industri) (Kabag Pengaiwasan Mutu) (Kabag Pemastian Mutu)

Tanda tangan : Tanda tangan : Tanda tangan :

Tanggal : Tanggal : Tanggal :

Elemen : Kualifikasi dan Validasi

1 Tujuan

 Untuk membuat bukti tertulis efektifitas pembersihan dari prosedur pembersihan untuk mencapai
batas residu yang telah ditetapkan.
 Untuk membuktikan dan mendokumentasi bahwa prosedur pembersihan Mesin Penghitung Tablet
sesuai PRO-02-067 “Prosedur Tetap Pembersihan Mesin Penghitung Tablet” setelah digunakan
untuk menghitung tablet loparamid 2 mg dan tablet Amlodipin 10mg, efektif untuk mengurangi
residu Loparamid serta sisa deterjen dan cemaran mikroba hingga batas yang telah ditetapkan
 Untuk membuktikan bahwa prosedur pembersihan tersebut dapat diterapkan secara konsisten
akan memberi hasil yang sama.
 Dapat menentukan waktu tunggu bersih, apabila Mesin Pencetak Tablet Rimex telah dibersihkan
sesuai dengan protap pembersihan
.

2 Ruang Lingkup

Validasi pembersihan dilakukan terhadap Mesin Penghitung Tablet Lafial Drs. Moch
Kamal

3 Penanggung Jawab

 Analisis laboratorium kimia instrument dan mikrobiologi bertanggung jawab melakukan validasi
pembersihan berdasarkan protokol yang telah disetujui oleh Departemen Pemastian Mutu
 Kepala Bagian laboratorium kimia instrument dan mikrobiologi bertanggung jawab memastikan
bahwa proses pengujian dilakukan sesuai dengan metode analisis yang telah ditetapkan dan
memeriksa laporan hasil analisis
 Kepala Bagian Pengawasan Mutu melakukan verifikasi selama proses berlangsung
 Staf bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab memeriksa protokol dan laporan kualifikasi kinerja
 Kepala Bagian Pemastian Mutu bertanggung jawab mengkaji dan menyetujui protokol dan laporan
kualifikasi kinerja

4 Kriteria Keberterimaan
4.1 Matriks Pengelompokan Validasi Prosedur Pembersihan Menurut Nilai Resiko
Sebelum melakukan validasi pembersihan terlebih dahulu ditentukan zat uji yang memiliki angka
resiko tertinggi yang mempergunakan Mesin Penghitung Tablet dalam proses produksi. Ada 2
bentuk sediaan yang mempergunakan Mesin Penghitung Tablet yaitu Loparamid tablet
(mangostin, curcumin dan piperin, asam sinamat, ) dan Amlodipin

MATRIKS Loparamid DAN Amlodipin TABLET

Obat Aktivitas Toksisitas Tingkat kelarutan dalam Angka Kemungkinan
biologi (dosis (LD50) air (mudahdibersihkan) Risiko
terapeutik (Y) ** *** (X) + (Y) + (Z)
terkecil) (Z)
(X) * Air Alkohol
amlodipin 5 4 5 2 16
Loparamid 5 4 5 2 16
 Mangostin 2 1 2 3 8
Curcumin 2 3 5 3 13
Piperin 5 1 7 3 16
Metil Sinamat 2 1 7 2 12

Keterangan
Dosis Terapeutik:
 Loparamid Skor :5
 Amlodipin Skor :5
 Piperin : 0,033 mg/kg BB Skor :5
 Metil sinamat: 0,033 mg/kg BB Skor :2
 Curcumine 0,100 mg/kg BB Skor :2
 Mangostine 0,333 mg/kg BB Skor :2
 Vitamin C 0,833 mg/kg BB Skor :2

LD 50 (rat peroral)
 Loparamid Skor :4
 amlodiin Skor :4
 Mangostin 15480 mg/kg Skor :1
 Vitamin C 11900 mg/kg Skor :2
 Metil sinamat 2610 mg/kg Skor :1
 Piperin 514 mg/kg Skor :1
 Curcumin 19,25 mg/kg Skor :3

