Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

DOI: 10.1002/buka.201900115 Ulasan

1
2
3 Kemajuan dalam Pembuatan Profil Fisikokimia Opioid
4
5
Senyawa Bunga Terapeutik
6
Karoly Mazak,*[A]Bela Noszál,[B]dan Sándor Hosztafi[C]
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 879 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

1 Tinjauan ini berfokus pada perkembangan terbaru dalam fisika menunjukkan bahwa metabolit aktif morfin-6-glukuronida (M6G)
2 profil kimia morfin dan opioid lainnya. Asam- dapat berkontribusi pada aktivitas analgesik morfin yang
3 sifat dasar dan lipofilisitas dari senyawa ini adalah diberikan secara sistemik. Lipofilisitas tinggi M6G yang tak
4 dibahas pada tingkat mikroskopis, spesies-spesifik. Contoh terduga sebagian menjelaskan aktivitas analgesiknya. Ketika
5 disediakan di mana jenis informasi ini dapat mengungkapkan diberikan secara parenteral, metabolit minor lain yang dicurigai,
6 mekanisme proses farmakokinetik di submolekul morfin-6-sulfat (M6S) memiliki efek antinosiseptif yang lebih baik
7 tingkat. Peran lipofilisitas dalam struktur-aktivitas kuantitatif daripada morfin. Namun, karena ester sulfat dari turunan morfin
8 hubungan (QSAR) studi opioid ditinjau. Itu tidak dapat melewati sawar darah otak, ester ini dapat menjadi
9 sifat fisikokimia dan farmakologi utama kandidat yang baik untuk mengembangkan obat analgesik
10 metabolit morfin juga dibahas. Penelitian terkini perifer.
11
12
1. Sifat Asam-Basa senyawa tidak sesuai untuk bekerja di SSP karena cenderung
13
menjadi substrat dari transporter penghabisan aktif
14
Pengembangan agen terapeutik yang mampu menjangkau Pglikoprotein (P-gp, atau MDR1).[7]Sifat asam-basa juga
15
dan berinteraksi dengan molekul target di saraf pusat memainkan peran yang menentukan dalam formulasi molekul
16
sistem (CNS) adalah tugas yang menantang, karena sangat obat baik untuk bentuk sediaan intravena maupun oral.[8]
17
sistem canggih berevolusi untuk melindungi SSP dari eksternal Dalam ulasan ini kami menganggap proses protonasi dari sudut
18
xenobiotik. Komponen penting dari sistem ini adalah pandang asosiasi proton dan menggunakan konstanta protonasi (K)
19
penghalang darah-otak (BBB) yang harus dilintasi oleh agen atau logaritmanya (logK) untuk mengkarakterisasi mereka. catatanK
20
bertindak di SSP, termasuk banyak senyawa opioid.[1,2] data dapat membantu memprediksi sifat farmakokinetik, termasuk
21
Berbagai sifat fisikokimia, termasuk asam-basa penyerapan dan distribusi obat potensial di seluruh saluran
22
sifat dan lipofilisitas opioid yang digunakan secara terapeutik pencernaan manusia, di mana pH bervariasi dalam interval 1,7
23
senyawa menjelaskan banyak perbedaan dalam farmakokisi mereka hingga 8,0.[9]
24
perilaku netic dan farmakodinamik.[3–5] Morfin, dan banyak turunannya, seperti nalokson antagonis
25
Sifat asam-basa adalah salah satu yang paling mendasar opioid adalah molekul amfoter, mengandung fenol asam dan
26
untuk aksi obat, karena mereka menghitung muatan suatu spesies di a situs amino basa. Dalam larutan yang sangat basa nalokson
27
pH tertentu, mempengaruhi sifat fisikokimia lainnya, memiliki dua situs dasar, situs fenolat non-protonasi dengan
28
seperti lipofilisitas, kelarutan dan permeabilitas. Selain itu, muatan negatif dan gugus amino tersier netral. Dalam larutan
29
sifat asam-basa spesifik lokasi untuk molekul dengan beberapa nalokson ada dalam empat bentuk protonasi mikroskopis
30
situs protonasi, mencirikan bahkan lokalisasi muatan (mikrospesies), yaitu yang anionik, zwitterionik, tidak bermuatan,
31
dalam molekul, yang sangat penting untuk pasif dan kationik. Skema protonasi nalokson digambarkan pada
32
transportasi membran.[5]Pertimbangan sifat asam-basa Gambar 1, menunjukkan keduanya berbeda
33
bersama dengan sifat molekuler lainnya sangat penting dalam obat
34
penemuan, sebagai kandidat obat yang aktif secara farmakodinamik
35
molekul dengan sifat farmakokinetik yang tidak menguntungkan dapat
36
bahkan tidak mencapai molekul target yang dituju.[6]Sangat mendasar
37
38
39 [A]Prof. K. Mazák
40 Universitas Semmelweis, Departemen Kimia Farmasi, Kelompok Riset
Penyalahgunaan Obat dan Agen Doping, Akademi Ilmu Pengetahuan
41 Hungaria
42 Hőgyes E. u. 9., H-1092 Budapest, Hungaria
43 + 36-1-2170891
E-mail: mazak.karoly@pharma.semmelweis-univ.hu
44 [B]Prof. B. Noszál
45 Universitas Semmelweis, Departemen Kimia Farmasi, Kelompok Riset Gambar 1.Skema protonasi dan kesetimbangan nalokson dalam hal
46 Penyalahgunaan Obat dan Agen Doping, Akademi Ilmu Pengetahuan makroskopis (K1,K2) dan mikroskopis (kN,k°,kN , k N) konstanta protonasi.
HAI HAI

