Subscribe to DeepL Pro to translate larger documents.

Visit www.DeepL.com/pro for more information.

TINJAU
AN
Daniel S. Socha, MD
Departemen Kedokteran Laboratorium,
Robert J. Tomsich Pathology and Laboratory
Medicine Institute, Cleveland Clinic
CME MOC
Sherwin I. DeSouza, MD Aron Flagg, MD
Departemen Hematologi dan Onkologi Medis, Departemen Hematologi dan Onkologi Pediatrik,
Institut Kanker Taussig, Klinik Cleveland Fakultas Kedokteran Yale, New Haven, CT

Mikkael Sekeres, MD, MS

Departemen Hematologi dan Onkologi Medis dan Departemen
Penelitian Hematologi dan Onkologi Translasi, Institut Kanker
Taussig, Klinik Cleveland; Profesor, Klinik Cleveland Lerner
College of Medicine of Case Western Reserve, Cleveland, OH
Heesun J. Rogers, MD, PhD
Departemen Kedokteran Laboratorium, Robert J. Tomsich
Pathology and Laboratory Medicine Institute, Cleveland Clinic;
Asisten Profesor, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine dari
Case Western Reserve University, Cleveland, OH

Anemia megaloblastik yang

parah: Kekurangan vitamin dan
penyebab lainnya
ABSTRAK vitamin tersebut; suplementasi vitamin B
Anemia megaloblastik menyebabkan anemia makrositik intramuskular12 harus digunakan pada
akibat produksi sel darah merah yang tidak efektif dan kasus-kasus yang melibatkan gejala
hemolisis intrameduler. Penyebab yang paling umum neurologis yang parah atau reseksi
adalah defisiensi folat (vitamin B9) dan defisiensi lambung atau usus.
kobalamin (vitamin B12). doi:10.3949/ccjm.87a.19072
Anemia megaloblastik dapat didiagnosis
berdasarkan karakter
temuan morfologi dan laboratorium yang khas. Namun,
penyakit jinak dan neoplastik lainnya perlu
dipertimbangkan, terutama pada kasus-kasus yang
parah. Terapi melibatkan pengobatan penyebab yang
mendasari - misalnya, dengan suplementasi vitamin
pada kasus defisiensi, atau dengan penghentian obat
yang dicurigai.
POIN-POIN UTAMA
Ciri khas anemia megaloblastik adalah anemia makrositik
(volume korpuskular rata-rata > 100 fL), yang sering
dikaitkan dengan sitopenia lainnya.

Gambaran displastik mungkin ada dan sulit dibedakan

dari sindrom mielodisplastik.

Anemia megaloblastik paling sering disebabkan oleh

defisiensi folat akibat defisiensi diet, alkoholisme, atau
sindrom malabsorpsi atau defisiensi vitamin B12 ,
biasanya karena anemia pernisiosa.

Kedua kekurangan vitamin tersebut menyebabkan tanda

dan gejala hematologis anemia; kekurangan vitamin B12
juga menyebabkan gejala neurologis.

Suplementasi oral tersedia untuk kedua kekurangan

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 idak semua anemia megaloblastik diakibatkan lebih dari 100 fL, adalah ciri khas anemia
oleh kekurangan vitamin, tetapi sebagian besar megaloblastik, tetapi leukopenia dan
disebabkan oleh kekurangan vitamin. Menghentikan
penyebab yang mendasari dan memulai pengobatan yang N
trombositopenia juga sering ditemukan.
Insiden makrositosis m e n c a p a i 4%
tepat sangat penting, karena prognosis dan pada populasi umum, tetapi anemia
penatalaksanaannya berbeda di antara berbagai kondisi. megaloblastik hanya menyumbang sebagian
tions. kecil saja.1 Penyebab nonmegaloblastik
Artikel ini menjelaskan patobiologi, presentasi, anemia makrositik termasuk penyalahgunaan
evaluasi, dan pengobatan anemia megaloblastik se- vere etanol, sindrom mielodisplasia, anemia
dan 2 penyebab utamanya: defisiensi folat (vitamin B 9 ) aplastik, hipotiroidisme, penyakit hati, dan
dan kobalamin (vitamin B12 ), dengan 2 studi kasus yang obat-obatan.2,3 Meskipun penyebab-penyebab
representatif. ini dikaitkan dengan peningkatan MCV,
namun tidak menyebabkan ciri-ciri anemia
■ GAMBARAN UMUM ANEMIA MEGALOBLASTIK megaloblastik yang lain.
Anemia megaloblastik disebabkan oleh sintesis DNA yang Penyebab anemia megaloblastik yang
tidak sempurna yang melibatkan prekursor hematopoietik, paling sering terjadi adalah kekurangan
yang mengakibatkan produksi sel darah merah vitamin B9 (folat) atau vitamin B12
(eritropoiesis) tidak efektif dan hemolisis intrameduler. ( kobalamin) (Tabel 1). Penyebab yang lebih
Anemia makrositik dengan peningkatan volume jarang terjadi adalah kelainan bawaan
korpuskular rata-rata (MCV), yang didefinisikan sebagai (kelainan metabolisme bawaan), obat-obatan
(partikulat).
JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2020 153

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN

TABEL 1
Karakteristik vitamin B12 vs defisiensi folat
Kekurangan vitamin B 12
Etiologi Kurangnya faktor intrinsik: anemia pernisiosa
Malabsorpsi: penyakit celiac, operasi lambung atau ileum
sebelumnya Kekurangan gizi lebih jarang terjadi
Presentasi klinis Temuan hematologi: sitopenia
Gejala neuropsikiatri:
parestesia, penurunan propriosepsi dan indera
peraba, demensia, kebingungan
Evaluasi Riwayat klinis dan pemeriksaan fisik: gejala sekunder
dari anemia dan hemolisis, gejala neurologis
Pengujian laboratorium: serum vitamin B12 , asam
metilmalonat, homosistein, sel antiparietal dan antibodi
faktor anti-intrinsik, serum gastrin
Biopsi lambung untuk dugaan anemia pernisiosa
Diagnosis Anemia makrositik lainnya tanpa gambaran megaloblastik:
banding penyakit hati, disfungsi tiroid, penyalahgunaan alkohol
Sindrom mielodisplastik, leukemia mieloid akut Paparan
nitrogen oksida
Efek obat
Kekurangan folat
Kekurangan pola makan: alkoholisme,
negara- negara tanpa fortifikasi makanan
Malabsorpsi: negara maju
Peningkatan permintaan: kehamilan, anemia
hemolitik, eksim
Temuan hematologi: sitopenia
Riwayat klinis dan pemeriksaan fisik:
mirip dengan defisiensi vitamin B12, kecuali
tidak ada gejala neurologis
Pengujian laboratorium: folat serum, folat sel
darah merah, asam metilmalonat,
homosistein
Anemia makrositik lain tanpa gambaran
megaloblastik: penyakit hati, disfungsi tiroid,
penyalahgunaan alkohol
Sindrom mielodisplastik, leukemia mieloid akut
Efek obat