Kelarutan dalam air

 Loparamid Skor :5
 Amlodipin Skor :5
 Vitamin C 330 mg/ml Skor :2
 Metil Sinamat 0,220 mg/ml Skor :7
 Mangostin 0,2 10-6 mg/ml Skor :2
 Piperin 0,040 mg/ml Skor :7
 Curcumin 0,00312 mg/ml Skor :5

Kelarutan dalam alkohol

 Loparamid Skor :2
 Amlodipin Skor :2
 Vitamin C 33 mg/ml Skor :7
 Metil Sinamat 0,980 mg/ml Skor :7
 Mangostin 0,001 mg/ml Skor :3
 Piperin 66 mg/ml Skor :3
  Curcumin 1 mg/ml Skor :3

Keterangan
 Ber
Aktivitas Biologik (dosis Dosis terkecil (poten dan zat aktif dengan toksisitas tinggi LD50 masuk
terapeutik terkecil) dan peringkat dalam pemilihan produk untuk validasi pembersihan rendah).
i
LD50
Kelarutan zat aktif Zat aktif yang paling kecil kelarutannya dalam air masuk peringkat dalam
dalam air pemilihan produk untuk validasi pembersihan
Kelarutan zat aktif Bila zat kecil kelarutannya dalam air dan paling kecil pula kelarutannya
dalam alkohol dalam alkohol dijustifikasi sulit dibersihkan dan masuk peringkat dalam
pemilihan produk untuk validasi pembersihan
angka penilaian Aktivitas Biologik : 1, 2, 3, 4
Nilai 1 lebih tinggi Aktivitas Biologiknya dari 2, dan seterusnya
 Beri angka penilaian Toksisitas : 1, 2, 3, 4
Nilai 1 lebih tinggi Toksisitasnya dari 2, dan seterusnya
 Beri angka penilaian Kelarutan : 1, 2, 3, 4
Nilai 1 lebih rendah Kelarutannya dari 2 dalam pelarut yang sama, dan seterusnya

Kesimpulan:

Dari matriks pengelompokan validasi prosedur pembersihan menurut nilai risiko

diperoleh produk Loparamid memiliki nilai RPN tertinggi dan akan digunakan sebagai
produk uji untuk validasi proses pembersihan. Sedangkan produk berikutnya dipilih
Amlodipin karena produk ini yang paling sukar larut dalam air
4.2 Penetapan Batas Cemaran
Penetapan batas cemaran berdasarkan perhitungan dosis terapetik harian

MACOT : Maximum Allowable Carry Over dihitung pada dosis terapetik (mg/kg)
MSD : Minimum Single Dose (MSD) dari produk (X) yang harus dihilangkan
MDD : Maximum daily Dose (MDD) dari produk berikutnya (Y) x berat unit dosis dalam mg
SF : Safety Factor (SF), sebagai penetapan batas keamanan yang tepat
106 : Faktor konversi (mg --> kg)

Diketahui:

MSD (X) Dosis obat LOPARAMID (2 mg)

MDD (Y) Dosis obat Amlodipin (10 mg)

SF (untuk sediaan Oral) = 100 – 1000

Ditanya : MACOT
Penyelesaian :

