Mola Hidatidosa

Sassan Ghassemzadeh ; Fabiola Farci ; Michael Kang .

Informasi Penulis dan Afiliasi

Pembaruan Terakhir: 22 Mei 2023 .

Pergi ke:

Kegiatan Pendidikan Berkelanjutan

Mola hidatiform (juga dikenal sebagai kehamilan mola) adalah penyakit trofoblas gestasional
(GTD), yang berasal dari plasenta dan dapat bermetastasis. Hal ini unik karena tumor tersebut
berasal dari jaringan kehamilan dan bukan dari jaringan ibu. Mola hidatiform (HM)
dikategorikan menjadi lengkap dan parsial dan biasanya dianggap sebagai bentuk penyakit
trofoblas gestasional yang non-invasif. Meskipun mola hidatiform biasanya dianggap jinak,
namun mereka merupakan premaligna dan berpotensi menjadi ganas dan invasif. Kegiatan ini
menjelaskan patofisiologi, evaluasi, dan pengelolaan mola hidatiform dan menyoroti peran tim
interprofesional dalam pengelolaan pasien yang terkena dampak.

Tujuan:

● Mengetahui etiologi mola hidatiform.

● Jelaskan gambaran pasien dengan mola hidatiform.
● Tinjau pilihan pengobatan dan manajemen yang tersedia untuk mola hidatiform.
● Jelaskan strategi tim antarprofesional untuk meningkatkan koordinasi dan komunikasi
perawatan guna memajukan pengobatan mola hidatiform dan meningkatkan hasil.

Akses pertanyaan pilihan ganda gratis tentang topik ini.

Pergi ke:
Perkenalan

Mola hidatiform (juga dikenal sebagai kehamilan mola) adalah subkategori penyakit di bawah
penyakit trofoblas gestasional (GTD), yang berasal dari plasenta dan dapat bermetastasis. Hal ini
unik karena tumor berasal dari jaringan kehamilan dan bukan dari jaringan ibu. Bentuk lain dari
penyakit trofoblas gestasional termasuk koriokarsinoma gestasional (yang bisa sangat ganas dan
invasif) dan tumor trofoblas di lokasi plasenta. Mola hidatiform (HM) dikategorikan menjadi
mola lengkap dan parsial dan biasanya dianggap sebagai bentuk penyakit trofoblas gestasional
yang non-invasif. Meskipun mola hidatiform biasanya dianggap jinak, namun mola ini bersifat
premaligna dan berpotensi menjadi ganas dan invasif. [1] [2] [3]

Pergi ke:

Etiologi

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, mola hidatiform dibagi menjadi mola lengkap dan
parsial. Tahi lalat lengkap adalah jenis yang paling umum dan tidak mengandung bagian janin,
sedangkan pada mola parsial mungkin terdapat sisa-sisa janin yang dapat diidentifikasi. Tahi
lalat lengkap biasanya diploid, sedangkan tahi lalat parsial bersifat triploid. Tahi lalat lengkap
cenderung menyebabkan tingkat human chorionic gonadotropin (hCG) yang lebih tinggi, yang
merupakan salah satu gambaran klinis utama dari proses ini. Pada mola lengkap, kariotipenya
adalah 46,XX 90% dan 46,XY 10%. Ini muncul ketika sel telur yang telah dienukleasi dibuahi
oleh dua sperma atau oleh sperma haploid yang kemudian berduplikasi dan oleh karena itu,
hanya DNA pihak ayah yang diekspresikan. Sebaliknya, pada mola parsial, kariotipenya 90%
triploid dan 69,XXX atau 69,XXY. Kariotipe ini muncul ketika sperma normal kemudian
membuahi duplikat ovum haploid dan atau ketika dua sperma membuahi sel telur haploid. Pada
mola parsial, DNA ibu dan ayah diekspresikan. [4] [5] [6]

Pergi ke:

Epidemiologi

Frekuensi terjadinya mola hidatiform sangat rendah. Di Amerika Utara dan Eropa, frekuensi
mola hidatiform digambarkan sebagai 60 hingga 120/100.000 kehamilan. Frekuensinya terbukti
lebih tinggi di negara-negara lain di dunia. Faktor risiko tertentu meningkatkan prevalensi
kehamilan mola:
 ● Usia ibu yang ekstrim:
○ Usia lebih dari 35 tahun membawa peningkatan risiko risiko lima hingga sepuluh
kali lipat
○ Masa remaja awal, biasanya kurang dari 20 tahun
● Kehamilan mola sebelumnya meningkatkan risiko 1% hingga 2% untuk kehamilan
selanjutnya
● Wanita yang pernah melakukan aborsi spontan atau infertilitas
● Faktor pola makan termasuk pasien yang mempunyai pola makan kekurangan karoten
(prekursor vitamin A) dan lemak hewani
● Merokok

Pergi ke:

Patofisiologi

Seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, mola hidatiform muncul dari jaringan kehamilan. Pada
mola hidatidosa komplit, tidak ada jaringan janin; pada mola hidatiform parsial, terdapat sisa
jaringan janin. Keduanya disebabkan oleh proliferasi vili korionik yang berlebihan. Masih belum
jelas apakah transformasi trofoblas menyebabkan obliterasi pembuluh darah dan kematian janin
atau, dalam teori lain, lahir mati secara spontan menyebabkan dismorfisme vili dan proliferasi
trofoblas. Beberapa penelitian [7] [8] [9] [10] [11] mengungkapkan defisit vaskulogenik yang
parah pada penyakit trofoblas, dengan penghambatan angiogenesis secara signifikan pada mola
komplit awal, akumulasi cairan yang progresif, dan selanjutnya pembentukan ruang kistik
("tangki" ). Pada mola lengkap, sel telur berinti dibuahi oleh dua sperma atau, yang lebih umum,
monospermik yang timbul dari sperma haploid yang mengalami duplikasi, sehingga hanya DNA
pihak ayah yang diekspresikan; penyimpangan ini tidak memiliki mitokondria, karena DNA
mitokondria diturunkan dari ibu. Sebaliknya, pada mola hidatiform parsial, sel telur haploid
berduplikasi dan dibuahi oleh sperma normal, atau sel telur haploid dibuahi oleh dua sperma,
sehingga menghasilkan ekspresi DNA ibu dan ayah. [12] Singkatnya, mol lengkap bersifat
diploid (46,XX; 46,XY) sedangkan sebagian besar mol parsial bersifat triploid (69,XXY; XXX;
XYY). Tahi lalat lengkap triploid atau tetraploid bersifat androgenetik (karena tidak memiliki
kromosom ibu) sedangkan tahi lalat parsial tetraploid memiliki kontribusi dari pihak ibu. Mola
hidatiform ditandai dengan kelainan kromosom, yang memungkinkan terjadinya transformasi
ganas pada koriokarsinoma. Perubahan paling umum yang menyebabkan transformasi ganas
adalah aktivasi onkogen, inaktivasi penekan tumor, dan perubahan regulasi telomerase.

Pergi ke:
Histopatologi

Mola hidatiform ditandai dengan pertumbuhan trofoblas vili yang berlebihan dengan vili kistik
yang "bengkak". Secara makroskopis dapat terlihat, pada trimester kedua, kelompok vesikel
(mirip dengan buah anggur kecil) berkembang dari transformasi vili korionik. Mola lengkap
berbeda dari mola parsial, dalam penampilan sitogenetik dan mikroskopis. Yang penting adalah
tidak adanya jaringan embrio/janin pada mola lengkap dan adanya jaringan embrionik pada mola
parsial.

Secara mikroskopis, mola lengkap mempunyai vili korionik yang sangat hidropik dan berubah
bentuk dengan pembentukan "waduk" yang berisi cairan stroma; terdapat proliferasi perifer
sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas, tersusun dalam struktur seperti renda, formasi papiler, atau
melingkar. Pada plasenta awal yang normal, sitotrofoblas dan sinsitiotrofoblas terpolarisasi.
Tidak adanya pembuluh darah stroma janin. Sebaliknya, terdapat jaringan pembuluh darah yang
belum matang, positif untuk CD31, dengan ciri-ciri dismorfik seperti kurangnya lumen. Pada
mola parsial terdapat vili korionik hidropik yang dikelilingi oleh trofoblas hiperplastik dengan
derajat pembentukan sisterna sentral yang bervariasi, dengan pola seperti labirin yang tidak
beraturan; juga, terdapat vili korionik normal dan jaringan embrio atau janin bercampur dengan
vili hidropik. Terdapat pembuluh darah janin yang mengandung sel darah merah janin. Bahan
kuretase harus diperiksa dengan hati-hati, terutama pada kehamilan trimester pertama, dan jika
dicurigai adanya mola parsial maka seluruh spesimen harus diperiksa. Diagnosis banding utama
adalah dengan aborsi hidropik, dimana petunjuk utamanya adalah adanya edema vili hanya
dengan evaluasi mikroskopis dan tidak adanya pembentukan sisterna atau proliferasi trofoblas.
Kendala dalam aborsi hidropik adalah adanya stratifikasi polar dari trofoblas yang menempel
pada plasenta pada trimester pertama. Ukuran vili pada aborsi hidropik berkisar dari kecil,
sedang, dan besar.

