FENIL PROPANOID

Transformasi L-fenilalanina dan L-tirosin dalam tumbuhan dapat berlangsung sbb. Kedua asam amino ini seimbang dengan asam fenilpiruvat / asam p-hidroksi fenilpiruvat Fenilalanina terlibat transformasi menjadi trans asam sinamat, tirosin terlibat proses lain Rantai samping gugus karboksilat terlepas, b feniletilamina dan b fenilasetaldehida, biasa disertai dengan gugus hidroksil pada aromatis Metabolit fenilalanina (dan tirosin) dengan asam amino tetap utuh dikenal Fenilpropanoid

 Merupakan senyawa Fenol umum pada tumbuhan tinggi Dibiosintesis lewat jalur shikimat Ciri satu cincin benzena tersubtitusi dengan rantai karbon propil Pola oksidasi teratur, maksimum sebagai trihidroksi, bisa 3,4-dihidroksi, 4-hidroksi atau sama sekali tidak
C C C

ASAM SHIKIMAT R = H = L - FENILALANINA R = OH = L - TIROSINA

COOH O ASAM FENILPIRUVAT (O) NH2 (O) COOH NH2 R (2) (O) PAL atau TAL COOH FENILPROPANOID R ASAM trans SINAMAT b- FENILASETALDEHIDA CHO b- FENILETILAMINA ALKALOIDA (O)

JALUR METABOLIT L-FENILALANINA DAN L-TIROSINA DALAM TUMBUHAN

TURUNAN ASAM FENILPIRUVAT

Asam L-tropat, atropat dan L-a-fenilgliserat dialam dalam bentuk ester pada basa alkaloid, misal : tropin Terbukti dengan inkorporasi 14C fenilalanina, 3 atom rantai samping membuktikan berhubungan atom C gugus karboksilat (a) Transposisi gugus karboksilat, proses tidak lazim dalam kimia organik, pengaturan ulang in vitro (mungkin juga in vivo) adalah perubahan ester tiol asam glisidat menjadi tiol ester aformil(b) pengaruh BF3

COOH

COOH O

(a)

NH2

HOOC

OH CH2OH

COOH

HOOC

H CH2OH

ASAM L-a-FENILGLISERAT

ASAM ATROPAT
-

(-)-ASAM TROPAT

BF3 H H C6H5 C H CO - S - C6H5 O

C6H5

H BF3

C6H5

(b)
H

CO - S - C6H5

CO - S - C6H5

PERKIRAAN BIOSINTESIS ASAM TROIPAT DAN TURUNANNYA

 Pada fungi dan lichenes, asam fenilpiruvat dan turunannya teroksigenasi pada cincinnya, tertransformasi lebih lanjut dengan pengaturan rantai samping Menggunakan atom 14C fenilalanina pada Evernin vulpina, asam vulpinat dengan atom karbon terlabel tersebar pada keempat rantai, tidak terikat langsung pada cincin aromatik Penjelasan, ada intermedit trifenil simetris (asam poliporat), pemutusan oksidatif cincin dihidroksi p-benzokuinon, hasil asam karboksilat m-Tirosin, prazat volukrisporin (Volucrispora aurantiaca),gugus karbonil sikloheksana tereduksi

SCoA OC O

OH O

CO SCoA

O OH ASAM POLIPORAT COOH C C OH OH C

C

COOH

SENYAWA ASAM KARBOKSILAT

COOCH3 C

OH C CO

OC C

O C C O C CO

C C O

ASAM VULPINAT

LAKTON ASAM VULPINAT

O HO COOH NH2 O O m-TIROSINA VOLUKRISPORIN Ar O OH Ar O HO O

BIOSINTESIS BEBERAPA TURUNAN TRIFENIL

 Katabolisme L-tirosina dalam tumbuhan dan hewan, ubah asam p-hidroksifenil piruvat jadi asam homogentisat. Mekanisme, dekarboksilasi oksidatif, oksidasi cincin aromatik dan perpindahan rantai samping, dikatalis enzim/multienzim (oksidase p-hidroksi fenilpiruvat), dibutuhkan Cu, Vitamin C (CoEnz) Dalam hewan asam homogentisat, terurai,asam 4-maleilasetatoasetat (enzim oksidase homogentisat), terisomerisasi asam 4-fumarilasetoasetat, pecah asam fumarat (masuk siklus asam trikarboksilat) dan asam asetat (sumber astat)