Hungaria
47 Hőgyes E. u. 9., H-1092 Budapest, Hungaria E-mail:
48 noszal.bela@pharma.semmelweis-univ.hu
49 [C]S. Hosztafi
Universitas Semmelweis, Departemen Kimia Farmasi, Kelompok Riset isomer protonasi dari monoprotonasi, bentuk netral juga.
50 Penyalahgunaan Obat dan Agen Doping, Akademi Ilmu Pengetahuan Gambar 1 juga menunjukkan konstanta protonasi mikroskopis
51 Hungaria
(mikrokonstanta) yang mengukur kebasaan situs protonasi
52 Hőgyes E. u. 9.,H-1092 Budapest, Hungaria E-mail:
hosztafi.sandor@pharma.semmelweis-univ.hu individu, ketika keadaan protonasi semua situs lain pasti dalam
53
© 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Ini molekul.[6]Indeks N dan O masing-masing menunjukkan atom
54 adalah artikel akses terbuka di bawah ketentuan Lisensi NoDerivs Non-Komersial nitrogen dalam gugus amino dan atom oksigen dalam gugus
55 Atribusi Creative Commons, yang mengizinkan penggunaan dan distribusi dalam
media apa pun, asalkan karya asli dikutip dengan benar, penggunaannya fenolat. Superskrip mikrokonstan menunjukkan gugus yang
56
nonkomersial dan tidak ada modifikasi atau adaptasi yang dibuat . terprotonasi dalam proses yang diberikan, sedangkan a
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 880 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

1 Tabel 1.Protonasi makro dan mikrokonstanta dari turunan morfin.

2 menggabungkan catatanK1 catatanK2 catatankN catatank° kN

catatanHAI catatankN° catatankz

3 morfin 9.49 8.16 8.90 9.36 8.29 8.75 0,46

4 kodein 8.22 8.22
5 N-metilmorfin 8.75 8.75
nalorfin 9.12 7.70 8.36 9.04 7.78 8.46 0,68
6 N-metilnalorfin 8.46 8.46
7 dihidromorfin 9.77 8.46 9.47 9.47 8.76 8.76 0,00
8 dihydrocodeine 8.76 8.76
N-metildihidromorfin 8.72 8.72
9 hidromorfon 9.38 8.04 9.02 9.13 8.29 8.40 0,11
10 hidrokodon 8.18 8.18
11 N-metilhidromorfon 8.40 8.40
oxymorphone 9.51 8.19 9.38 8.92 8.78 8.32 0,46
12 oxycodone 8.78 8.78
13 N-metiloksimorfon 8.23 8.23
14 nalokson 9.10 8.00 8.73 8.86 8.24 8.37 0,13
O-metilnalokson 8.29 8.29
15 N-metilnalokson 8.37 8.37
16 naltrexone 9.82 8.33 9.69 9.22 8.93 8.46 0,47
17 O-methylnaltrexone 8.93 8.93
nalbufin 10.28 8.64 10.20 9.52 9.40 8.72 0,68
18 O-metilnalbufin 9.40 9.40
19
20
21
kelompok sudah memegang proton ditampilkan dalam subskrip. Itu kerangka kovalen secara dramatis mempengaruhi afinitas
22
rasio konsentrasi isomer protonasi (kz, tautomeric molekul obat untuk molekul target, termasuk berbagai reseptor
23
rasio) tidak tergantung pada konsentrasi total dan dan enzim.
24
pH. Satu dekade yang lalu kami menerbitkan ulasan tentang sifat
25
Dalam pengetahuan tentang pH lingkungan dan fisikokimia morfin dan beberapa turunannya, di mana kami
26
makro dan mikrokonstanta distribusi yang bergantung pada pH membuat tabulasi semua data literatur tentang sifat asam-basa,
27
makro dan mikro dapat dihitung. Mikrospesiasi memiliki lipofilisitas, dan kelarutannya.[4]Namun, pada saat itu sifat
28
menunjukkan bahwa belum tentu spesies utama yang reaktif fisikokimia morfin hanya dikarakterisasi pada tingkat
29
dalam proses biokimia.[6,10] mikroskopis oleh beberapa kelompok peneliti. Dalam beberapa
30
Konstanta protonasi juga dapat digunakan untuk menghitung pH- tahun terakhir kami menentukan protonasi makro- dan
31
muatan dependen dari suatu spesies, yang mempengaruhi semua lainnya mikrokonstanta dari beberapa secara terapeutik penting
32
sifat fisikokimia. Lokalisasi biaya dalam a opioid,[11–13]dan konstanta ini dikumpulkan dalam Tabel 1. The
33
34
35 Károly Mazák menerima gelarnya di bidang Jurusan Kimia University of California,
36 kimia pada tahun 1997 dari Universitas Eötvös Riverside, USA. Ia memperoleh gelar Doctor
Loránd, setelah itu ia bergabung dengan of Science dari Hungaria Academy of
37
Departemen Kimia Farmasi, Universitas Sciences pada tahun 1993. Ia adalah Dekan
38 Semmelweis. Di bawah pengawasan Prof. Béla Fakultas Farmasi dari tahun 2002 hingga
39 Noszál ia menerima gelar Ph.D. pada tahun 2013. Minat penelitiannya meliputi
40 2005. Ia menghabiskan satu tahun sebagai mikrospesiasi biomolekul, kompleksasi
41 Research Associate dengan Prof. CK Larive di logam bioligan, kimia biologi molekul obat,
42 Departemen Kimia University of California, kiralitas dan isomerisme lainnya,
Riverside, USA. Minat penelitiannya meliputi spektroskopi NMR.
43
mikrospesiasi biomolekul, profil fisikokimia
44 Sándor Hosztafi lulus sebagai ahli kimia di
molekul obat dan kimia penetrasi membran
45 Universitas Kossuth L. di Debrecen. Ia
dan pengikatan reseptor.
menerima gelar Ph.D. dari Departemen
46
Béla Noszál lulus sebagai apoteker di Kimia Organik Universitas Kossuth L.. Dia
47 Universitas Semmelweis di Budapest. Ia bekerja untuk Perusahaan Kimia Alkaloida di
48 menerima gelar Ph.D. dari Universitas Tiszavasvári dari tahun 1982 hingga 2004,
49 Eötvös Loránd pada tahun 1975. Ia bekerja kemudian pindah ke Departemen Kimia
50 di Departemen Kimia Anorganik dan Analitik Farmasi Universitas Semmelweis, Budapest
51 di sana hingga tahun 1994, ketika ia pindah di mana dia saat ini menjadi peneliti. Minat
ke Universitas Semmelweis untuk menjadi penelitiannya meliputi studi hubungan
52
Kepala Departemen Kimia Farmasi. Dia struktur-aktivitas turunan morfin, reaksi N-
53 menghabiskan beberapa tahun sebagai demetilasi di bidang alkaloid morfin, dan
54 Rekan Riset dengan Prof. RB Martin di studi tentang reaksi Diels-Alder dari diena
55 Departemen Kimia Universitas Virginia, AS morfinan.
56 dan dengan Prof. DL Rabenstein di
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 881 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