Perawatan Vitamin B parenteral12 1-2 kali per minggu sampai gejala Folat oral setiap hari
membaik, kemudian setiap bulan
Vitamin B12 oral dosis tinggi setiap hari
Pemantauan Tindak lanjut klinis untuk perbaikan gejala neurologis Memantau respons hematologi: jumlah
dan tindak Pantau respons hematologi: hitung sel darah lengkap sel darah lengkap
lanjut
Anemia pernisiosa: pertimbangkan untuk memantau asam
metilmalonat

kemoterapi dan antago- nis folat),
kekurangan zat gizi mikro, dan paparan
nitrous oxide.4,5
■ KEKURANGAN FOLAT
Folat ditemukan dalam sayuran berdaun
hijau, buah-buahan, kacang-kacangan, telur,
dan daging. Simpanan folat dalam tubuh yang
normal adalah 5 hingga 30 mg. Tunjangan
harian yang direkomendasikan tergantung
pada usia, jenis kelamin, dan status
kehamilan, tetapi umumnya 400 μg pada
orang dewasa dan 600 μg selama kehamilan.6
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
Kekurangan folat memiliki 3 penyebab utama4,5:
• Mengurangi asupan dari makanan yang
kekurangan folat (jarang terjadi di negara-
negara yang melakukan fortifikasi vitamin)
dan alkoholisme (lihat Kasus 1)
• Penurunan penyerapan akibat gangguan
yang memengaruhi penyerapan nutrisi di
usus kecil, misalnya penyakit celiac,
radang usus, dan sariawan tropis
• Meningkatnya permintaan akibat
kehamilan, anemia hemo- litik, pubertas,
dan penyakit eksim.
154 ANEMIA MEGALOBLASTIK
JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2 0 2 0

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN

■ KEKURANGAN VITAMIN B12 tetapi kurangnya faktor intrinsik sekunder

TABEL 2 anemia pernisiosa merupakan
akibat
Vitamin B12 diproduksi oleh mikroorganisme
dan ditemukan hampir secara eksklusif dalam penyebab defisiensi vitamin
Penyebab kekurangan vitamin B12 pada
B12
makanan yang berasal dari hewan. Cadangan kebanyakan kasus.
Penyebab umum (terkait dengan malabsorpsi)
vitamin B12 dalam tubuh yang normal adalah 3
hingga 5 mg, dan asupan harian orang Gastritis autoimun (anemia pernisiosa)
dewasa yang direkomendasikan adalah 2,4 Penyakit celiac
7,8
μg. Penyakit radang usus
Penyebab kekurangan vitamin B12
tercantum dalam Tabel 2. Kekurangan Gastrektomi bedah, bypass lambung, reseksi ileum
vitamin B12 dalam makanan lebih jarang terjadi
dibandingkan dengan kekurangan folat Penyebab yang kurang umum
karena cadangan tubuh dapat bertahan selama Nutrisi
bertahun-tahun karena mekanisme daur ulang (vegan ketat, bayi yang disusui dari ibu yang kekurangan vitamin B12 )
enterohepatik yang efisien. Meskipun jarang Penyalahgunaan nitrogen oksida
terjadi, kekurangan vitamin B12 dari makanan
dapat terjadi bahkan di negara-negara industri Infeksi Diphyllobothrium latum Insufisiensi
pada vegan dan vegetarian yang ketat, atau pankreas
pada bayi yang disusui oleh ibu yang
mengalami kekurangan vitamin B .12 Efek obat (metformin, penghambat pompa proton)
Kelainan bawaan yang memengaruhi faktor intrinsik atau reseptor
Jalur penyerapan yang kompleks
Penyerapan vitamin B12 melalui makanan cubam Kelainan bawaan yang jarang terjadi
adalah proses kompleks yang dimulai dengan (misalnya, asidemia metilmalonat, defisiensi transkobalamin II)
produksi haptocorrin (juga dikenal sebagai Informasi dari referensi 4, 5, dan 7.

transcobalamin I atau pengikat R) oleh

kelenjar ludah.
Ketika makanan dicerna di dalam perut Anemia yang
oleh asam lambung dan pepsin, vitamin B merusak
bebas12 disewakan kembali dan berikatan dan gastritis
dengan haptocorrin.4,9 autoimun
Pada saat yang sama, sel parietal lambung Gastritis
mengeluarkan faktor intrinsik kretin, yang autoimun atrofi
tidak dapat berinteraksi dengan kompleks kronis adalah
vitamin B12-haptokrin. Baru setelah makanan masuk ke proses autoimun
dalam duodenum, di mana tripsin dan enzim yang diarahkan
pankreas lainnya memecah haptocorrin, secara spesifik
vitamin B12 bebas berikatan dengan faktor pada sel parietal
intrinsik.9 Kompleks vitamin B12-faktor intrinsik lambung atau
yang dihasilkan berikatan dengan reseptor faktor intrinsik,
cubam di permukaan mukosa enterosit di atau
ileum. Dari sana, vi- tamin B12 diangkut ke keduanya.10-12
dalam sirkulasi oleh protein resistensi terganggu pada
multidrug 1, di mana ia mudah diikat oleh berbagai
protein trans-kobalamin II.7,9 keadaan
Kompleks vitamin B12-transkobalamin kemudian patologis,
berikatan dengan reseptor transkobalamin
pada sel punca hematopoietik (dan jenis sel
lainnya), memungkinkan penyerapan
kompleks tersebut, dengan
degradasi lisosomal transkobalamin
berikutnya. balamin. Vitamin B
gratis12 kemudian tersedia
untuk metabolisme sel.
Hampir setiap langkah dari jalur ini dapat
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN
Kerusakan sel parietal menyebabkan
berkurangnya produksi
asam lambung
dan faktor intrinsik, disertai
dengan peningkatan kadar gastrin
serum sebagai kompensasi.
12Penurunan

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
faktor
intrinsikANmEeMnyIAebMabEkGanALOpBe
nL uArSuTnIaKn penyerapan vitamin B
makanan secara signifikan, yang
mengakibatkan anemia pernisiosa.
Gastritis autoimun atrofi kronis
memengaruhi tubuh dan fundus lambung,
menggantikan mukosa oksiternik normal
dengan mukosa yang tampak atrofi, sering
kali disertai dengan metaplasia usus.11
Infiltrasi inflamasi yang terkait sebagian
besar terdiri dari limfosit dan sel plasma.
Hiperplasia sel seperti enterokromafin juga
terlihat pada biopsi fundus atau badan
lambung (ditandai dengan pewarnaan kromo-
granin A dan sinaptofisin) dan dianggap
sebagai prekursor tumor neuroendokrin
(karsinoid). Selain memiliki defisiensi
vitamin B12, vitamin B12 juga

Anemia makrositik dengan rata-rata

korpuskular
volume > 100 fL adalah ciri khas anemia
megaloblastik
JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2020 155

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.