 Tidak ada enzim oksidase asam homogentisat pada anak baru lahir, karena kesalahan heriditer, tanda ekskresi asam homogentisat berlebih air seni (alkaptonuria). Tambah alkali, air seni berubah coklat, karena transformasi oksidatif asam homogentisat jadi kuinon, berpolimerisasi jadi senyawa melanin. Waktu muda kelainan belum muncul, dewasa / tua Metabolisme bawaan lain berkaitan katabolisme fenilalanina (terjadi elmiminasi asam fenilpiruvat dan fenillaktat dalam air seni) dan tirosina L-Fenilalanina tidak dapat diubah jadi L-Tirosina (tidak ada hidroksilase L-fenilalanina) Anak penderita bawaan ini perkembangan fisiologis kurang baik (hilang pigmen kulit, rambut dan mata, tanda albinisme)

OH HO CH2 - CO -COOH C O OH O O COOH COOH OH

OH ASAM P-HIDROKSI FENILPIRUVAT

OH ASAM HOMOGENTISAT

Hewan COOH H2C HOOC O H3C FLASTOKUINON TOKOFEROL Tumbuhan OH

Tumbuhan

O ASAM 4-MALEILASETOASETAT

O-Glukosa HOMOARBUTIN

COOH H2C O COOH HOOC

COOH

+
H OH O PROSES KATABOLISME ASAM P-HIDROKSI FENILPIRUVAT PADA TUMBUHAN / HEWAN CH3 - CO - CH2 - COOH 2 CH3 - COOH

ATAS KERANGKA DASAR DIKENAL JENIS FENIL PROPANA

1. TURUNAN SINAMAT
COOH CH HC HC COOH CH HC COOH CH HC COOH CH

OH OH ASAM KAFEAT ASAM KUMARAT OH ASAM KAFEAT

H3CO OCH3

OCH3

ASAM SINAPAT

2. TURUNAN KUMARIN
O O HO O O HO O O

HO KUMARIN UMBELIFERON ESKULETIN

3. TURUNAN PROPENILFENOL

OCH3 OCH3 ANETOL OH ISOEUGENOL

O O

OCH3

H3CO OCH3

OCH3

ISOMIRISTISIN

ISOELEMESIN

4. TURUNAN ALILFENOL

OCH3 OH KAVIKOL OH EUGENOL O SAFROL

H3CO O MIRISTISIN

BIOSINTESIS

Asam shikimat pertamakali ditemukan Illicium religiosus Biosintesis fenilpropanoid lewat jalur asam shikimat ditemukan pertama m.o Pertama interaksi eritrosa dengan asam fosfoenolpiruvat (gugus metilen asam fosfoenolpiruvat nukleofilik dengan gugus karbonil dari eritrosa Senyawa antara tersiklisasi secara intramolekuler, hasil asam 5-dehidrokuinat, lanjut berubah menjadi asam shikimat

 Asam prefanat terbentuk lewat adisi asam shikimat dengan fosfoenolpiruvat Aromatisasi asam prefenat, asam fenil piruvat, transformasi, fenil alanin deaminasi, ASAM SINAMAT. Deaminasi juga terjadi pada tirosin, asam p-KUMARAT Asam sinamat, mengalami transformasi biogenetik, turunan fenilpropanoid

BIOSINTESIS ASAM SHIKIMAT

O C HO HO CH CH C H2 H OH O PO3H2 O C CH2OH CH HO CH OH ERITROSA FOSFOENOLPIRUVAT COOH CH2 CH OH HO O C CH2 C CH OH CH2 CH OH COOH