Buprenorfin dan etorfin adalah opioid semisintetik yang

1
berasal dari oripavin, metabolit utama thebaine. Buprenorfin
2
sekitar 30 kali lebih kuat daripada morfin, memiliki aktivitas
3
agonis parsial pada reseptor mu-opioid, tetapi bertindak sebagai
4
antagonis lemah pada reseptor kappa-opioid. Etorfin bekerja
5
pada reseptor mu-, delta- dan kappa, dan sekitar 1000 kali lebih
6
kuat daripada morfin.[14,15]
7
Kebasaan situs amino dan fenolat berada dalam urutan
8
besarnya di setiap molekul. Bentuk tidak bermuatan
9
dominan untuk morfin, nalorfin, hidromorfon dan nalokson,
10
sedangkan bentuk zwitterionik memiliki konsentrasi lebih
11
tinggi dalam larutan oksimorfon, naltrekson dan nalbufin.
12
Dua situs protonasi dihydromorphine memiliki kebasaan
13
yang hampir sama.
14
Perbedaan dalam kebasaan dapat dijelaskan oleh medan
15
dan efek induktif dari gugus di sekitar gugus yang
16
terprotonasi. Penggantian gugus N-metil dengan N-alil
17
menurunkan logkNdalam kasus pasangan oksimorfon-
18
nalokson dan morfin-nalorfin, tetapi gugus siklopropilmetil
19
substituen antagonis menunjukkan efek sebaliknya untuk
20
pasangan oksimorfon-naltrekson. Itu
21
perbandingan kN HAIvs.kNnilai untuk morfin vs. kodein,
22
pasangan hidromorfon vs. hidrokodon dan nalokson vs. O-
23
metilnalokson mengungkapkan bahwa alkilasi gugus
24
hidroksil fenolik C-3 hanya memiliki efek kecil (lebih kecil dari
25
0,11 unit log) pada kebasaan nitrogen tersier. Penggantian
26
gugus hidroksil C-6 dengan gugus keto penarik elektron
27
yang kuat menurunkan logkuntuk situs fenolat di C-3 (lihat
28
pasangan dihydromorphine-hydromorphone). Agak
29
mengejutkan, pengenalan gugus hidroksil pada C-14
30
meningkatkan kebasaan nitrogen pada pasangan
31
Gambar 2.Struktur beberapa senyawa opioid semisintetik yang penting. hidromorfon-oksimorfon dan nalorfin-nalokson. Peningkatan
32
ini dikNmungkin disebabkan oleh ikatan hidrogen
33
intramolekul antara gugus hidroksil dan amino tersier.
34
Dalam kejenuhan pasangan morfindihidromorfin dari ikatan
35
struktur senyawa yang diteliti dapat dilihat pada rangkap C7-C8 meningkatkan kerapatan elektron dan
36
Gambar 2. Senyawa ini termasuk kodein agonis, oxy- dengan demikiankNdari gugus amino tersier.
37
morfon, oxycodone, hydromorphone, hydrocodone, dihydro- Penentuan mikrokonstan membuat konstruksi diagram
38
morfin, dihidrokodein; dan senyawa yang digunakan sebagai antagonis distribusi mikrospesies layak, ditunjukkan di sini untuk
39
nists, seperti nalokson dan naltrekson. Nalbufin dan nalorfin nalokson (Gambar 3).
40
adalah campuran agonis-antagonis, keduanya memiliki aktivitas agonis Gambar 3 menunjukkan bahwa dalam kisaran pH 8,24–8,86 nalokson
41
pada reseptor kappa dan aktivitas antagonis di mu- terutama ada dengan fraksi mol>0,336 dalam bentuk tidak bermuatan
42
reseptor.[14,15] (mis>33,6%). Pada nilai pH yang lebih asam, bentuk kationik
43
Hubungan struktur-aktivitas umum (SAR) dari mor- mendominasi, persen molnya dalam plasma darah (pH 7,40) adalah
44
phine dan 4,5-epoxymorphinans baru-baru ini 79,6%. Pada titik isoelektrik (pH 8,55) konsentrasi dari
45
ditinjau.[16,17]Farmakofor terdiri dari basa lemah bentuk zwitterionic mencapai maksimumnya, sebesar 27,3%.
46
fungsi amino tersier terprotonasi pada pH fisiologis, dipisahkan
47
oleh penghubung karbon pendek dari cincin aromatik. Potensinya adalah
48
ditingkatkan ketika gugus fenol C3 utuh, karena ini meniru
49
tirosin N-terminal dari peptida opioid endogen (enke- 2. Lipofilik
50
phalin, endorfin). Alkilasi gugus fenol C3
51
tidak termasuk pembentukan ikatan hidrogen dengan Penyerapan pasif melalui membran biologis, termasuk
52
bagian reseptor mentary dan umumnya menghasilkan afinitas rendah penghalang darah-otak dipengaruhi oleh lipofilisitas dan
53
ligan reseptor-mu. Substituen pada gugus amino mempengaruhi konsentrasi berbagai bentuk mikroskopis spesies.[5,18,19]
54
khasiat dan potensi, misalnya alil atau siklopropilmetil Lipofilisitas biasanya diukur dengan logP, logaritma koefisien
55
substituen menghasilkan antagonis. partisi, rasio konsentrasi suatu spesies dalam keadaan listrik
56
tertentu, dalam kesetimbangan antara dua
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 882 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