KASUS 1:
Seorang pria yang lebih tua dengan dugaan sindrom mielodisplastik
Seorang pria berusia 68 tahun tanpa riwayat medis
yang signifikan di masa lalu datang dari penjara ke
unit gawat darurat dengan keluhan kelelahan,
sesekali sesak napas, penurunan berat badan, serta
mati rasa dan kesemutan pada kedua tangannya.
Temuan hitung sel darah lengkap awal
menunjukkan pansitopenia dengan anemia
makrositik, dengan nilai yang rendah:
• Jumlah sel darah putih 1,81 × 109/L
(kisaran referensi 4,5-10)
• Hemoglobin 6,2 g/dL (14-18)
• Volume korpuskular rata-rata 121,5 fL (80-95)
• Jumlah trombosit 41 × 109/L (150-450).
Karena gejala klinis dan pan-sitopenia yang parah
dengan makrositosis, biopsi sumsum tulang
dilakukan untuk mengevaluasi sindrom
mielodisplastik dan leukemia akut.
Hasil biopsi sumsum tulang
Temuan dari apusan aspirasi sumsum tulang dan
biopsi inti termasuk yang berikut ini (Gambar 1):
• Hiperselularitas (70%-80%; kisaran referensi
30%-70%)
• Hiperplasia eritroid, ditunjukkan dengan
berkurangnya rasio mieloid terhadap sel
prekursor eritroid (0,7; kisaran referensi 2-4:1)
dan 2% ledakan
• Perubahan megaloblastik yang parah pada garis
keturunan eritroid dan granulositik; prekursor
eritroid menunjukkan disinkronisasi nuklir-
sitoplasma yang signifikan, multinukleasi,
pertunasan nuklir, ketidakteraturan nuklir, dan
stippling basofilik; prekursor granulositik
menunjukkan hipersegmentasi matang
Secara umum, pasien dengan gastritis
autoimun atrofi kronis berisiko tinggi
mengalami adenokarsinoma lambung dan
tumor neuroendokrin. Hiperplasia sel gastrin
dapat diidentifikasi dengan menggunakan
imunohistokimia gastrin pada biopsi antral
lambung. Pengujian serologis untuk antibodi
faktor antiparietal dan anti-intrinsik, serta
peningkatan kadar serum gastrin,
membantu memastikan diagnosis.10-12
■ METABOLISME FOLAT DAN VITAMIN B12
SALING TERKAIT
Metabolisme folat dan vitamin B12 saling
berhubungan erat, sehingga kekurangan salah
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
SOCHA DAN REKAN-
REKAN
neutrofil dan sesekali metamyelosit raksasa dan
bentuk pita
• Sideroblas cincin yang sedikit meningkat (10%)
terlihat dengan noda besi
• Displasia megakariosit dalam bentuk bentuk
hialin kecil.
Temuan sumsum tulang dari displasia
multilineage, selain perubahan megaloblastik, sangat
kuat menunjukkan adanya sindrom mielodisplastik.
Evaluasi lebih lanjut
Pengujian tambahan memberikan hasil sebagai berikut:
• Tingkat folat serum 18,1 ng/mL (> 4,7)
• Tingkat vitamin B serum12 < 150 pg/mL (232-1.245)
• Antibodi sel parietal positif (1:40)
• Sitogenetika konvensional: tipe karyo laki-laki
normal
• Panel sekuensing generasi berikutnya dari
neoplasma hematologi (62 gen): negatif untuk
mutasi terkait penyakit.
Dalam hubungannya dengan hasil panel
sitogenetik dan pengurutan generasi berikutnya yang
normal, kadar vitamin B12 yang tidak terdeteksi
membantu mengkonfirmasi kekurangan vitamin B12
yang parah. Hal ini mungkin merupakan penyebab
utama dari sitopenia dan displasia. Diperkirakan
bahwa diet yang ketat selama masa penahanan adalah
sumber masalahnya.
Perawatan
Sianokobalamin intramuskular (1.000 μg) dimulai,
diikuti dengan sianokobalamin oral dosis tinggi
(1.000 μg/hari). Temuan jumlah sel darah lengkap
yang abnormal membaik, demikian pula gejala
neurologis.
satunya
Vitamin B12 Dalam sintesis pirimidin, 5,10-metilen-
A N E M I A M EG A L O B LA ST I K tetrahidrofolat berfungsi sebagai donor metil,
m e n y eb a bk an b a n ya k m a n ifest
asi yang serupa. Kedua vitamin tersebut terlibat dalam setelah itu diubah menjadi dihidrofolat, yang
transfer karbon tunggal (metilasi), yang diperlukan untuk harus direduksi dan kemudian dimetilasi agar
konversi
deoksiuridilat menjadi deoksi-midilat.7 Kekurangan folat
atau vitamin menyebabkan penurunan timidin yang dapat digunakan kembali. Reduksi dihidro-
B12 folat menjadi tetrahidrofolat oleh dihidrofolat
tersedia untuk sintesis DNA, sehingga menghambat
pembelahan dan replikasi sel. kembali

156 JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2 0 2 0

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN

Gambar 1. A, B: Apusan aspirasi sumsum tulang yang menunjukkan perubahan

megaloblastik yang parah: disinkronisasi nuklir-sitoplasma, binukleasi, ketidakteraturan
nuklir, dan stipulasi basofilik pada sel garis keturunan eritroid, dan juga hipersegmentasi,
disinkronisasi nuklir-sitoplasma, dan metamyelosit raksasa atau bentuk pita pada
granulosit (Wright-Giemsa, × 1000). C: Biopsi inti sumsum tulang yang menunjukkan
hiperselularitas, hiperplasia eritroid, pergeseran ke kiri pada pematangan, dan
megakariosit displastik kecil (tanda panah) (hematoksilin dan eosin,
× 400). D: Megakariosit displastik kecil yang disorot oleh imunohistokimia CD61 pada biopsi
inti. E, F: Peningkatan sideroblas cincin pada noda besi pada apusan aspirasi.

duktase ditargetkan oleh beberapa obat, 5,13 • Imunosupresan, misalnya, azatioprin dan
yang memiliki efek mengurangi
deoksitimidilat yang tersedia untuk sintesis
DNA, yang mengakibatkan anemia
megaloblastik.

■ EFEK OBAT
Karena fortifikasi vitamin pada makanan
umum di negara maju, anemia megaloblastik
yang berhubungan dengan kekurangan
vitamin semakin jarang terjadi.2,14
Namun,
berkurangnya angka kejadian ini diimbangi
dengan semakin banyaknya daftar obat yang
dapat menyebabkan anemia megaloblastik
dengan cara mengganggu sintesis DNA
dengan berbagai cara.2,4,13
Obat-obatan yang mempengaruhi sintesis
purin antara lain2,13:
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
mofetil mikofenolat

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
• ANEMIA MEGALOBLASTIK mempengaruhi sintesis pirimidin termasuk13:
Kemoterapi,
misalnya, analog • Obat imunomodulator,
purin (fludarabine, misalnya, leflunomide dan
cladribine, dan teriflunomide
thiogua- sembilan) • Kemoterapi, misalnya, sitarabin, gem-
• Allopurinol, citabine, dan fluorouracil
penghambat xantin • Metotreksat, imunosupresan dan
oksidase yang kemoterapi
digunakan untuk • Obat-obatan sulfa dan trimetoprim.
mengobati asam urat. Banyak obat dari berbagai golongan dapat
Obat-obatan yang mengurangi penyerapan folat atau vitamin B12,
meskipun hal ini jarang menyebabkan
defisiensi yang signifikan secara klinis.
JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2020 157

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.