+
H2C C COOH

COOH

COOH

HO

COOH

HO OH ASAM SHIKIMAT

OH

O OH

OH

O OH

OH

ASAM-5-DEHIDROKUINAT

O COOH H2C C

PO3H2 COOH COOH H H CH2 C COOH OH ASAM KORISMAT COOH

- H2O
O

CH2 C COOH

HO

OH OH ASAM SHIKIMAT

HO OH

COOH

COOH NH2

COOH O HO O C O CH2 C COOH

- NH3

- H2O
- CO2 OH ASAM PREFENAT

ASAM SINAMAT

FENIL ALANIN COOH

ASAM FENILPIRUVAT COOH NH2

ASAM p-LKUMARAT

TIROSIN

SENYAWA ASAM SINAMAT

Transformasi L-fenilalanina jadi trans sinamat (tumbuhan berberkas pengangkutan) dikatalis PAL, membentuk golongan lignin & flavonoid Tirosina, deaminasi dikatalis enzim TAL (Monokotil) , asam p-kumarat Asam 3,4,5 trihidroksisinamat (asam galat) dan 3,4 dihidroksisinamat (asam sinapat) metabolit intermedit o-Hidroksisinamat (berubah o-kumarat dan 2,4dihidroksisinamat) intermedit kumarin

L-TIROSINA

L-FENILALANINA

COOH

COOH

OH ASAM SINAMAT (O) COOH COOH ASAM O-KUMARAT

HO ASAM P-KUMARAT

HO OH ASAM 2,4-DIHIDROKSISINAMAT

HO

COOH

H3CO

COOH

HO ASAM KAFEAT

(METIONINA)

HO ASAM FERULAT

HO

COOH

H3CO

COOH R=H ASAM 3,4-DIHIDROKSI 5-METOKSISINAMAT OR (METIONINA) R = CH3 ASAM SINAPAT

HO OH ASAM 3,4,5-TRIIHIDROKSISINAMAT

HO

HUBUNGAN METABOLISME SENYAWA TRANS SINAMAT

 Dalam jaringan tumbuhan asam sinamat bergabung molekul yang polihidroksilasi, sehingga kelarutan besar dalam air Konyugasi asam sinapat yang terhidroksilasi meli-batkan gugus karboksilat / hidroksi fenolik (misal asam kuinat dengan D-glukopiranosa), penggabungan dengan asam tartrat (asam monokafeiltartrat dan asam sikorat) Konyugasi punya arti fisiologis karena beberapa transformasi asam sinamat (misal hidroksilasi) berlangsung pada asam diencerkan pada asam kuinat (punya kelarutan lebih besar

COOH

CH2OH O OH OH OH ASAM-(3-b-D-GLUKOSIL) KAFEAT COOH RO C - H H C - O -CO - CH = CH COOH OH OH HO OH O

CH2OH O OH O C O OH 1-b-FERULIL-D-GLUKOSA

OH

OCH3

R = H, ASAM MONOKAFEILTARTRAT R = KAFEIL, ASAM SIKORAT

BENTUK-BENTUK TERKONYUGASI BEBERAPA ASAM SINAMAT

 Asam rosmarinat, pada tumbuhan menta dibuktikan bahwa asam kafeat berasal dari Lfenilalanina Asam 3,4-dihidroksifenillaktat berasal dari sunber L-tirosina melalui DOPA (3,4-DihidrOksi f(PH)enilAlanina) dan asam 3,4-dihidroksifenil piruvat

ASAM PREFENAT

L-TIROSINA

L-FENILALANINA

ASAM 3,4-DIHIDROKSI FENIL LAKTAT CINCIN A

ASAM KAFEAT CINCIN B

O CO CH = CH HO B CH CH COOH

OH

OH HO ASAM ROSMARINAT

BIOSINTESIS ASAM ROSMARINAT

TRANSFORMASI SINAMAT
Biosintesis senyawa fenilpropanoid melalui reaksi sekunder (transformasi) rantai samping asam sinamat, hasil alil fenol dan propenil fenol Alil fenol dan propenil fenol, sering bersama dalam m.a, misal : miristin (m.pala), eugenol (m.cengkeh) Asam sinamat dapat mengalami transformasi, melalui o-hidroksi, asam o-kumarat, isomerisasi trans-sis dan laktonisasi, kumarin

BIOGENESIS TRANSFORMASI SINAMAT MENJADI ALILFENOL DAN PROPENILFENOL

CH2 CH3

COOH

CH2OH

+ (H)

(H)

-0HCH2 CH2

+ (H)