Penanda penting yang membantu diagnosis mola lengkap adalah ada tidaknya p57 pada
imunohistokimia. Penanda ini merupakan gen penghambat jejak ayah sehingga ekspresinya
menyiratkan kontribusi ibu; singkatnya, tidak adanya ekspresi p57 mendukung diagnosis
penyakit kehamilan androgenetik dengan mola lengkap [13] [14] [15] . Tahi lalat juga
mengekspresikan p53, p21, cyclin E, dan MCM7.

Pergi ke:

Sejarah dan Fisik

Gambaran mola hidatiform agak berbeda pada mola lengkap versus mol parsial. Faktanya,
sebagian besar tahi lalat parsial didiagnosis sebagai aborsi spontan yang kemudian ditemukan
setelah laporan patologi diperoleh dari jaringan janin.

Sejak munculnya ultrasonografi, diagnosis kehamilan mola lengkap telah meningkat pada tahap
awal kehamilan, terutama pada trimester pertama. Gejala mola lengkap yang paling umum
(dalam sebuah penelitian pada 84% pasien) adalah pendarahan vagina pada trimester pertama,
yang biasanya disebabkan oleh terpisahnya jaringan geraham dari desidua, sehingga
mengakibatkan pendarahan. Kata kunci yang umum muncul pada pendarahan vagina
digambarkan sebagai penampakan "jus plum". Hal ini disebabkan oleh akumulasi produk darah
di rongga rahim dan akibat oksidasi serta pencairan darah tersebut. Gejala hamil anggur lengkap
lainnya adalah hiperemesis (mual dan muntah parah) yang disebabkan tingginya kadar hormon
hCG yang beredar di aliran darah. Beberapa pasien juga menganjurkan keluarnya jaringan
vagina yang digambarkan sebagai kelompok atau vesikel seperti anggur. Temuan penyakit yang
terlambat (setelah trimester pertama sekitar 14 hingga 16 minggu kehamilan) termasuk tanda dan
gejala hipertiroidisme, termasuk takikardia dan tremor, sekali lagi disebabkan oleh tingginya
kadar hCG dalam sirkulasi. Gejala sisa lanjut lainnya adalah preeklamsia, yaitu hipertensi dan
proteinuria yang disebabkan oleh kehamilan dan/atau disfungsi organ akhir yang biasanya terjadi
setelah 34 minggu kehamilan. Jika pasien hamil kurang dari 20 minggu menunjukkan tanda dan
gejala preeklamsia, maka kehamilan mola komplit harus dicurigai. Dalam kasus yang sangat
lanjut, pasien datang dengan gangguan pernapasan parah yang mungkin disebabkan oleh emboli
jaringan trofoblas ke paru-paru.

Gambaran mola hidatiform parsial biasanya tidak sedramatis mola hidatiform parsial. Pasien-
pasien ini biasanya datang seperti yang dijelaskan sebelumnya dengan gejala-gejala yang mirip
dengan ancaman aborsi atau aborsi spontan, termasuk pendarahan vagina. Karena mola
hidatiform parsial memiliki jaringan janin, pada pemeriksaan, pasien ini mungkin memiliki
bunyi jantung janin yang terlihat jelas pada Doppler.

Pada pemeriksaan fisik, pada lebih dari 50% kasus, biasanya terjadi perbedaan ukuran rahim dan
perbedaan tanggal. Pada mola lengkap, rahim biasanya lebih besar dari tanggal kehamilan yang
diharapkan, sedangkan pada mola parsial, rahim bisa lebih kecil dari tanggal yang disarankan.