KASUS 2:
Seorang wanita muda dengan anemia yang memburuk dan riwayat keluarga dengan
penyakit autoimun
Seorang wanita muda, usia 17 tahun, datang ke unit
gawat darurat dengan keluhan sakit kepala dan sakit
perut yang semakin memburuk sejak bulan
sebelumnya. Dia telah mencari perawatan medis
beberapa kali selama 6 bulan terakhir dengan gejala
yang sama, ketika anemia sedang disebabkan oleh
kekurangan zat besi akibat menstruasi yang berat
(penyebab paling umum dari anemia pada wanita
usia reproduksi). Riwayat keluarga yang penting
adalah bahwa saudara perempuannya menderita
penyakit tiroid dan diabetes melitus tipe 1. Pada
pemeriksaan tambahan, ia melaporkan adanya
parestesia di tangan. Pemeriksaan fisik menunjukkan
penurunan pro- priosepsi dan indra peraba serta gaya
berjalan yang melebar.
Hasil pengujian awal adalah sebagai berikut:
• Hemoglobin 6,8 g/dL (turun dari 8,5 g/dL
pada kunjungan terakhirnya)
• Volume korpuskular rata-rata 104,2 fL
(meningkat)
• Jumlah sel darah putih 6,91 × 109/L (normal)
• Jumlah trombosit 300 × 109/L (normal)
• Apusan darah tepi: beberapa trofil neu yang
mengalami hipersegmentasi tanpa pergeseran ke
kiri dalam pematangan (Gambar 2). Tes lebih
lanjut dilakukan:
• Tes antiglobulin langsung negatif
• Serum zat besi, feritin, dan kapasitas
pengikatan zat besi total normal
• Haptoglobin < 10 mg/dL (kisaran referensi
31- 238)
• Laktat dehidrogenase 4,131 U/L (135-214)
• Jumlah retikulositosis-retikulosit relatif 48 ×
109/L (18-100); 2.6% (0.4%-2.0%).
• Serum vitamin B12 < 150 pg/mL (232-1.245)
• Folat serum normal
• Asam metilmalonat serum 8,361 nmol/L (79-376)
■ GAMBARAN KLINIS
Kekurangan
menyebabkan
vitamin hematologi B12
dan manifestasi neuropsikiatri yang mungkin
Anemia mega-loblastik akibat defisiensi folat
dan penyebab lainnya memiliki manifestasi
hematologi yang sama dengan defisiensi
vitamin B12, namun tidak memiliki ciri-ciri neurologis
(lihat Kasus 2).4,7
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
SOCHA DAN REKAN-
REKAN
• Antibodi sel antiparietal negatif
• Antibodi faktor anti-intrinsik positif.
Temuan laboratorium dan klinis konsisten dengan
defisiensi vitamin B12 , dan adanya antibodi faktor
anti-intrinsik mengkonfirmasi diagnosis anemia
pernisiosa. Meskipun cenderung terjadi pada wanita
yang lebih tua, kadang-kadang terlihat pada orang
dewasa muda. Riwayat keluarga yang kuat dengan
penyakit autoimun sering ditemukan pada pasien
dengan anemia pernisiosa.
Dia juga diuji untuk hal-hal berikut:
• Kadar hormon perangsang tiroid serum 6,72
μU/mL (0,40-2,80)
• Tiroksin bebas 1,3 ng/dL (0,8-1,5)
• Antibodi peroksidase tiroid 1.224 IU/mL (<5,6).
Temuan ini mengindikasikan bahwa ia
berisiko mengalami gejala penyakit tiroid.
Perawatan
Pengobatan dimulai dengan sianokobalamin
parenteral, pada awalnya dengan suntikan
sianokobalamin intramuskular 1.000 μg setiap hari.
Pengobatan kemudian dilakukan setiap minggu,
kemudian setiap bulan, dengan perbaikan cepat dari
gejala-gejala hemato- logi dan resolusi yang lebih
lambat tetapi lengkap dari gejala-gejala
neurologisnya.
Pertimbangan masa depan
Dengan adanya riwayat penyakit autoimun pada diri
sendiri dan keluarga, diagnosis sindrom autoimun
poliglandular harus dipertimbangkan. Evaluasi klinis
dan laboratorium yang ekstensif untuk tanda-tanda
penyakit autoimun lainnya diperlukan. Pengujian
antiadrenal dan anti-tubuh GAD65 harus dilakukan
untuk menilai risiko insufisiensi adrenal.
sumsum yang menunjukkan nuklir-ke-sitoplasma
disinkronisasi.7 Eritropoiesis yang tidak efektif
menyebabkan hemolisis intramedulla, secara
klasik dengan
Fitur hematologi
Manifestasi hematologi yang
paling umum adalah anemia
megaloblastik, yang meliputi
eritrosit makrositik dalam darah
 tAeNpiEMdaInA laktat dehidrogenase yang tinggi dan
sMelEGprAekLOurBsoLrASmTeIgKaloblastik haptoglobin yang tidak terdeteksi, tetapi
dalam tulang. tanpa skistosit dalam darah tepi.
Gejala sekunder akibat anemia termasuk
kelelahan, sesak napas, dan toleransi olahraga
yang buruk.
Fitur neuropsikiatri
Kekurangan vitamin B12 dapat menyebabkan
degenerasi gabungan subakut pada kolom
dorsal dan lateral sumsum tulang belakang.
Pasien dapat mengalami paresis bilateral dan
simetris.
158 JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2 0 2 0

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.

Gambar 2. A, B: Dua neutrofil hipersegmentasi (> 6 lobus nuklear) dalam apusan darah
tepi (Wright-Giemsa, × 1.000).
thesia dan penurunan rasa getaran dan posisi.
Manifestasi psikiatri termasuk kehilangan
memori, delirium, demensia, depresi, mania,
dan halusinasi.15,17,18
Presentasi yang tidak biasa
Meskipun gejala neuropsikiatri sering
berkembang setelah kelainan hematologi,
lebih dari 25% pasien dengan manifestasi
neurologis dari kekurangan vitamin B12
memiliki hematokrit normal atau normal
MCV.17
Mengapa pasien tertentu rentan terhadap
komplikasi hema- tologis dari kekurangan
vitamin dan pasien lain memiliki gejala sisa
neurologis masih belum jelas, tetapi mereka
yang memiliki kelainan yang mendasari
seperti penyakit penyerta neurologis yang
sudah ada sebelumnya atau kondisi kegagalan
sumsum tulang mungkin lebih mungkin
mengembangkan efek samping yang terkait
dengan kondisi tersebut.
Temuan lain
Peningkatan risiko trombosis terlihat pada
defisiensi vitamin B12 dan folat, mungkin
sebagai konsekuensi dari
hiperhomosisteinemia.19 Glositis atrofi (lidah
bengkak, eritematosa, dan licin) adalah hal
yang umum, meskipun tidak spesifik,
ditemukan pada defisiensi vitamin B12.
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
SOCHA DAN REKAN-
REKAN
Apusan
■ EVALUASI AWAL darah tepi
Meskipun tidak ada standar baku untuk menunjukkan
mendiagnosis anemia megaloblastik, evaluasi
klinis dan laboratorium yang tepat biasanya
dapat menegakkan diagnosis yang benar.
Riwayat dan pemeriksaan fisik
Riwayat kesehatan dan pemeriksaan fisik
yang lengkap sangat penting. Pertanyaan
yang ditargetkan harus mencakup bidang-
bidang berikut ini20:
• Diet-vegan atau vegetarian?
• Riwayat pembedahan-reseksi lambung
atau ileum?
• Gejala gastrointestinal-penyakit celiac
atau gastritis?
• Gejala neurologis seperti parestesia,
mati rasa, ataksia, atau gangguan gaya
berjalan?
• Obat-obat antagonis folat, kemoterapi?
Pemeriksaan darah awal
Hitung sel darah lengkap menunjukkan
anemia yang umumnya bersifat makrositik
(MCV > 100 fL). Anemia dapat dilihat secara
terpisah atau dengan leukopenia atau
trombositopenia. Perhatikan bahwa anemia
defisiensi besi yang terjadi bersamaan dapat
mengakibatkan MCV normal tetapi distribusi
sel darah merah meningkat.
perubahan morfologi pada sel darah merah
(RBC),

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 ANEMIA MEGALOBLASTIK Diet yang kekurangan folat jarang
terjadi di negara-negara yang
melakukan fortifikasi vitamin
JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2020 159