OH

COOH ASAMSINAMAT OH COOH

COOH ASAM O-HIDROKSI SINAMAT O

- H2 O
KUMARIN

BIOSINTESIS KUMARIN DARI ASAM SINAMAT

SINTESIS TURUNAN SINAMAT 1. REAKSI PERKIN, Kondensasi aldol, antara benzaldehida dengan anhidrida asetat dengan katalis garam natrium dari asamnya 2. REAKSI KNOEVENAGEL, Kondensasi aldol, antara benzaldehida dengan asam atau ester malonat, katalisator suatu basa atau antara aldehida aromatis dengan ester asetat suasana basa

 REAKSI PERKIN
O H
+

O H3C H3C C O C O COOH CH3COONa 170o C ASAM SINAMAT

+

CH3COOH

REAKSI KNOEVENAGEL
COOH basa OHOOCCH2COOH H COOH HOOCCH2COOC2H5 H C C COOC2H5
- CO2

COOH
- CO2

H C

C COOH

H C

CH

COOEt H C CH

TRANSFORMASI RANTAI SAMPING ASAM SINAMAT 1. Perubahan tingkat oksidasi, tanpa perubahan panjang rantai karbon (sinamil alkohol, alil dan propenil fenol) 2. Pembentukan ikatan C C baru antara unit fenilpropana lain (bis-arilpropanoid, lignan dan neolignan, lignin) 3. Reduksi ukuran rantai karbon (stirena, asetofenon, asam-asam benzoat) 4. Perbesaran ukuran rantai karbon (stilbena, flavonoid, isoflavonoid)

1. Senyawa Alil dan Propenil Fenol

Beberapa senyawa fenilpropanoid berasal dari asam sinamat mengalami reduksi gugus karboksilat (sinamaldehid dan sinapil alkohol) atau ikatan rangkap (asam dihidrosinamat) atau keduanya (dihidrosinamil alkohol) Sinamil alkohol merupakan intermedit obligatory pada pembentukan lignin Reduksi mungkin mulai terjadi pada ester CoASH, seperti reduksi karbonil dikatalis enzim dehidrogenase pada NAD(P)

CHO

R3

CH2OH CH3

R2 SINAMALDEHIDA COOH R3 R1 = R2 = R3 SINAMIL ALKOHOL R1 = R3 = H, R2 = OH ASAM DIHIDROSINAMAT CH2OH KONIFERIL ALKOHOL R1 = H, R2 = OGl, R3 = OCH3 KONIFERIN DIHIDROSINAMIL ALKOHOL R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OCH3 SINAPIL ALKOHOL

H3CO
KETON ANIS

BEBERAPA SENYAWA C6 - C3

 Alil dan propenil fenol ada kaitannya, mempunyai gugus hidroksi fenol, atau gugus eter pada C4 dengan gugus metoksi atau metilen dioksi Sering terjadi perubahan gugus karboksilat menjadi alkohol primer, metil dioksidasi gugus alkohol primer, reduksi karbon tersubtitusi dengan hidroksil menjadi karbon jenuh (metil, metilen, metina) jarang karena sukar subtitusi hidroksil Hipotesis biogenetik pembentukan alil atau propenil fenol dikemukakan Birch

5 4 3 2

5 4 3 2

ALIL FENOL
ALIL FENOL KAVIKOL ESTRAGOL EUGENOL SAFROL ELEMISIN MIRISTIN APIOL OCH3 OCH3

PROPENIL FENOL

4
OH OCH3 OH

PROPENIL FENOL

ANETOL ISOEUGENOL ISOSAFROL OCH3 OCH3 OCH3 ISOELEMISIN ISOMIRISTIN ISOAPIOL

O CH2 O OCH3 OCH3

O CH2 O O CH2 O

a)

(SN 1) Ar - CH = CH - CH2+ Ar - CH = CH - CH2X - XAr - CH+ - CH = CH2 Ar - CH = CH - CH3

Ar - CH2 - CH = CH2

Ar - CH = CH - CH2 - X b) H Ar - CH = CH - CH2 - X H X, e.g = OPP

Ar - CH = CH - CH3

(SN 2)