MACOT =

2 mg x 106 mg Atau 1 2 mg x 106 mg

1
=
100 10 mg kg 1000 10 mg kg

MACOT = 2 mg/kg atau 200 mg/kg

Kesimpulan:
Batasan cemaran dosis terapetik harian antara 2mg/kg atau 200 ppm
5 Prosedur
5.1 Ketentuan Umum
 Gunakan masker, sarung tangan selama proses pengujian berlangsung
 Semprotkan etanol 70% ke sarung tangan sebelum melakukan pengambilan sampel
 Pastikan peralatan yang digunakan untuk pengambilan sampel untuk uji kimia dalam keadaan
bersih
 Pastikan tabung reaksi dan tutup yang digunakan untuk pengambilan sampel uji mikrobiologi
telah di sterilkan pada suhu 160°C selama 2 jam dengan menggunakan sterilisasi dengan
menggunakan oven
 Batang usap dan bingkai pengambilan sampel untuk uji mikrobiologi telah disterillkan dengan
menggunakan otoklaf suhu 1210C..selama 15 menit tekanan 2 atm
 Pengambilan dan pemeriksaan sampel pada tiap titik dilakukan secara duplo

5.2 Titik-titik Pengambilan Sampel

A. Pengambilan Sampel

Nama Gambar Area Permukaan Alat Area Pengambilan Sampel

Peralatan Total Metode Kode Area
(cm²) (cm²)
Hopper Dik : 4287, Usap S1-1
d = 26 cm, r = 13 cm 66 S1-2
t = 24 cm cm2 S1-3
Luas = 2π𝑟𝑡
= 2 x 3,14 x 13 x 24
= 1959,35 cm2

S2-1 → Dik : Usap S2-1

b = 23 cm dan S2-2
R = 13 cm bilas
r = 10 cm
Luas = π. 𝑏(𝑅 + 𝑟)
= 3,14 x 23 (13 x 10)
= 72,22 x 23
=1661,06 cm2

S2-2→ Dik :
b = 17 cm
R = 10 cm
d = 5 cm, r = 2,5 cm
Luas = π. 𝑏(𝑅 + 𝑟)
= 3,14 x 17 (10 + 2,5)
= 53,38 x 12,5
= 667,25 cm2

Total luas = 1959,35 +

1661,06 + 667,25
= 4287,66 cm2
S3-1→ 464 Usap S3-1
Dik: cm2 S3-2
a = 8 cm
b = 12 cm
t = 14 cm
𝑎+𝑏
Luas = xt
8+12 2
= 2 x 14
= 140 cm2

S3-2→ Dik :
P = 28 cm
L = 8 cm
Luas= P x L
= 28 x 8
= 224 cm2

Total Luas = 140 + 224

= 464 cm2
Dik: Usap S4-1
Keliling = 155 cm2 517,6 S4-2
Keliling: 2π𝑟 6 cm2 S4-3
155 = 2. 3,14 r S4-4
r = 24,68 cm
rluar = 9 cm
rdalam = 24,68 - 9
= 15,68
2
Luas1 = π𝑟
= 3,14 x 9 x 9
= 254,34 cm2
2
Luas2 = π𝑟
= 3,14 x 15,68 x 15,68
= 772 cm2

Luas Total = 772 -

254,34 = 517,66 cm2
 PROTOKOL VALIDASI PEMBERSIHAN Halaman 9 dari 14
MESIN PENGHITUNG TABLET DAN
PENENTUAN WAKTU TUNGGU BERSIH No. PTK-03-008-00-VP
Tanggal Berlaku

Bagian Subbag Mengganti

Pengawasan Mutu Lab Kimia Instrument No. –
Tanggal –

Dik: 108 Usap S5-1

a = 13,5 cm cm2 S5-2
t = 8 cm
𝑎𝑥𝑡
Luas 1 = 2
13,5 𝑥 8
= = 54 cm2
2
Luas 2 = 54 cm2
Total luas = 54 + 54
= 108 cm2

Punch Dik : 94,51 Usap S6-1

d = 3,5 cm, r = 1,75 cm cm2 (Punch 1)
t = 9,5 cm S6-2
Luas 1 = 2π𝑟(𝑟 + 𝑡) (Punch 2)
= 2 x 3,14 (1,75 + 9,5) S6-3
= 70,65 cm2 (Punch 3)
S6-4
Dik : (Punch 4)
d = 0,6 cm, r = 0,3 cm S6-5
t = 3,5 cm (Punch 5)
Luas 2 = = 2π𝑟(𝑟 + 𝑡) S6-6
= 2 x 3,14 (0,3 + 3,5) (Punch 6)
= 23,86 cm2