hubungan antara potensi analgesik dan kelarutan lemak. Penulis

1
memilih hanya empat senyawa (morfin, normorfin, petidin dan
2
metadon) dan mereka menggunakan koefisien partisi dari Kutter
3
et al. Aktivitas analgesik ditentukan dalam model elektrofisika
4
pada tikus, menggunakan pemberian senyawa yang diteliti
5
secara intratekal. Sebuah korelasi yang signifikan ditemukan
6
antara logED50dan koefisien partisi heptana-buffer pH 7,4,
7
koefisien korelasinya adalah 0,988. Hubungannya terbalik,
8
senyawa yang paling tidak larut dalam lemak (morfin dan
9
normorfin) adalah yang paling manjur dan metadon yang sangat
10
larut dalam lemak dianggap paling tidak manjur. Hasil ini dapat
11
dikritik karena jumlah senyawa yang dipilih kecil untuk
12
mendapatkan hubungan yang tepat.
13
Dalam beberapa dekade terakhir oktanol menjadi pelarut
14
organik pilihan dalam studi lipofilisitas dan hubungan
15
Gambar 3.Distribusi mikrospesies nalokson, sebagai fungsi pH.
struktur-aktivitas kuantitatif (QSAR).[2,9]Hubungan dosis-
16
respons opioid intratekal pada tikus dapat dibentuk dengan
17
bantuan koefisien partisi oktanol/air, di mana 14-
18
hidroksidihidromorfin, yang memiliki koefisien distribusi
19
pelarut yang tidak bercampur, yaitu air dan pelarut organik, yaitu buffer oktanol/pH 7,4 terendah, memiliki tingkat serapan
20
oktanol dalam banyak kasus. Parameter partisi analog untuk terendah ke tulang belakang. tali.[26]Lipofilisitas opioid juga
21
mikrospesies ditunjuk dengan huruf kecilP.[5] ditentukan oleh mikrometode pemindahan ligan berlabel
22
Beberapa makalah diterbitkan untuk mengkorelasikan aktivitas analgesik radioaktif dari reseptor opioid di membran otak.[27]Voltametri
23
opioid dengan karakter lipofiliknya. Kutter et al.[20,21] siklik pada antarmuka 1,2-dikloroetana dan air telah
24
berusaha untuk mengkorelasikan potensi analgesik 11 secara struktural digunakan untuk menentukan koefisien partisi ionik dari
25
beragam opioid dengan sifat lipofiliknya. Koefisien partisi- bentuk monokationik beberapa senyawa opioid dan
26
ficients ditentukan antara heptana dan fosfat berkorelasi dengan jalur metabolisme.[28]Perbandingan kritis
27
buffer pH 7,4, dan logaritma koefisien partisi (logP) dari metode penentuan lipofilisitas yang paling luas, yaitu
28
digunakan. Aktivitas analgesik ditentukan pada kelinci dengan metode shake-flask, potensiometri dan kromatografi telah
29
tes pulpa gigi, opioid diberikan dipublikasikan tahun lalu.[29]
30
secara intravena dan intraventrikular. Untuk analisis korelasi Baru-baru ini metode Conformationally Sampled Pharmacophore
31
logaritma kebalikan dari ED50digunakan. Setelah intravena (CSP) diterapkan untuk mengembangkan konsensus SAR tentang
32
administrasi urutan peringkat kebalikan dari ED50dulu kemanjuran ligan reseptor mu-opioid.[30]
33
etorfin>fentanil>levorfanol>metadon>dihydromor- Ketika bentuk spesies yang bermuatan berbeda hidup berdampingan,
34
phinone>petidin>dihidromorfin>morfin>norma- hanya koefisien distribusi yang bergantung pada pH (D) dapat diukur
35
phine, di mana senyawa disusun dalam urutan secara langsung, yang merupakan jumlah dari koefisien partisi spesifik
36
meningkatkan efektivitas dengan iv. rute. Menggunakan intraventrikular spesies bebas-pH (P), ditimbang dengan fraksi mol yang bergantung pada
37
administrasi urutan peringkat agak berbeda, etor- pH dalam fase berair. Koefisien partisi spesifik spesies dari mikrospesies
38
baik>fentanil>dihydromorphinone>morfin>dihidro- tidak bermuatan menunjukkan korelasi yang baik dengan koefisien
39
morfin>normorphine>levorfanol>metadon>peti- distribusi darah-otak.[31]
40
makan malam. Untuk studi korelasi penulis menerapkan kegiatan tersebut Profil lipofilisitas (variasi logDsebagai fungsi dari pH air) obat
41
hasil bagi yang merupakan rasio intraventrikular dan intravena sangat penting dalam memahami sifat farmakokinetik dan
42
kegiatan (iventr./iv.). Korelasi itu signifikan antara log farmakodinamiknya.[32]Catatan optimalDnilai untuk serapan
43
Pdan hasil bagi aktivitas. Dari persamaan regresi tersebut BBB harus dalam kisaran 1 4.[33]
44
fungsi linier memiliki koefisien korelasi sebesar 0,832; Namun catatanDdan berat molekul merupakan faktor terpenting dalam
45
fungsi parabola menghasilkan korelasi yang lebih baik, dengan 0,970 menentukan permeabilitas kandidat obat.[34]
46
koefisien korelasi. Hasil ini menyoroti lipofilik itu Lipofilisitas molekul terionisasi kurang terwakili dalam
47
senyawa dapat menembus penghalang darah-otak dengan lebih literatur sampai saat ini, terutama karena kurangnya metode
48
kemudahan. Eksperimen awal terkadang menggunakan lipofilik lain yang dapat diandalkan untuk menentukan koefisien partisi dari
49
pelarut, seperti minyak zaitun olahan.[22]Jacobson dkk.[23,24]menemukan sebuah bentuk ionik. Hal ini terutama berlaku untuk isomer protonasi
50
hubungan kuantitatif antara afinitas reseptor dan lip- zwitterionik dan tidak bermuatan dari senyawa amfoter.
51
philicity dari sepuluh analgesik opioid yang beragam secara struktural. Reseptor Lipofilisitas spesies dalam konsentrasi rendah dapat ditentukan
52
afinitas pengikatan dinyatakan sebagai IC50nilai dan lipofilisitas dengan metode deduktif, di mana mereka ditiru oleh senyawa
53
ditentukan dalam dapar heptana-fosfat pH 7,4. Dalam model dengan kemiripan yang paling dekat. Pada langkah
54
logaritma persamaan regresi dari nilai kebalikan dari selanjutnya, efek minor dari modifikasi kimia yang biasanya
55
afinitas pengikatan (log 1/IC50) dan logPditerapkan. Itu diperhitungkan.[5]Dalam beberapa tahun terakhir kami
56
koefisien korelasi adalah 0,91. McQuay dkk.[25]mempelajari memperkenalkan metode deduktif untuk menentukan spesies-
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 883 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