Ar - CH2 - CH = CH2 H- dari NADH ATAU NADPH

(SN 2')

HIPOTESIS BIRCH TETNTANG SENYAWA PROPENIL DAN ALIL FENOL

2. Senyawa Lignan dan neolignan

Kerangka karbonnya berasal dari dua unit fenilpropana, disatukan oleh minimal satu ikatan C C antara dua posisi sentral (bdan b)dari kedua rantai C3 Ditemukan dalam tumbuhan tinggi, kedua unit fenil propana berasal dari asam shikimat Asal usul penggabungan (bb)adalah penggabungan oksidatif dari dua unit C6 C3 Kedua radikal p-hidroksistirena membentuk dimer kuinometida (metida kuinon), langsung atau setelah mengalami pengaturan ulang digunakan tumbuhan mensintesis lignin dan lignan

Hipotesis tersebut bertentangan dengan alasan ini : 1. Ada senyawa lignan alam dibentuk dari senyawa dengan tingkat oksidasi atom karbon bdanb lebih rendah yang diperkirakan, bagi prazat dari stirena dan bagi suatu dimerisasi oksidatif serta polimerisasi yang biasa membentuk lignin (galgravin) 2. Semua lignan menunjukkan sifat optis aktif (biasa tertutupi kompensasi internal) sehingga berbeda dengan lignin dan produk degradasinya 3. Senyawa lignan trimer atau dimer tidak ditemukan dialam, polimer sejenis harus merupan intermedit, bila pengubahan senyawa lignan dimer menjadi lignan polimer

ba
2X

UNIT FENILPROPANOID H3C H H3CO OCH3 H3CO H O H H H OCH3

HO ASAM (-) - GUAIRETAT O C O HO

OH

H3CO GALGRAVIN

OCH3

H3CO

HO O H2C

H H O

O H

C H O

H3CO OH (-) - MATAIRESINOL

H3CO OCH3

OCH3

PODOFILOTOKSIN

STRUKTUR LIGNAN YANG KHAS

a. OKSIDASI SATU ELEKTRON

R'

X X = -CH3, -CH2OH, -COOH

HO R" - e- - H+

R', R" = -H, -OH, -OCH3

R'

X R'

X R'

X R'

(R")

O R" I lalu, misal X

O R" II

O R" III

O R" (R') IV or (V)

"R

R'

R'

R'

O R'

O R" R"

O R" III + IV

III + III STRUKTUR KUINOMETIDA

b. OKSIDASI DUA ELEKTRON

R'

"R

R'

HO R"

R'

O R'

O ++ OKSIDAN

O R" R"

DEHIDRODEMERISASI DARI b- HIDROKSISTIRENA OLEH 1 ATAU 2 ELEKTRONb. OKSIDASI DUA

H
H3CO OCH3 H3CO OCH3

H PAD(P)

OH

ASAM(-)-GUAIRETAT

STRUKTUR KUINOMETIDA

H3CO

OCH3 H3CO

HO

OCH3

OH
O O O O

GALGRAVIN

OH
RO

CH2OH COOH

RO

CH2OH COOH PODOFILOTOKSIN

H3CO O

OCH3

H3CO O

OCH3

PERKIRAAN BIOSINTESIS BEBERAPA SENYAWA LIGNAN

 Hipotesis dari Neish lebih sesuai karena senyawa lignan dibentuk dari proses oksidasi stereospesifik unit p-hidroksi stirena oleh enzim yang berbeda dengan enzim aktif dari biosintesis lignin (tempat terjadi oksidasi-reduksi lignan dan lignin berbeda) Podofilotoksin (Podophyllum emodi), sebagai antitumor, lignan berasal dari Marga Magnoliaceae, Piperaceae Gottlieb, neolignan senyawa-senyawa bis-aril propanoid yang dua unit C6 C3 dari 4 alil atau 4 propenil fenol dihubungkan oleh ikatan yang berlainan dari ikatan karbon bb yang khas pada lignan. Penggabungannya oksidatif, diikuti degradasi khusus intermediat kuinometida