Pergi ke:

Evaluasi

Pada pasien hamil dengan perdarahan vagina, pemeriksaan kadar hCG kuantitatif serum dan
golongan darah pasien harus selalu dilakukan. Pada mola hidatiform, kadar hCG serum biasanya
jauh lebih tinggi dibandingkan pasien dengan tanggal kehamilan yang sama pada kehamilan
normal atau kehamilan ektopik. Tahi lalat lengkap cenderung memiliki kadar hCG serum yang
sangat tinggi, biasanya lebih dari 100.000, sedangkan mola parsial mungkin berada dalam
kisaran normal untuk usia kehamilan atau bahkan lebih rendah dari yang diharapkan. Golongan
darah penting karena sebagian besar pasien dengan mola hidatiform lengkap atau sebagian
mengalami pendarahan vagina. Oleh karena itu, skrining antibodi Rh perlu dilakukan untuk
menentukan apakah imunoglobulin anti-D perlu diberikan jika pasien memiliki Rh(D) negatif.
Tes laboratorium lainnya meliputi:

Hitung darah lengkap (CBC) (untuk mengevaluasi anemia dan trombositopenia)

BMP (untuk mengevaluasi ketidakseimbangan elektrolit dan insufisiensi ginjal)

Panel tiroid (jika ada tanda dan gejala hipertiroidisme)

Tes fungsi hati dan urinalisis (jika diduga preeklampsia untuk mengevaluasi transaminitis dan
proteinuria)

Profil koagulasi termasuk PT/INR untuk mengevaluasi koagulasi intravaskular diseminata pada
kasus yang parah.

Pencitraan pilihan pada dugaan mola hidatiform adalah USG panggul. Pada mola lengkap,
temuan USG mencakup massa heterogen di rongga rahim dengan beberapa ruang anechoic, yang
paling sering disebut sebagai penampakan "badai salju". Area kistik kecil ini biasanya
merupakan vili hidropik yang dijelaskan sebelumnya pada bagian histopatologi. Selain itu, tidak
ada embrio atau janin, dan tidak ada cairan ketuban. Pada mola parsial, biasanya terdapat temuan
janin yang mungkin dapat hidup, adanya cairan ketuban, dan plasenta tampak membesar, ruang
kistik (sering digambarkan sebagai penampakan "keju Swiss"). Dalam sebuah penelitian, tercatat
bahwa tahi lalat parsial didiagnosis sebagai aborsi yang terlewat atau tidak lengkap pada 15%
hingga 60% kasus.

Jika kehamilan mola terdiagnosis, langkah selanjutnya biasanya adalah CT scan dan PET scan
untuk mengetahui stadium penyakitnya. Selain itu, rontgen dada harus dilakukan jika gejala awal
pasien mencakup tanda-tanda gangguan pernapasan atau peningkatan pernapasan untuk
mengevaluasi edema paru. [16] [17] [18]

Pergi ke:

Perawatan / Penatalaksanaan
Di unit gawat darurat, prioritasnya adalah stabilisasi klinis. Jika terdapat bukti gangguan
pernapasan dan edema paru, ventilasi tekanan positif non-invasif (seperti BiPAP) atau ventilasi
mekanis harus dimulai. Selain itu, jika terdapat tanda-tanda gejala eklamsia (preeklamsia
stadium akhir), termasuk kejang, penanganan yang tepat harus dimulai, termasuk pemberian
benzodiazepin dan magnesium sulfat. Jika pasien memiliki tanda-tanda preeklampsia, kontrol
tekanan darah segera diperlukan dengan obat-obatan seperti hidralazin dan labetalol. Jika
terdapat tanda dan gejala hipertiroidisme, dokter harus memulai pengobatan yang tepat, termasuk
beta-blocker, dan memantau badai tiroid. Jika terdapat anemia berat, dokter harus
mempertimbangkan transfusi darah. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, jika pasien memiliki
Rh(D) negatif, dokter harus memberikan imunoglobulin anti-D.