Total Luas = 70,65 +

23,86 = 94,51 cm2

Die Dik: 28,26 Usap S7-1 (Die 1)

d = 4 cm, r = 2 cm cm2 S7-2 (Die 2)
t = 2,5 cm S7-3 (Die 3)
Luas = 2π𝑟(𝑟 + 𝑡) S7-4 (Die 4)
= 2 x 3,14 (2 + 2,5) S7-5 (Die 5)
= 28,26 cm2 S7-6 (Die 6)
5.3 Cara Pengambilan Sampel dengan metode usap
Pengambilan sampel dilakukan dengan menggunakan metode usap dengan
arah/pola pengusapan yang telah ditentukan sebagai berikut

5.3.1 Sampel Untuk Pemeriksaan Kimia

 Letakkan bingkai 5 x 5 cm pada titik pengambilan sampel
 Usapkan batang usap yang telah dibasahi dengan aquadest pada dinding
bagian dalam alat (pada sela-sela yang sulit dibersihkan). Titik pengambilan
sampel dapat dilihat pada lihat gambar diatas.
 Batang usap hasil pengusapan kemudian dimasukkan ke dalam Erlenmeyer
yang telah diberi nomor sesuai dengan nomor titik pengambilan sampel.
  Batang usap yang diusap kemudian dibawa ke laboratorium kimia instrument
untuk selanjutnya dilakukan penetuan kadar Vitamin C sesuai dengan Metode
Penetapan Kadar Vitamin C

5.3.2 Sampel Untuk Pemeriksaan Mikrobiologis

 Letakkan bingkai Letakkan bingkai 5 x 5 cm pada titik pengambilan sampel
 Batang usap sterill dikeluarkan, kemudian dibasahi dengan aquades sterill.
 Batang usap sterill diusap pada bingkai 5 x 5 cm pada titik-titik pengambilan
sampel, hasilnya dimasukkan ke dalam tabung reaksi sterill yang berisi 2 ml
aquades sterill

5.4 Cara pengambilan sampel dengan metode bilas

 Siapkan 50 ml air murni (purified water) yang telah disterilkan
 Bilas titik pengambilan sampel 12 dan 13 dengan air tersebut
 Tampung air hasil pembilasan dengan Erlenmeyer yang telah disterilkan,
kemudian dibagi 2 untuk pemeriksaan kimia dan mikrobiologi (@ ± 25 ml)

5.5 Uji yang dilakukan

5.5.1 Uji Secara Visual
Lakukan pemeriksaan secara visual terhadap dinding bagian dalam, baling-baling
dan komponen lain yang bersentuhan dengan produk