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN
kobalamin yang normal membuat defisiensi
termasuk variasi ukuran yang ditandai
(anisositosis) dan morfologi abnormal
(poikilositosis), termasuk makro-ovalosit, sel
tetesan air mata, mikrosit, dan pada kasus
yang parah, skistosit, stippling basofilik,
badan Howell-Jolly, dan RBC yang berinti.
Polikromasia biasanya tidak ada. Dalam
pengaturan sitopenia dan gejala neurologis,
tidak adanya skistosit tidak termasuk purpura
trombositopenik trombotik.
Neutrofil hipersegmentasi (yaitu, ≥ 1%
neutrofil yang memiliki 6 atau lebih lobus
nuklir, atau
≥ 5% neutrofil dengan 5 lobus nuklear) dalam
keadaan anemia makrositik dianggap spesifik
untuk anemia megaloblastik dan merupakan
jarang terlihat pada penyakit lain.2,7
Evaluasi laboratorium folat
Pengujian laboratorium untuk dugaan
defisiensi folat dimulai dengan mengevaluasi
folat serum atau plasma. Folat serum puasa
umumnya mencerminkan kadar folat
jaringan; namun, peningkatan folat
postprandial terjadi dan dapat menyebabkan
hasil yang kelihatannya normal pada sampel
yang tidak berpuasa.6 Setelah makan,
peningkatan folat serum terjadi dalam waktu
Kurangnya 2 jam, kemudian dengan cepat kembali ke
nilai awal. Kadar folat yang meningkat secara
faktor intrinsik palsu juga dapat dilihat pada sampel
sekunder hemolisis dan kekurangan vitamin B12. Pada
situasi terakhir, kekurangan vitamin B 12
untuk menyebabkan folat terperangkap dalam
anemia kondisi 5-metil-tetrahidrofolat.5
yang Metode alternatif untuk mengevaluasi
cadangan folat adalah RBC folat, yang
merusak mencerminkan status folat dalam 3 bulan
adalah sebelumnya dan memiliki keunggulan karena
tidak terpengaruh oleh pola makan baru-baru
penyebab ini. Kekurangannya adalah waktu
kekurangan penyelesaian yang lebih lambat dan biaya
vitamin B 12 yang lebih tinggi. Selain itu, transfusi RBC
baru-baru ini dapat menyebabkan hasil yang
dalam banyak tidak akurat, karena akan mencerminkan
kasus tingkat folat donor.
Evaluasi laboratorium vitamin B12
Evaluasi laboratorium khusus untuk vitamin
B12
Defisiensi dimulai dengan kadar kobalamin
serum total.21,22 Kadar vitamin B12 yang lebih
rendah dari 200 pg/mL sangat sugestif
terhadap defisiensi, meskipun hasil positif
palsu dan negatif palsu dapat terjadi. Kadar
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 pada defisiensi vitamin B12.
Di sisi Homosistein juga meningkat pada
lain, defisiensi folat dan penyakit ginjal,
kehamilan, tetapi asam metilmalonat tidak,
obat- menjadikannya penanda
obatan yang lebih spesifik
seperti untuk kekurangan vitamin B12.4
kontraseps tidak mungkin terjadi, meskipun dapat
i oral dan terjadi pada paparan atau penyalahgunaan
antikonvul nitrous oxide, yang secara metabolik
san, membuat vitamin B12 tidak aktif.7 Selain itu,
infeksi pada anemia pernisiosa, antibodi faktor
human anti-intrinsik dapat mengganggu tes vitamin
immunode B12, yang menyebabkan hasil yang keliru

ficiency normal.5 Pada

virus, dan
defisiensi
folat dapat
secara
keliru
menurunk
an kadar
vitamin
B12 . Untuk
kadar
kobalamin
yang
berada di
ambang
batas (200-
400
pg/mL),
pemeriksa
an
laboratoriu
m
tambahan,
termasuk
asam
metilmalo
nat serum
dan kadar
homosistei
n serum,
harus
dilakukan.5
Asam
metilmalo
nat dan
homosistei
n
merupakan
perantara
dalam
metabolis
me
vitamin B12
dan
meningkat
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 Kekuran AseNdEaMn meningkat pada sindrom Zollinger-Ellison,
gan vitamin bIAiliMrubEiGnAtiLdOakBLlaAnSgTsIuK terapi dengan penghambat pompa proton atau
B12 yang
disebabkan oleh
ng. penghambat reseptor histamin 2, infeksi
kerusakan Helicobacter pylori, atau gagal ginjal.4,24
Untuk dugaan anemia pernisiosa, tes
prekursor
serologi untuk antibodi sel antiparietal
RBC ■ PENGUJIAN KHUSUS
intramedull dan antibodi faktor intrinsik, serta gastrin,
a sangat berguna.10 Antibodi sel antiparietal
Neuroimaging untuk kasus atipikal
dapat pada pasien a n e m i a pernisiosa
Neuroimaging tidak diperlukan untuk pasien
menyebabk autoimun menunjukkan sensitivitas dan
dengan presentasi klinis klasik defisiensi
an kadar spesifisitas yang tinggi (81%) dan
vitamin B12 . Namun, pada kasus yang
haptoglo- spesifisitas (90%), sedangkan antibodi
dicurigai tanpa manifestasi hematologi,
bin yang faktor intrinsik memiliki spesifisitas yang
pencitraan resonansi magnetik diindikasikan.
tidak tinggi (100%) namun sensitivitasnya
Temuan yang paling konsisten pada defisiensi
terdeteksi rendah (27%-50%). Kombinasi kedua
vitamin B12 adalah intensitas sinyal T2 yang
dan tes ini secara signifikan meningkatkan
simetris dan meningkat secara abnormal, yang
peningkatan kinerja diagnostik mereka, dengan
melibatkan kolom posterior atau lateral (atau
laktat sensitivitas 73% dan spesifisitas 100%
keduanya) pada sumsum tulang belakang
dehidrogena pada anemia pernisiosa.23,24 Peningkatan
servikal dan thoro-racic.14
gastrin sangat sensitif (85%) untuk
anemia pernisiosa; namun, g a s t r i
n juga dapat
160 JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2 0 2 0

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN

Diagnosis banding mencakup kondisi yang

Aspirasi dan biopsi sumsum tulang Riwayat klinis
menyebabkan anemia makrositik
Jika kekurangan vitamin atau efek obat tidak dan pengobatan
nonmegalositik, seperti efek obat,
dapat ditentukan secara klinis dan melalui yang mendetail
penyalahgunaan etanol, hipotiroidisme,
pemeriksaan laboratorium sebagai penyebab serta temuan
penyakit hati, dan status pasca-splenektomi.
anemia, biopsi sumsum tulang dapat laboratorium,
A
memberikan informasi yang berguna. Pada termasuk kadar
anemia megaloblastik, sumsum tulang vitamin B12 dan
menunjukkan hal berikut: folat,
• Hiperselularitas untuk usia dapat membantu
• Dominasi eritroid, dengan penurunan menentukan
rasio mieloid terhadap eritroid diagnosis yang
• Pergeseran ke kiri dalam pematangan tepat.
hematopoietik. Perubahan megaloblastik Anemia
paling baik diapresiasi megaloblastik
dengan apusan aspirasi sumsum tulang juga dapat
menggunakan pewarnaan Wright-Giemsa. meniru kondisi
Temuan khas pada garis keturunan eritroid mieloid.
meliputi peningkatan ukuran yang berlebihan Sitopenia,
dan disinkronisasi nukleus-sitoplasma (yaitu, dikombinasikan
nukleus yang besar dan tampak tidak matang dengan temuan
dengan pola kromatin terbuka disertai megaloblastik
dengan sitoplasma yang tampak matang).7 yang parah di
Temuan ini juga tampak pada garis sumsum tulang,
keturunan granulositik, seperti yang terlihat tumpang
pada metamyelosit dan pita raksasa. 7 tindih dengan
Neutrofil yang mengalami hiperplasia dapat proses
dilihat pada hapusan darah tepi atau sumsum neoplastik
tulang. Kadang-kadang, megakariosit juga sindrom
terpengaruh, dengan bentuk yang besar mielodisplastik
mengalami hiperlobasi dan penurunan tingkat rendah
granularitas sitoplasma. atau leukemia
Pada defisiensi vitamin yang parah, fitur mieloid
displastik dapat diamati, yang paling sering akut.3,25,26
melibatkan garis keturunan eritroid dalam Pertimbangan
bentuk ketidakteraturan yang jelas, misalnya diagnostik
binukleasi, multinukleasi, fragmentasi inti, termasuk
dan tunas inti, yang menyerupai fitur yang sindrom
terlihat pada sindrom mielodisplastik (lihat mielodisplastik
"Diagnosis banding" di bawah). dengan ledakan
Hematopoiesis yang tidak efektif yang berlebih dan
parah dapat secara nyata meningkatkan predominan
cadangan zat besi (dapat dideteksi dengan eritroid,
pewarnaan zat besi), meskipun sideroblas serta
cincin jarang terlihat pada anemia
leukemia
megaloblastik.
eritroid murni
Biopsi lambung (yaitu,
Biopsi lambung dapat mengkonfirmasi proliferasi
gastritis autoimun atrofi kronis. neoplastik sel
eritroid yang
■ DIAGNOSIS BANDING belum matang
dengan > 80%
Menetapkan diagnosis anemia megaloblastik eritroid dan >
yang tepat adalah hal yang paling penting, 30%
karena pengobatan dan prognosis untuk proeritroblas)
kondisi yang berbeda dapat sangat berbeda. tanpa
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
peningkatan