Setelah pasien stabil, konsultasi obstetrik darurat diperlukan untuk mengetahui kemungkinan
perlunya dilatasi dan kuretase (D dan C). Pada pasien dengan usia ibu lanjut yang biasanya lebih
dari 40 tahun dan mereka yang telah menyelesaikan masa subur, histerektomi sering dilakukan
sebagai pengganti D dan C. Namun, histerektomi tidak sepenuhnya menghilangkan risiko
penyakit metastasis. Setelah evakuasi kehamilan anggur, kadar hCG harus dipantau; jika tetap
tinggi, terdapat bukti penyakit persisten atau invasif yang terkadang memerlukan kemoterapi.
Konsultasi ginekolog onkologi biasanya diperlukan dalam kasus ini untuk memandu terapi.

Pergi ke:

Perbedaan diagnosa

● Konsepsi mosaik androgenetik/biparental

● Morfologi vili yang tidak normal
● Abortus dini dengan hiperplasia trofoblas
● Abortus hidropik
● Hiperemesis gravidarum
● Hipertensi
● Hipertiroidisme
● Hipertensi ganas
● Displasia mesenkim plasenta

Pergi ke:

Meningkatkan Hasil Tim Layanan Kesehatan

Kehamilan mola paling baik ditangani dengan tim interprofesional. Setelah kehamilan mola
didiagnosis dan konsultasi kebidanan/ginekologi telah diperoleh, pasien biasanya dirawat di
rumah sakit untuk menjalani operasi. Kadar hCG serum mingguan diperoleh setelah operasi
sampai tingkat hCG yang tidak terdeteksi tercapai (biasanya dilakukan pada pasien rawat jalan).
Pasien dengan kehamilan mola sebelumnya disarankan untuk menggunakan kontrasepsi yang
andal untuk menghindari kehamilan baru. Hal ini dapat bertentangan dengan pengujian kadar
hCG serum mingguan dan membuat tidak mungkin untuk menentukan terjadinya penyakit molar
invasif. Risiko penyakit invasif pada kehamilan mola lengkap adalah sekitar 15% hingga 20%,
dan pada kehamilan mola parsial adalah 1% hingga 5%.

Referensi

1.

Mittal S, Menon S. Kehamilan interstisial meniru mola hidatidosa invasif.

Am J Obstet Ginekol. Mei 2019; 220 (5):501. [ PubMed ]

2.

Sarmadi S, Izadi-Mood N, Sanii S, Motevalli D. Variabilitas antar pengamat

dalam kriteria histologis diagnosis mola hidatidosa. Melayu J Pathol. April
2019; 41 (1):15-24. [ PubMed ]

3.

Ning F, Hou H, Morse AN, Lash GE. Pemahaman dan penatalaksanaan

penyakit trofoblas gestasional. F1000Res. 2019; 8 [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ]

4.
 Braga A, Mora P, de Melo AC, Nogueira-Rodrigues A, Amim-Junior J,
Rezende-Filho J, Seckl MJ. Tantangan dalam diagnosis dan pengobatan
neoplasia trofoblas gestasional di seluruh dunia. Dunia J Clin Oncol. 24
Februari 2019; 10 (2):28-37. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]

5.

Yuk JS, Baek JC, Park JE, Jo HC, Park JK, Cho IA. Insiden penyakit
trofoblas gestasional di Korea Selatan: studi longitudinal berbasis populasi.
RekanJ. 2019; 7 :e6490. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]

6.

Li X, Xu Y, Liu Y, Cheng X, Wang X, Lu W, Xie X. Penatalaksanaan mola

hidatidosa dengan nodul paru: analisis retrospektif pada 53 pasien. J
Gynecol Oncol. Maret 2019; 30 (2):e16. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]

7.

Kim MJ, Kim KR, Ro JY, Lage JM, Lee HI. Signifikansi diagnostik dan
patogenetik dari peningkatan apoptosis stroma dan vaskulogenesis tidak
lengkap pada mola hidatidosa lengkap pada periode awal kehamilan. Apakah
J Surg Pathol. 2006 Maret; 30 (3):362-9. [ PubMed ]

8.

Lisman BA, Boer K, Bleker OP, van Wely M, Exalto N. Vasculogenesis

pada kehamilan mola hidatidosa lengkap dan parsial dipelajari dengan
 imunohistokimia CD34. Reproduksi Hum. Agustus 2005; 20 (8):2334-9. [
PubMed ]

9.