 Sintesis neolignan, minimal satu posisi penggabungan dua unit C6 C3 berlainan jenis b, senyawa terlibat tidak harus senyawa sejenis stirena, bisa alil fenol diinkorporasikan Senyawa neolignan mungkin timbul tempat memproduksi senyawa lignin Enzim sejenis lakase dan peroksidase berperan pada pasangan molekul dengan struktur 4-propenil / 4-alil-fenol (neolignan) atau unit p-hidroksinamat (lignol) Gugus alkohol biasa tidak terdapat dalam neolignan, sehingga terbatas polimerisasi Erdtman, proses polimerisasi pembentukan lignin karena jembatan oksida dari kuinometida

H3CO

O OCH3

H H O OH OCH3

HO DEHIDRODIISOEUGENOL O OCH3 O H H GUAIANIN

H3CO

O OCH3

H3CO H HO

O OCH3

H3CO OCH3 EUSIDERIN

LIKARIN A

OCH3

OCH3

H3CO

O BURKELIN

H3CO POROSIN

SENYAWA NEOLIGNAN ALAMI

"R

DEHIDRODIISOEUGENOL
R' O R" OCH3 O H3CO HO O OH O H3CO HO O R' O OCH3 H3CO HO OCH3

atau LIKARIN A

EUSIDERIN

OCH3 H3CO O OH HO O H3CO O

OCH3 H3CO O

OCH3 OH

O H2 O

POROSIN
OCH3 H3CO O OH
-

OKS GUAIANIN

OKS BURKELIN

BEBERAPA MEKANISME PEMBENTUKAN KERANGKA NEOLIGNAN

3. SENYAWA LIGNIN Gymnospermae dan Angiospermae memiliki sel silem terdapat dalam batang, akar dan daun, selain sebagai lalulintas makanan dan air juga sebagai penguat bagi tumbuhan, lignin dan tidak terdapat dalam Thallophyta dan Fungi Pada pertumbuhan jaringan, sel banyak mengandung karbohidrat, sebagian kemudian diubah menjadi lignin lewat proses lignifikasi Proses lignifikasi : a. Biosintesis unit monomer (sinamil alkohol dll C6-C3) b. Dehidropolimerisasi monomer (DHP) oleh enzim fenoloksidase

4. Senyawa C6 C2, senyawa stirena

Senyawa kerangka fenilpropanoid kehilangan satu atom karbon dibagi 3 golongan, yaitu : a. Senyawa b-ariletilamina, berasal dari asam amino aromatik (feniletilamin, tirosina dan DOPA) pengaruh dekarboksilase (tergantung PLP), senyawa b-arilasetaldehida, dihasilkan senyawa amina bersangkutan pengaruh monoamina oksidase (MAO). Kedua senyawa btumbuhan menggunakan mensintesis alkaloida b. Senyawa dengan memperpendek rantai samping asam fenilpiruvat, misal asam homogentisat dalam ragi, senyawa barietilalkohol (misal b- feniletanol dan b p-hidroksifenil etanol (tirosol, dianggap lanjutan fermentasi asam piruvat menjadi etil alkohol)

 Senyawa katabolit dari asam sinamat, misal pungenosida (asetofenon) Picea pungens kemungkinan dekarboksilasi senyawa asam b keto dari adisi air pada asam sinamat dan oksidasi lebih lanjut seperti katabolisme asam lemak Senyawa stirena khusus diproduksi oleh fungi dan bakteri Mekanisme pembentukan stirena kemungkinan berasal dari dekarboksilasi langsung asam sinamat yang terprotonisasi Perkiraan mekanisme dekarboksilasi mikroba asam sinamat, adisi-trans, dekarboksilasi menghasilkan stirena termonodeuterasi

5. ASAM BENZOAT
Asam benzoat dan turunan teroksidasinya (asam galat), biasa dalam bentuk glikosida, gugus hidroksil fenolik terkonyugasi dengan aldosa atau sebagai ester (gugus karboksilat teresterkan dengan alkohol, misal metanol, benzil alkohol, asam kuinat, gula atau fenol) misal depsida Senyawa asam benzoat diperoleh dengan: a. Dari asam 5-dehidrosikimat,misal asam galat b. Dari asam sinamat bersangkutan melalui b oksidasi dan reaksi resto-Claisen c. Dari hidroksilasi asam benzoat lain