koefisien partisi spesifik dari isomer protonasi

1
opioid yang penting secara terapeutik. Hasilnya dikumpulkan di
2
Tabel 2 beserta koefisien partisi kationik dan
3
bentuk anionik.[11–13]
4
5
6 Meja 2.Logaritma koefisien partisi mikroskopis senyawa opioid
7 dipelajari dalam sistem oktanol/air pada kekuatan ionik 0,15 M.
8 menggabungkan catatanPN°N catatanPZwi catatanPKucing catatanPAni

9
morfin 0,93 2.10 2.11 2.01
10 kodein 1.20 1.90
11 N-metilmorfin 2.40 2.41
12 nalorfin 1.87 2.31 1.73 1.27
N-metilnalorfin 2.76 2.18
13 dihidromorfin 1.13 1.90 2.29 1.93
14 dihydrocodeine 1.25 2.11
15 hidromorfon 1.16 1.87 1.82 2.06
hidrokodon 1.34 1.69
16 Gambar 4.Profil lipofilisitas nalokson (garis hitam lebar), dan kontribusi
oxymorphone 1.22 1.81 2.24 1.90
keempat mikrospesiesnya (garis tipis) terhadap lipofilisitas keseluruhan.
17 oxycodone 2.03 1.96
18 nalokson 2.18 0,85 1.95 1.09
O-metilnalokson 2.38 1.65
19 naltrexone 2.24 0,79 1.76 0,60
20 O-methylnaltrexone 2.63 1.44
nalbufin 3.13 1.05 1.61 0,34 titik isoelektrik mencapai 1,75. Di sekitar titik isoelektrik
21
O-metilnalbufin 3.44 1.33 kontribusi bentuk zwitterionik keDmelebihi bentuk
22
monoionik. Garis paralel pada grafik menunjukkan rasio
23
kontribusi pH-independen dari yang tidak bermuatan ke
24
Perbandingan logPnilai pada Tabel 2 memungkinkan kita untuk menggambar bentuk zwitterionik, yang nilainya 1450 untuk nalokson.
25
beberapa hubungan struktur-lipofilisitas yang menarik. Sub- Model parameter solvasi yang dikembangkan oleh Abraham
26
pembentukan fungsi amino tersier dengan rantai samping yang lebih panjang diterapkan pada sistem partisi oktanol/air meliputi ΣαH 2
27
secara nyata meningkatkan lipofilisitas molekul-molekul ini secara keseluruhan dan ΣβH2, keasaman ikatan hidrogen efektif atau penjumlahan
28
kemungkinan bentuk protonasi. Efek ini sebanding dengan dan kebasaan ikatan hidrogen dari zat terlarut.[38]Berdasarkan
29
jumlah atom karbon dalam rantai samping, dengan nalbuphine penelitian tersebut koefisien partisi oktanol/air didominasi oleh
30
menunjukkan koefisien partisi tertinggi. O-metilasi dari kebasaan ikatan hidrogen dan ukuran zat terlarut. Dalam studi
31
bentuk tidak bermuatan atau kationik meningkatkan partisinya selanjutnya deskriptor ikatan hidrogen untuk netral
32
koefisien, biasanya dengan sekitar 0,30 unit log. N-met- bentuk morfin dihitung dan menghasilkan ΣαH 2=0,42
33
ilasi dan muatan positif permanen bersamaan pada mor- dan ΣβH2=1,86. Nilai rendah 0,42 untuk ΣαHdengan2kuat
34
phine dan nalorphine membuat mereka kurang lipofilik daripada mereka menunjukkan ikatan hidrogen intramolekul antara gugus OH
35
senyawa induk. fenolik dan atom oksigen dalam cincin epoksida.[31]
36
Koefisien partisi untuk hydromorphone hampir dua kali lipat Prosedur saat ini untuk estimasi ΣαH 2dan ΣβH 2
37
bahwa morfin, yang menjelaskan mengapa hidromorfon nilai baru-baru ini ditinjau.[39]Kedua parameter ini, di samping
38
sekitar 6-8 kali lebih kuat daripada morfin logPOktoberberhasil digunakan untuk memprediksi koefisien
39
afinitas pengikatan hanya 3 kali lebih besar.[35] distribusi darah-otak pasif.[31]
40
Onset dan durasi agonis dan antagonis narkotik
41
aktivitas juga telah terbukti berhubungan dengan kelarutan lipid.
42
Meskipun bentuk nalokson yang tidak bermuatan sedikit lebih sedikit 3. Metabolit Morfin
43
lipofilik dari naltrexone, konsentrasi relatifnya di fisiologis
44
pH logis adalah 11,5% dibandingkan dengan naltrekson 2,6%.[12] Morfin, substrat untuk transporter kation organik tipe 1 (OCT1),
45
Fakta ini menjelaskan pengamatan farmakologis nalokson [40]hampir sepenuhnya diserap dari saluran pencernaan setelah
46
memiliki onset yang lebih cepat untuk aktivitas antagonis dan lebih pendek pemberian oral. Namun, metabolisme lintas pertama hati yang
47
durasi aksi.[36,37] ekstensif menghasilkan bioavailabilitas rata-rata hanya 20-30%.
48
Semua opioid amfoter menunjukkan gambaran parabola Morfin terutama dimetabolisme melalui konjugasi dengan asam
49
profil lipofilisitas-pH, dengan maksimum pada titik isoelektrik, glukuronat menjadi morfin-3-glukuronida (M3G) dan morfin-6-
50
ditampilkan di sini untuk nalokson (Gambar 4). Garis hitam lebar adalah glukuronida (M6G). M3G adalah metabolit morfin utama (45–
51
profil lipofilisitas keseluruhan molekul, jumlah dari 55%), sedangkan 10–15% morfin diubah menjadi M6G yang aktif
52
kontribusi dari empat mikrospesiesnya. secara analgesik.[41–45]
53
Kontribusi dari bentuk nalokson yang tidak bermuatan adalah Bentuk-bentuk M6G yang terprotonasi berbeda dapat dilihat
54
luar biasa dalam kisaran pH 4,12-12,12, tetapi pada lebih rendah atau pada Gambar 5. Senyawa ini, seperti isomer M3G-nya, sebagian
55
nilai pH yang lebih tinggi bentuk monoionik mendominasi nilai besar ada dalam bentuk zwitterioniknya pada pH fisiologis.
56
koefisien distribusi. Log maksimumDpada
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 884 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