Kim KR, Park BH, Hong YO, Kwon HC, Robboy SJ. Konstituen stroma vili
pada mola hidatidosa lengkap berbeda secara histologis pada awal
kehamilan dengan plasenta yang berkembang secara normal. Apakah J Surg
Pathol. Februari 2009; 33 (2):176-85. [ PubMed ]

10.

Novac L, Niculescu M, Manolea MM, Iliescu D, Georgescu CV, Comănescu

A, Cernea N, Enache A. Vasculogenesis--kriteria identifikasi histologis yang
mungkin untuk kehamilan mola. Rom J Morfol Embriol. 2011; 52 (1):61-7. [
PubMed ]

11.

Husein MR. Analisis profil vaskular dan ekspresi protein CD99 pada mola
hidatidosa parsial dan lengkap menggunakan imunohistokimia CD34
kuantitatif. Exp Mol Pathol. Desember 2010; 89 (3):343-50. [ PubMed ]

12.

Kar A, Mishra C, Biswal P, Kar T, Panda S, Naik S. Ekspresi diferensial

cyclin E, p63, dan Ki-67 pada penyakit trofoblas gestasional dan perannya
 dalam diagnosis dan manajemen: Sebuah studi kasus-kontrol prospektif.
Mikrobiol J Pathol India. Jan-Mar 2019; 62 (1):54-60. [ PubMed ]

13.

Giacometti C, Bellan E, Ambrosi A, Dei Tos AP, Cassaro M, Ludwig K.

"Meskipun ada p57, masih ada harapan." Diagnosis masa lalu dan masa kini
pada aborsi trimester pertama: Dilema diagnostik dan pendekatan
algoritmik. Sebuah ulasan. Plasenta. 2021 Desember; 116 :31-37. [
PubMed ]

14.

Xing D, Adams E, Huang J, Ronnett BM. Diagnosis yang lebih baik dari
mola hidatidosa dengan imunohistokimia p57 dan genotipe molekuler:
analisis terkini dari serangkaian prospektif 2.217 kasus. Mod Pathol. Mei
2021; 34 (5):961-982. [ PubMed ]

15.

Takahashi S, Okae H, Kobayashi N, Kitamura A, Kumada K, Yaegashi N,

Arima T. Hilangnya ekspresi p57 KIP2 memberikan resistensi terhadap
penghambatan kontak pada sel induk trofoblas androgenetik manusia. Proc
Natl Acad Sci US A. 26 Des 2019; 116 (52):26606-26613. [ Artikel gratis
PMC ] [ PubMed ]

16.
 Ross JA, Unipan A, Clarke J, Magee C, Johns J. Diagnosis USG kehamilan
mola. USG. Agustus 2018; 26 (3):153-159. [ Artikel gratis PMC ] [
PubMed ]

17.

Neraka DS. Update patologi penyakit trofoblas gestasional. APMIS. Juli

2018; 126 (7):647-654. [ PubMed ]

18.

Ling C, Zhao J, Qi X. Kehamilan mola parsial pada bekas luka operasi

caesar: Laporan kasus dan tinjauan literatur. Kedokteran (Baltimore). Juni
2018; 97 (26):e11312. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]

Pengungkapan: Sassan Ghassemzadeh menyatakan tidak ada hubungan keuangan yang

relevan dengan perusahaan yang tidak memenuhi syarat.

Pengungkapan: Fabiola Farci menyatakan tidak ada hubungan keuangan yang relevan
dengan perusahaan yang tidak memenuhi syarat.

Pengungkapan: Michael Kang menyatakan tidak ada hubungan keuangan yang relevan
dengan perusahaan yang tidak memenuhi syarat.

Hak Cipta © 2024, StatPearls Publishing LLC.

Buku ini didistribusikan berdasarkan ketentuan Creative Commons Attribution-NonCommercial-
NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0) (
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ), yang mengizinkan orang lain untuk
mendistribusikan ciptaan tersebut, dengan ketentuan bahwa benda tersebut tidak diubah atau
digunakan secara komersial. Anda tidak perlu mendapatkan izin untuk mendistribusikan artikel ini,
asalkan Anda mencantumkan nama penulis dan jurnalnya.

ID Rak Buku: NBK459155 PMID: 29083593