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
ledakan mieloid.2A7 NEMIA MEGALOBLASTIK
Meskipun sindrom mielodisplastik dan
anemia megaloblastik berat memiliki ciri-ciri
yang tumpang tindih, evaluasi morfologi
yang cermat terhadap aspirasi sumsum tulang
dan biopsi dapat mengidentifikasi ciri-ciri
yang membedakannya. Ciri-ciri displastik
yang khas dari sindrom mielodisplastik yang
tidak khas pada anemia megaloblastik adalah
sebagai berikut:
• Hiposegmentasi atau hipogranulasi
granulosit
• Hipolobasi atau bentuk kecil
dari megakariosit
• Trombosit hipogranular
• Peningkatan ledakan.
Temuan laboratorium, termasuk kadar
vitamin B12 dan folat, sitogenetika
konvensional, dan sekuensing generasi
berikutnya, juga dapat membantu
membedakan kedua entitas tersebut.26
Mengidentifikasi kelainan klonal yang
didapat, seperti kelainan atau mutasi
sitogenetik yang terkait dengan sindrom
mielodisplasia atau mutasi, akan sangat
mendukung proses neoplastik.

■ MENGOBATI MASALAH
YANG MENDASARI Kekurangan vitamin B12
Setelah menegakkan diagnosis, pengobatan menyebabkan manifestasi
harus segera dimulai. Pengobatan spesifik hematologi dan neuro-psikiatri
untuk kondisi yang mendasari dan biasanya
melibatkan suplementasi vitamin yang
kurang. Dengan suplementasi vitamin B12 atau
folat, respon sumsum tulang yang cepat dapat
mendorong cadangan zat besi yang berada di
ambang batas ke dalam defisiensi, sehingga
pasien harus dimonitor kadar zat besinya dan
diberikan suplementasi sesuai kebutuhan.
Anemia megaloblastik sekunder

JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2020 161

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 SOCHA DAN REKAN-
REKAN

TABEL 3
Perkiraan biaya pengobatan per bulan untuk vitamin B12 dan defisiensi folat a
Formulasi Dosis Biaya per bulan
Vitamin B12 Suntikan intramuskular 1.000 μg/mL, botol tunggal 1 mL $5-$15
Oral 1.000 μg/pil, 30 pil per bulan $2-$5
Semprotan hidung 500 μg/semprot, $500-$640
semprotan tunggal per hari,
karton isi 4
Tablet hisap 3.000 μg/ tablet hisap, satu tablet hisap $5
sublingual per hari,
~ 30 tablet hisap per bulan
Asam folat $3-$5
1 mg/pil, 30 pil per bulan
a
Dosis dan biaya diadaptasi dari GoodRx.com.

terhadap efek obat paling baik diobati dengan Beberapa pilihan suplementasi tersedia,
menghentikan agen penyebab jika dengan pilihan tergantung pada faktor klinis
memungkinkan. dan nonklinis. Semua bentuk secara umum
Umumnya, respons terhadap terapi cepat, dapat ditoleransi dengan baik, tetapi reaksi
dengan kadar hemoglobin membaik dalam yang merugikan seperti hipersensitivitas telah
waktu seminggu. Gejala neurologis dari dilaporkan.28,29
kekurangan vitamin B12 umumnya sembuh Formulasi bervariasi
lebih lambat daripada
gejala hematologi dan mungkin tidak sembuh mencegah gejala neurologis menjadi permanen.
total.

■ SUPLEMENTASI FOLAT
Neutrofil yang
Anemia megaloblastik yang disebabkan oleh
mengalami defisiensi folat umumnya diobati dengan folat
hipersegmenta oral, karena anemia ini lebih sering
disebabkan oleh defisiensi makanan daripada
si dalam malabsorpsi. Untuk suplementasi dan
pengaturan pengobatan, tersedia sebagai salah satu dari
anemia yang berikut ini:
• Bentuk sintetis, yang dikenal sebagai
makrositik asam folat atau asam pteroilglutamat
dianggap • Bentuk alami, asam folinat. Kekurangan
folat biasanya diobati dengan asam folat oral
spesifik untuk 1 sampai 5 mg per hari.28 Dosis ini lebih dari
anemia tunjangan diet yang direkomendasikan yaitu
megaloblastik 400 μg per hari, sehingga memungkinkan
pengisian yang memadai bahkan dalam
kondisi malabsorpsi. Pengobatan dilanjutkan
selama pemulihan hemostatik atau sampai
penyebab defisiensi diatasi. Pada pasien
dengan malabsorpsi
tion, pengobatan dilanjutkan tanpa batas
waktu.

■ SUPLEMENTASI VITAMIN B12

Pengobatan yang cepat sangat penting bagi
pasien dengan kekurangan vitamin B12 untuk
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 AErNoEpMa, IAdaMn ab-
Vitamin B12 Sebagian besar vitamin B12 diserap tanpa
EG A L O B L A S T IK
m e ti lk o b al a m in di Asia.30
dapat terikat, sementara sisanya membutuhkan
Meskipun semua bentuk diserap dengan
disuplementa baik, hidroksikobalamin mungkin yang faktor intrinsik untuk diserap di ileum. 31
si dalam terbaik bagi mereka yang memiliki Eussen et al32 menemukan bahwa pemberian
berbagai kelainan metabolisme kobalamin yang vitamin B12 oral dosis tinggi (>200 ×
bentuk; diturunkan. Cy- anocobalamin lebih tunjangan diet yang direkomendasikan
preferensi mahal tetapi tampaknya lebih stabil untuk sebesar 2,4 ug/hari) menghasilkan
yang tercatat suplementasi oral. pengurangan asam metilmalonat yang
bervariasi di Vitamin B12 tersedia dalam bentuk pil, memadai. Namun, meskipun beberapa
seluruh tablet hisap sublingual, semprotan penelitian menunjukkan efektivitas vitamin
dunia: cya- intranasal, dan injeksi intramuskular. B12 oral bahkan pada anemia pernisiosa,
nocobalamin Pemberian oral dan intramuskular adalah tinjauan Cochrane tahun 201833 menemukan
di Amerika yang paling banyak dipelajari dan kurangnya data yang menunjukkan
Serikat, digunakan. kesetaraan dengan pemberian intramuskular,
hidroksi- terutama karena terbatasnya jumlah penelitian
kobalamin di Vitamin B12 oral vs intramuskular acak yang berkualitas.
Sekitar 1,2% dari kobalamin oral secara pasif
162 JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2 0 2 0

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.