1
2
3
4
5
6
7 Gambar 5.Skema protonasi M6G.
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25 Gambar 6.Diagram distribusi makrospesies M6G, sebagai fungsi pH. Gambar 7.Kontribusi keempat makrospesies M6G terhadap profil lipofilisitas
26 (garis hitam lebar).

27
28
nilai-nilai. Gambar 6 menunjukkan diagram distribusi makro-
29
spesies M6G, sebagai fungsi dari pH. Ini akan menghasilkan dimer zwitterionic netral secara
30
Terlepas dari kenyataan bahwa morfin glukuronida sangat tinggi elektronik, yang juga dapat menyebar secara pasif melintasi BBB.[52]
31
metabolit polar, mereka tampaknya mampu melintasi BBB, Juga ditetapkan bahwa dua molekul 6-asetilmorfin dapat membentuk
32
meskipun mereka diharapkan menjadi kurang permeabel kompleks yang stabil oleh dua molekul air.[53]
33
daripada morfin.[46–48]Permeabilitas otak darah morfin Transpor aktif juga dapat berperan dalam penyerapan M6G
34
dan glukuronidanya dibandingkan dalam kondisi yang identik dari darah ke otak, karena molekul ini adalah substrat protein
35
menggunakan injeksi intravena pada tikus setelah penentuan HPLC transpor anion organik 2 (OATP2)[54]dan pengangkut glukosa
36
tion dari metabolit. Metabolit aktif M6G ditemukan GLUT-1.[55]
37
32 kali, sedangkan M3G 25 kali lebih sedikit permeabel dibandingkan Ketersediaan hayati morfin oral lebih tinggi daripada M6G.
38
morfin.[49]Studi HPLC fase terbalik menunjukkan M6G dan untuk Namun, sementara bioavailabilitas morfin yang rendah disebabkan
39
tingkat yang lebih rendah M3G jauh lebih lipofilik dari yang diharapkan.[50] oleh metabolisme lintas pertama yang luas setelah penyerapan yang
40
Perhitungan medan gaya dan mekanika kuantum menunjukkan hal itu hampir sempurna di saluran cerna, bioavailabilitas M6G yang rendah
41
dua glucuronides ada dalam kesetimbangan konformasi disebabkan oleh penyerapan yang buruk dari saluran cerna.[44,49]
42
antara bentuk terlipat dan diperpanjang, dan sebagai molekul Dibandingkan dengan morfin, M6G memiliki afinitas pengikatan
43
bunglon dapat menyesuaikan polaritasnya dengan mediumnya.[50,51] reseptor delta yang lebih tinggi, tetapi afinitas reseptor mu lebih
44
Konformer kutub yang diperpanjang dominan dalam air, sedangkan rendah.[56]M6G memiliki onset yang lebih lambat, tetapi durasi
45
konformer terlipat mendominasi di lingkungan lipofilik. kerjanya lebih lama (>12 jam) daripada morfin.[57]M6G terbukti sedikit
46
Avdeef dkk. mengukur koefisien partisi dari berbagai lebih manjur analgesik daripada morfin pada tikus setelah pemberian
47
spesies bermuatan M6G dan M3G dalam sistem oktanol/air,[3] sistemik, tetapi M6G bahkan lebih efektif bila diberikan langsung ke
48
urutan lipofilisitas yang diamati (logD, pH 7,4) adalah sistem saraf pusat. Setelah pemberian intraventrikular atau intratekal
49
morfin ( 0,07), M6G ( 0,79) dan M3G ( 1.12). potensi M6G adalah 60-650 kali lebih besar dari morfin tergantung
50
Gambar 7 menunjukkan profil lipofilisitas M6G, di samping pada tes analgesik.[58,59]Belakangan diketahui bahwa M6G dapat
51
kontribusi makrospesiesnya. berkontribusi pada efek analgesik morfin pada manusia.[60,61]
52
Kelompok penelitian lain mengusulkan bahwa dua molekul
53
morfin-6-glukuronida dapat membentuk pasangan ion ganda, di mana Sejauh mana M6G berkontribusi terhadap efek analgesik morfin
54
gugus karboksilat dari satu pasangan molekul dengan proto- oral yang diamati masih kontroversial.[44]Sebuah studi baru-baru
55
mengikat nitrogen tersier dari yang lain. ini menunjukkan bahwa terlepas dari rute pemberian morfin
56
kepada pasien, efek analgesik terutama disebabkan oleh
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 885 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