5.5.2 Uji Secara Kimiawi yang Memakai Metode Usap

 Uji ini dilakukan dengan mengukur serapan dari masing-masing sampel.
 Larutkan sampel dalam pelarut HCl 0,1 N yang telah disiapkan
sebelumnya.
 Tambahkan ± 15ml HCl 0,1 N ke dalam masing-masing erlenmeyer yang
berisi sampel batang usap
 Kemudian dilakukan sonifikasi
 Setelah proses sonifikasi selesai, sampel didiamkan terlebih dahulu
selama beberapa menit, lalu masukkan larutan HCl 0,1 N dalam
Erlenmeyer ke dalam labu ukur 25 ml,
 Batang usap dalam Erlenmeyer berkali-kali dibilas dengan HCl 0,1 N.
Hasil pembilasan kemudian dimasukkan ke dalam labu takar 25 ml.
 Labu takar kemudian ditambahkan dengan pelarut HCl 0,1 N hingga garis
tanda lalu dihomogenkan.
 Setelah homogen diukur serapan masing-masing sampel dengan
menggunakan spektrofotometer uv vis. Jalankan alat spektrofotometri
sesuai PRO-03-016 “Protap Pengoperasian Spektrofotometri UV-260”
 Pengukuran konsentrasi Vitamin C dilakukan pada panjang gelombang
maksimum Vitamin C dalam pelarut HCl sesuai dengan DOK-03-000”
Metode Pengujian Asam Askorbat.”
 Hasil serapan kemudian diprint
5.5.3 Uji Secara Kimiawi yang Memakai Metode Usap
 Ke dalam Erlenmeyer yang berisi larutan hasil pembilasan, dimasukkan
dalam labu takar 25 ml, tambahkan HCl 37% sebanyak 0,2 ml, kocok.
 Tambahkan air murni sampai tanda
 Setelah homogen diukur serapan masing-masing sampel dengan
menggunakan spektrofotometer uv vis. Jalankan alat spektrofotometri
sesuai PRO-03-016 “Protap Pengoperasian Spektrofotometri UV-260”
 Pengukuran konsentrasi Vitamin C dilakukan pada panjang gelombang
maksimum Vitamin C dalam pelarut HCl sesuai dengan DOK-03-000”
Metode Pengujian Asam Askorbat.”
 Hasil serapan kemudian diprint

5.5.4 Uji Secara Mikrobiologis

 Proses pengujian dan preparasi sampel dilakukan di ruangan LAF
 Uji ini dilakukan untuk memeriksa apakah terdapat bakteri atau jamur pada
sampel.
 Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan dua media, yaitu Nutrient
Agar (NA) untuk bakteri dan Potato Dextrose Agar (PDA) untuk jamur.
 Pengujian ini dilakukan dengan cara mengambil 1 ml aquadest dari hasil
metode usap dan 1 ml hasil metode pembilasan dimasukkan ke dalam
media NA
 1 ml aquadest dari hasil metode usap dan 1 ml hasil metode pembilasan
dimasukkan ke dalam media PDA, lalu diinkubasi selama ±24-48 jam.
 Dicatat dan difoto pertumbuhan bakteri dan jamur setiap harinya.
 Dilakukan penentuan waktu tunggu bersih dengan cara melihat jumlah
bakteri dan jamur setiap hari. Waktu tunggu bersih adalah hari dmana
jumlah bakteri dan jamur sudah tidak lagi memenuhi persyaratan bersih
untuk suatu alat.

5.6 Persyaratan Untuk Pengujian

 Hasil pengujian secara kimia harus memenuhi persyaratan berdasarkan
perhitungan 4.2
 Hasil pengujian mikrobiologi harus memenuhi persyaratan
 Bakteri : < 50 cfu/25 cm2
 Jamur : < 10 cfu/25cm2

6 Jadwal Pelaksanaan

Uji kimiawi dan Uji Uji kimiawi dan Uji Uji kimiawi dan Uji
Titik Sampel
mikrobiologi mikrobiologi mikrobiologi
Periode I Periode II Periode III
 SP – 01
SP – 02
SP – 03
SP – 04
SP – 05
SP – 06
SP – 07
SP – 08
SP – 09
SP – 10
SP – 11
SP – 12
SP – 13

7 Laporan Hasil

Analis laboratorium kimia dan mikrobiologi harus mencatat setiap hasil

pengamatan dan hasil pengujian dalam laporan validasi pembersihan.
Apabila terjadi penyimpangan dalam protokol ini dilaporkan ke bagian
pemastian mutu..

8 Dokumen Terkait

 Pedoman Operasional Penerapan Cara Pembuatan Obat yang Baik Edisi 2014
Badan Pengawas obat dan makanan. Departemen Kesehatan Repulik Indonesia
 PRO-03-016 “Protap Pengoperasian Spektrofotometri UV-260”
 PRO-02-067 “Pembersihan Mesin Penghitung Tablet”

9 Riwayat Perubahan

NO No. Protokol Tanggal Berlaku Alasan Perubahan

1 . PTK-03-008-00-VP Baru