Dosis oral yang paling umum adalah
1.000 hingga 2.000 μg setiap hari,
dibandingkan dengan 1.000 μg intra-otot
setiap hari selama 7 hari, kemudian mingguan
selama sebulan, lalu bulanan setelahnya.34
Keuntungan pemberian intramuskular
termasuk peningkatan kepatuhan dan dosis
yang lebih jarang selama tahap perawatan
bulanan. Karena pemberian intramuskular
menghindari ketergantungan pada
penyerapan saluran pencernaan, maka
pemberian ini sangat berguna pada pasien
yang telah menjalani operasi usus atau pada
pasien dengan gangguan neurologis parah
yang membutuhkan penyerapan vitamin B
yang optimal dan cepat.12 . Kecuali jika
pasien memberikannya sendiri, kerugian
utamanya adalah ketidaknyamanan dan
peningkatan biaya yang terkait dengan
pemberian di fasilitas medis. Biaya bulanan
aktual untuk pemberian oral dan
intramuskular adalah serupa (Tabel 3).35
Secara umum, defisiensi vitamin B12
ringan harus diobati dengan dosis oral,
kecuali dosis intramuskular untuk pasien
dengan gejala neurologis yang signifikan,
masalah kepatuhan, atau reseksi lambung
atau usus yang luas. Pasien dengan gejala
neurologis harus sering disuntik sampai
gejala neurologis menghilang dan menjalani
perawatan yang lebih lama jika gejalanya
parah.
Intranasal
Mengingat penyerapan suplementasi
intranasal yang bervariasi, pemantauan klinis
dan asam metilmalonat yang lebih dekat
diindikasikan untuk memastikan respons
terapeutik. Jika responsnya tidak memadai,
beralih ke rute intramuskular harus
dipertimbangkan.
Pemantauan
Tidak ada pendekatan standar untuk
memantau respons. Gejala anemia biasanya
dapat diketahui dengan cepat, tetapi gejala
neurologis cenderung sembuh dengan lambat
atau tidak tuntas. Gejala-gejala
■ REFERENSI
1. Seppä K, Heinilä K, Sillanaukee P, Saarni M. Evaluasi sitosis
makro oleh dokter umum. J Stud Alkohol 1996; 57(1):97-100.
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
SOCHA DAN REKAN-
REKAN
Tingkat keparahan gejala neurologis pada
saat diagnosis dapat menjadi prediktor hasil
akhir.3,36
Kadar vitamin B12 serum berfluktuasi
secara signifikan dengan waktu pemberian
dosis oral atau intramuskular, sehingga
pengujian tidak banyak berguna kecuali
dalam diagnosis. Kadar asam metilmalonat
serum tidak selalu berkorelasi dengan baik
dengan perbaikan klinis, karena pasien
terkadang terus melaporkan gejala setelah
kadarnya menjadi normal. Oleh karena itu,
kombinasi pengujian klinis dan laboratorium
digunakan untuk memantau respons terapi.
Pengujian laboratorium harus mencakup
jumlah sel darah lengkap dan jumlah
retikulosit. Jumlah retikulosit akan meningkat
setelah sekitar 2 hingga 3 hari, memuncak
pada 5 hingga 7 hari.37 Kami
merekomendasikan untuk memeriksa jumlah
sel darah lengkap dan jumlah retikulosit 4
minggu setelah dimulainya pemberian
vitamin B12 therapi. Titik waktu ini juga akan
memberikan kesempatan untuk menilai
kembali gejala dan merencanakan transisi ke
dosis yang lebih jarang, jika respons
memadai.
Hemoglobin biasanya mulai meningkat Pengujian
dalam seminggu, dengan normalisasi yang untuk
diharapkan dalam 4 sampai 8 minggu.37 dugaan
Respon yang tertunda atau tidak lengkap
harus segera dievaluasi lebih lanjut untuk defisiensi
mencari penyebab lain dari anemia, termasuk folat
kekurangan zat besi. Dalam studi penentuan
dimulai
dosis, Eussen et al32 melaporkan penurunan
absolut konsentrasi asam metilmalonat serum dengan
setidaknya 0,22 μmol/L pada pengujian awal serum atau
pada 8 minggu dan juga pada 16 minggu.
plasma folat
Meskipun penurunan kadar asam
metilmalonat yang diharapkan tidak
terstandardisasi untuk dosis B12 , bukti tetap
mendukung pemantauan kadar asam
metilmalonat untuk menilai respons terhadap
suplementasi B12 , terutama pada pasien
anemia pernisiosa.32,37 Kami menyarankan
untuk melakukan hal ini pada 4 minggu
setelah inisiasi dan pada tindak lanjut setiap 6
bulan hingga satu tahun, selama jumlah sel
darah lengkap tetap normal dan tidak ada
gejala baru. ■
10.15288/jsa.1996.57.97
doi:
2. Aslinia F, Mazza JJ, Yale SH. Anemia megaloblastik dan
penyebab lain dari makrositosis. Clin Med Res 2006;
4(3):236-241. pmid:16988104
3. Steensma DP. Displasia memiliki diagnosis banding: membedakan
sindrom mielodisplastik (MDS) yang asli dari peniru, peniru, peniru,
dan

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
 A N E MMaIliAg RMep
peni p u . Curr He m ato l
2013; 368(2):149-160. doi: 10.1056/NEJMcp1113996
E G AL O B LA S TIK
20 12 ; 7( 4): 31 0 -3 20 . d oi:
5. Green R, Datta Mitra A. Anemia megaloblastik: nutrisi dan
10.1007/s11899-012-0140-3
penyebab lainnya. Med Clin North Am 2017; 101(2):297-317.
4. Stabler SP. Praktik klinis. Kekurangan vitamin B12 . N Engl J Med
doi: 10.1016/j.mcna.2016.09.013
6. Sobczynska-Malefora A, Harrington DJ. Penilaian laboratorium
terhadap status folat (vitamin B9). J Clin Pathol 2018;
71(11):949-956. doi: 10.1136/jclinpath-2018-205048
7. Green R. Kekurangan vitamin B12 dari sudut pandang seorang
ahli hematologi. Blood 2017; 129(19):2603-2611.
doi:10.1182/blood-2016-10-569186
8. Komite Tetap Institute of Medicine (AS) untuk Evaluasi
Ilmiah Asupan Referensi Diet dan Panel Folat,

JURNAL KEDOKTERAN KLINIK CLEVELAND VOLUME 87 - NOMOR 3 MARET 2020 163

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.