M6G bukan morfin itu sendiri.[62]Jadi M6G adalah menarik [17] AL Devereaux, SL Mercer, CW Cunningham,Kimia ACS. Ilmu saraf.
1 2018,9, 2395–2407.
alternatif untuk morfin dalam pengobatan post-parah yang parah
2 [18] K. Mazák, B. Noszál, S. Hosztafi,Kur. Kedokteran kimia2017,24, 3633–3648.
nyeri operatif. [19] A.Avdeef, B.Testa,Sel. Mol. Sains Kehidupan.2002,59, 1681–1689.
3
Metabolit minor morfin pada manusia adalah morfin-6- [20] E. Kutter, A. Herz, HJ Teschemacher, R. Hess,J.Med. kimia1970,13, 801–
4 805.
sulfat (M6S). Ketika diberikan secara parenteral, minor
5 [21] A. Herz, HJ Teschemacher,Kemajuan dalam Penelitian Obat, vol. 6.(Eds.: NJ
metabolit morphine-6-sulfate (M6S) memiliki antinocicep- unggul Harper, AB Simmonds), Academic Press, London dan New York1971, hlm.
6
efek positif dibandingkan dengan morfin.[63]Namun, karena M6S adalah 79–119.
7 [22] WH Oldendorf,Proses Soc. Exp. Biol. Kedokteran1974,147, 813–5.
diproduksi pada tingkat konsentrasi yang sangat rendah,[64]tidak jelas
8 [23] AE Jacobson, WA Klee, WJ Dunn,eur. J.Med. kimia1977,12, 49–
apakah metabolit ini memberikan kontribusi substansial untuk
9 52.
mengamati efek farmakologis dari obat yang diberikan secara oral [24] AE Jacobson,NIDA Res. Monogr.1978,22, 129–45.
10
baik. [25] HJ McQuay, AF Sullivan, K. Smallman, AH Dickenson,Nyeri1989,36,
11 111–115.
Ester sulfat opioid membawa muatan negatif pada mereka
12 [26] JL Plummer, PL Cmielewski, GD Reynolds, GK Gourlay, DA Cherry,Nyeri
gugus sulfat pada setiap pH dan kompartemen dalam tubuh manusia, 1990,40, 339–47.
13
bahkan di perut. Karena turunan morfin memiliki dasar [27] F. Medzihradsky, PJ Emmerson, CA Mousigian,J. Pharmacol. Toksikol.
14 Metode1992,27, 67–69.
gugus amino tersier, senyawa ini bersifat zwitterionik
15 [28] R. Gulaboski, MN Cordeiro, N. Milhazes, J. Garrido, F. Borges, M. Jorge,
nilai pH fisiologis. Dengan demikian, ester sulfat ini tidak dapat menyeberang
16 CM Pereira, I. Bogeski, AH Morales, B. Naumoski, AF Silva,Anal.
penghalang darah-otak, dan akibatnya adalah kandidat yang baik Biokimia.2007,361, 236–243.
17 [29] A. Port, M. Bordas, R. Enrech, R. Pascual, M. Rosés, C. Ràfols, X. Subirats,
untuk mengembangkan obat analgesik perifer.[63,65]
18 E.Bosch,eur. J. Farmasi. Sains.2018, 122,331–340.
19 [30] J. Shim, A. Coop, AD MacKerell,J.Fis. kimia B.2011,115, 7487–96.
[31] MH Abraham, K. Takács-Novák, RC Mitchell,J. Farmasi. Sains.1997,86, 310–
20
Terima kasih 315.
21 [32] A. Pagliara, PA Carrupt, G. Caron, P. Gaillard, B. Testa,kimia Putaran.1997,
22 97, 3385–3400.
Pekerjaan ini didukung oleh Dana Riset Nasional [33] H. Van de Waterbeemd, G. Camenisch, G. Folkers, JR Chretien, OA
23
Hongaria, OTKA T 73804. Raevsky,J. Penargetan Obat1998,6, 151–165.
24 [34] MJ Waring,Bioorg. Kedokteran kimia Lett.2009,19, 2844–51.
25 [35] Ce Inturrisi,Klinik. J. Nyeri.2002,18, S3-13.
26 [36] J. Fishman, EF Hahn, BI Norton,Sains Kehidupan.1975,17, 1119–1126.
Konflik kepentingan [37] JJ Kaufman, NM Semo, WS Koski,J.Med. kimia1975,18, 647–655.
27 [38] MH Abraham, HS Chadha, GS Whiting, RC Mitchell,J. Farmasi. Sains.
28 1994,83, 1085–1100.
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
29 [39] JM Pallicer, R. Pascual, A. Port, M. Rosés, C. Rafols, E . bosch,eur. J. Farmasi.
Sains.2013,48, 484–493.
30
[40] MV Tzvetkov, JN dos Santos Pereira, I. Meineke, AR Saadatmand,
31 Kata kunci:kebasaan·konjugasi glukoronida·lipofilisitas· JC Stingl, J. Brockmoller,Biokimia. Pharmacol.2013,86, 666–678.
32 profil fisikokimia·opioid [41] TA Aasmundstad, J.Mørland, RE Paulsen,J. Pharmacol. Exp. Ada. 1995,
275, 435–41.
33
[42] ELA Van Dorp, R. Romberg, E. Sarton, JG Bovill, A. Dahan,Anestesi.
34 Anal.2006,102, 178–197.
35 [43] A. Dahan, E. van Dorp, T. Smith, A. Yassen,eur. J. Nyeri.2008,12, 403–
[1] X. Liu, BJ Smith, C. Chen, E. Callegari, SL Becker, X. Chen, J. Cianfrogna, 411.
36 AC Doran, SD Doran, JP Gibbs, N. Hosea, J. Liu, F. Nelson, MA Szewc, JV [44] S. De Gregori, M. De Gregori, GN Ranzani, M. Allegri, C. Minella, M.
37 Deusen,J. Pharmacol. Exp. Ada.2005,313, 1254–1262.
Regazzi,Metab. Otak Dis.2012,27, 1–5.
38 [45] E. Sverrisdóttir, TM Lund, AE Olesen, AM Drewes, LL Christrup, M.
[2] Z.Rankovic,J.Med. kimia2015,58, 2584–2608.
39 Kreilgaard,eur. J. Farmasi. Sains.2015,74, 45–62.
[3] A. Avdeef, DA Barrett, PN Shaw, . RD Knaggs, SS Davis,J.Med. kimia
[46] LJ Murphey, GD Olsen,J. Pharmacol. Exp. Ada.1994,271, 118–124.
40 1996,39, 4377–4381.
[47] RW Milne, RL Bangsa, AA Somogyi,Metabolisme Obat. Putaran.1996,28, 345–
41 [4] K. Mazák, S. Hosztafi, Á. Rácz, B. Noszál,Mini-Rev. Kedokteran kimia2009,9,
472.
984–995.
42 [5] K. Mazák, B. Noszál,eur. J. Farmasi. Sains.2014,62, 96–104.
[48] D. Wu, YS Kang, U. Bickel, WM Pardridge,Metabolisme Obat. Dispos.1997, 25,
768–771.
43 [6] K. Mazák, B. Noszál,J. Farmasi. Bioma. Anal.2016,130, 390–403.
[49] U. Bickel, OP Schumacher, YS Kang, K. Voigt,J. Pharmacol. Exp. Ada.
44 [7] Taruhan TT, RY Chandrasekaran, X. Hou, MD Troutman, PR Verhoest,
A. Villalobos, Y. Will,Kimia ACS. Ilmu saraf.2010,1, 420–434. 1996,278, 107–13.
45 [8] DT Manallack, RJ Prankerd, E. Yuriev, TI Oprea, DK Chalmers, kimia [50] PA Carrupt, B. Testa, A. Bechalany, N. El Tayar, P. Descas, D. Perrissoud,
46 Soc. Putaran.2013,42, 485–496. J.Med. kimia1991,34, 1272–1275.
[9] A. Avdeef diPenyerapan dan Pengembangan Obat: Kelarutan, Permeabilitas, dan [51] P. Gaillard, PA Carrupt, B. Testa,Bioorg. Kedokteran kimia Lett.1994,4, 737–
47 742.
Kondisi Pengisian,edisi ke-2.; Wiley & Sons: Hoboken2012.
48 [10] B.Noszál, DL Rabenstein,J.Fis. kimia1991,95, 4761–4765. [52] D. Preechagoon, MT Smith, R. Prankerd,Int. J. Farmasi.1998,163,191–
49 [11] K. Mazák, B. Noszál,eur. J. Farmasi. Sains.2012,45, 205–210. 201.
[12] K. Mazák, S. Hosztafi, B. Noszál,eur. J. Farmasi. Sains.2015,78, 1–7. [53] S. Schwarzinger, M. Hartmann, P. Kremminger, N. Muller,Bioorg. Kedokteran
50
[13] K. Mazák, S. Hosztafi, M. Kraszni, B. Noszál,J. Farmasi. Bioma. Anal.2017, 135 kimia Lett.2001,11, 1455–1459.
51 , 97–105. [54] F. Bourasset, S. Cisternino, J. Temsamani, JM Scherrmann,J.
52 [14] TL Yaksh, MS Wallace,Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis Neurochem.2003,86, 1564–1567.
53 of Therapeutics(Eds.: LL Brunton, BA Chabner, BC Knollmann), [55] C. Dagenais, C. Rousselle, GM Pollack, JM Scherrmann,J.Cereb. Metabolisme Aliran
McGraw-Hill Medical2010, hlm. 481–527. Darah.2000,20, 381–386.
54 [15] CJ Friel, MC Lu,Buku Teks Kimia Farmasi dan Obat Organik Wilson dan [56] PB Osborne, B.Chieng, MJ Christie,Sdr. J. Pharmacol.2000,131, 1422–
55 Gisvold(Eds.: JM Beale, JH Block), Lippincott Williams & Wilkins, 1428.
56 Baltimore2011, hlm. 776–818. [57] H. Yoshimura, S. Ida, K. Oguri, H. Tsukamoto,Biokimia. Pharmacol.1973, 22,
[16] S. Fürst, S. Hosztafi,Acta Physiol. Digantung.2008,95, 3–44. 1423–1430.
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 886 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA
 Ulasan