Vitamin B lainnya, dan Kolin. Asupan Referensi Diet untuk
T i a m i n , Riboflavin, Niasin, Vitamin B6 , Folat, Vitamin B12 , Asam
Pantotenat, Biotin, dan Kolin. Washington, DC: National Academies
Press (AS); 1998.
9. Schjonsby H. Vitamin B12 penyerapan dan malabsorpsi. Gut
1989; 30(12):1686-1691. doi: 10.1136/gut.30.12.1686
10. Bizzaro N, Antico A. Diagnosis dan klasifikasi anemia
pernisiosa. Autoimun Rev 2014; 13(4-5):565-568. doi:
10.1016/j.autrev.2014.01.042
11. Coati I, Fassan M, Farinati F, Graham DY, Genta RM, Rugge M.
Gastritis au-timun: sudut pandang ahli patologi. World J Gastroenterol
2015; 21(42):12179-12189. doi: 10.3748/wjg.v21.i42.12179
12. Cavalcoli F, Zilli A, Conte D, Massironi S. Defisiensi mikronutrien
pada pasien dengan gastritis autoimun atrofi kronis: sebuah
tinjauan. World J Gastroenterol 2017; 23(4):563-572. doi:
10.3748/wjg.v23.i4.563
13. Hesdorffer CS, Longo DL. Anemia megaloblastik yang diinduksi
oleh obat. N Engl J Med 2015; 373(17):1649-1658. doi:
10.1056/NEJMra1508861
14. Briani C, Dalla Torre C, Citton V, dkk. Kekurangan kobalamin:
gambaran klinis dan temuan radiologis. Nutrisi 2013; 5(11):4521-
4539. doi: 10.3390/nu5114521
15. Lachner C, Steinle NI, Regenold WT. Neuropsikiatri vitamin
B12
defisiensi pada pasien lanjut usia. J Neuropsikiatri
Clin Neurosci
2012; 24(1):5-15. doi: 10.1176/appi.neuropsych.11020052
16. Wang YH, Yan F, Zhang WB, dkk. Investigasi defisiensi vitamin B12
pada pasien rawat inap lansia di departemen neurologi. Neurosci
Bull 2009; 25(4):209-215. doi: 10.1007/s12264-009-0224-9
17. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, dkk. Gangguan
neuropsikiatri yang disebabkan oleh defisiensi kobalamin tanpa
adanya anemia atau makrositosis. N Engl J Med 1988; 318(26):1720-
1728. doi: 10.1056/NEJM198806303182604
18. Hector M, Burton JR. Apa saja manifestasi kejiwaan dari
kekurangan vitamin B12 ? J Am Geriatr Soc 1988; 36(12):1105-
1112. doi: 10.1111/j.1532-5415.1988.tb04397.x
19. Remacha AF, Souto JC, Pinana JL, dkk. Defisiensi vitamin B12 ,
hiperhomosisteinemia dan trombosis: studi kasus dan kontrol. Int J
Hematol 2011; 93(4):458-464. doi: 10.1007/s12185-011-0825-8
20. Gnanaraj J, Parnes A, Francis CW, Go RS, Takemoto CM, Hashmi
SK. Pendekatan terhadap pansitopenia: algoritme diagnostik untuk
ahli hematologi klinis. Blood Rev 2018; 32(5):361-367. doi:
10.1016/j.blre.2018.03.001
21. Hunt A, Harrington D, Robinson S. Kekurangan vitamin B12 . BMJ
2014; 349: g5226. doi: 10.1136/bmj.g5226
22. Oberley MJ, Yang DT. Pengujian laboratorium untuk defisiensi
kobalamin p a d a anemia megaloblastik. Am J Hematol 2013;
88(6):522-526. doi: 10.1002/ajh.23421
23. Lahner E, Norman GL, Severi C, dkk. Penilaian ulang faktor intrinsik
dan autoantibodi sel parietal pada gastritis atrofi sehubungan dengan
defisiensi kobalamin. Am J Gastroenterol 2009; 104(8):2071-2079. doi:
10.1038/ajg.2009.231
24. Dacha S, Razvi M, Massaad J, Cai Q, Wehbi M.
Hypergastrinemia. Gastroenterol Rep (Oxf) 2015; 3(3):201-208.
Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.
SOCHA DAN REKAN-
REKAN
doi:10.1093/gastro/gov004
25. Bastida JM, Lopez-Godino O, Vicente-Sanchez A, dkk. Sindrom
mielodisplastik tersembunyi (MDS): sebuah studi prospektif
untuk mengonfirmasi atau mengecualikan MDS pada pasien
dengan anemia dengan etiologi yang tidak pasti. Int J Lab
Hematol 2019; 41(1):109-117. doi: 10.1111/ijlh.12933
26. Wang SA, Hasserjian RP. Eritroleukemia akut, leukemia mega-
karyoblastik akut, dan mimik reaktif: panduan untuk sejumlah entitas
yang membingungkan. Am J Clin Pathol 2015; 144(1):44-60. doi:
10.1309/AJCPRKYAT6EZQHC7
27. Swerdlow SH, Campos E, Harris NL, et al, eds. Klasifikasi
WHO untuk Tumor Jaringan Hematopoietik dan Limfoid. Klasifikasi
Tumor WHO, Revisi ke-4, vol 2. WHO. Lyon; 2017.
28. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM; Komite Inggris untuk
Standar Hematologi. Pedoman untuk diagnosis dan pengobatan
gangguan kobalamin dan folat. Br J Haematol 2014; 166(4):496-
513. doi: 10.1111/bjh.12959
29. Carmel R. Bagaimana saya mengobati kekurangan cobalamin
(vitamin B12 ). Blood 2008; 112(6):2214-2221. doi: 10.1182/blood-
2008-03-040253
30. Obeid R, Fedosov SN, Nexo E. Bentuk koenzim kobalamin tidak
mungkin lebih unggul daripada siano dan hidroksil-kobalamin
dalam pencegahan atau pengobatan kekurangan kobalamin. Mol
Nutr Food Res 2015;
59(7):1364–1372. doi:10.1002/mnfr.201500019
31. BBerlin R, Berlin H, Brante G, Pilbrant A. Vitamin toko tubuh selama-
12
pengobatan anemia pernisiosa secara oral dan parenteral. Acta Med
Scand 1978; 204(1-2):81-84. doi: 10.1111/j.0954-6820.1978.tb08402.x
32. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, dkk. Suplementasi
sianokobalamin oral pada orang lanjut usia dengan defisiensi vitamin
B12 : uji coba pencarian dosis. Arch Intern Med 2005; 165(10):1167-
1172. doi: 10.1001/archinte.165.10.1167
33. Wang H, Li L, Qin LL, Song Y, Vidal-Alaball J, Liu TH. Vitamin B
oral12 versus vitamin B12 intramuskular untuk kekurangan vitamin B12.
Cochrane Database Syst Rev 2018; 3:CD004655.
doi:10.1002/14651858.CD004655.pub3
34. Chan CQ, Low LL, Lee KH. Penggantian vitamin B12 oral untuk
pengobatan anemia pernisiosa. Front Med (Lausanne) 2016; 3: 38.
doi: 10.3389/fmed.2016.00038
35. Vidal-Alaball J, Butler CC, Potter CC. Membandingkan biaya
pemberian vitamin B12 intra-otot dan oral dalam perawatan primer:
analisis minimalisasi biaya. Eur J Gen Pract 2006; 12(4):169-173.
doi:10.1080/14017430601049449
36. Vasconcelos OM, Poehm EH, McCarter RJ, Campbell WW, Quezado
ZM. Faktor-faktor hasil potensial pada degenerasi gabungan subakut:
tinjauan studi observasional. J Gen Intern Med 2006; 21(10):1063-
1068. doi: 10.1111/j.1525-1497.2006.00525.x
37. Hillman RS, Adamson J, Burka E. Karakteristik vitamin B12 koreksi
eritropoiesis abnormal anemia pernisiosa. Blood 1968; 31(4):419-432.
pmid: 5646056
Alamat: Heesun J. Rogers, MD, PhD, Department of Laboratory Medi-
cine, L-30, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195;
rogersj5@ccf.org
164 JURNAL KEDOKT AE NRAEN MK L I INAI K CML EEV EGL AANLD OBLVAO LSUTMIEK87 - NOMOR 3 MARET 2 0 2 0

Diunduh dari www.ccjm.org pada tanggal 16 November 2023. Hanya untuk penggunaan pribadi. Semua
penggunaan lain memerlukan izin.