[58] D. Paul, KM Standifer, CE Inturrisi, GW Pasternak,J. Pharmacol. Exp. [65] E. Lackó, P. Riba, Z. Giricz, A. Váradi, L. Cornic, M. Balogh, K. Király, K.
1 Ada.1989,251, 477–83. Csekő, SA Mousa, S. Hosztafi, M. Schäfer, ZS Zádori, Zs . Helyes, P.
2 [59] B. Frances, R. Gout, B. Monsarrat, J. Cros, JM Zajac,J. Pharmacol. Exp. Ferdinandy, S. Fürst, M. Al-Khrasani,J. Pharmacol. Exp. Ada.2016,359,
Ada.1992,262, 25–31. 171–181.
3
[60] J. Lötsch, G. Geisslinger,Klinik. Farmakokinet.2001,40, 485–499.
4 [61] J.Lötsch,Kur. Opini dalam Anestesiologi2004,17, 449–453.
5 [62] R.Klimas, G.Mikus,Sdr. J. Anestesi.2014,113, 935–944.
[63] JSK Yadlapalli, BM Ford, A. Ketkar, A. Wan, NR Penthala, RL Eoff,
6
PL Prather, M. Dobretsov, PA Crooks,Farmasi. Res.2016,113, 335–347.
7 [64] M. Andersson, L. Bjorkhem-Bergman, L. Ekstrom, L. Bergqvist, H. Naskah diterima: 29 Maret 2019 Naskah
8 Lagercrantz, A. Rane, O. Beck,Pharmacol. Res. Perspektif.2014,2, e00071. revisi diterima: 24 Mei 2019
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57

KimiaBuka2019,8, 879–887 www.chemistryopen.org 887 © 2019 Para Penulis. Diterbitkan oleh Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA