dr. Salman Paris H.

SpPD
Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Budhi Asih/ FK UPN V Jakarta

Ikterus :
Suatu keadaan dimana plasma, kulit dan sklera
menjadi kuning diakibatkan pewarnaan yang
berlebihan oleh bilirubin.
Ikterus timbul bila terjadi hyperbilirubinemia
serum, dan sebagai tanda dari penyakit-penyakit
hepar atau kelainan hemolitik.

Ikterus pada sklera terlihat bila kadar serum

bilirubin sudah mencapai 3 mg / dL atau lebih.

Bilirubin :
Pigmen tetrapirol yang berasal dari pecahan
enzimatik gugus heme (ferroprotoporphyfin IX).

Sumber bilirubin :
70 % dari eritrosit tua
10 % dari eritropoesis yang tidak sempurna
20 % dari sumber sumber lain terutama dari hati

PRODUKSI DAN METABOLISME BILIRUBIN

Pembentukan bilirubin :
limpa
hati.

Reaksi pertama
dikatalisasi oleh enzim heme oxygenase, heme
dioksidasi menjadi biliverdin, karbon monoksida
dan iron.

Reaksi kedua
dikatalisasi
oleh
enzim
biliverdinreduktase
cytosolic, biliverdin direduksi menjadi bilirubin
unkonjugasi ini berikatan dengan albumin kemudian
dibawa ke dalam hati melalui aliran darah.

Tahapan Metabolisme bilirubin :

Pengambilan oleh sel sel hati memerlukan protein
sitoplasma.
Konjugasi molekul bilirubin dengan asam glukororat
berlangsung dalam retikulum endoplasma sel hati
dengan bantuan enzim glukoromil transferase.
Bilirubin terkonjugasi ini larut dalam air dan dapat
diekskresikan dalam urin. Bilirubin terkonjugasi
dipekatkan dalam kantong empedu, kemudian
diekskresikan melalui saluran empedu ke usus
halus.

PENGUKURAN BILIRUBIN SERUM

Istilah bilirubin direct dan indirect berdasarkan reaksi
yang ditemukan oleh Heyman Van dan Bergh.
Pemeriksaan ini masih sering
menentukan kadar bilirubin serum.

dipakai

untuk

Bilirubin serum diperiksa dengan reaksi Diazo

berdasarkan reaksi antara bilirubin dengan reagen
Diazo (Diazotized Sulfanilic Acid) yang menghasilkan
Azobilirubin yang berwarna merah muda.

Intensitas warna yang timbul sebanding dengan

kadar bilirubin dan diukur secara spektrofotometrik.

Kadar total bilirubin serum :

Jumlah bilirubin yang terukur setelah
penambahan methanol dan reagen Diazo.

Bilirubin indirect :
Beda antara kadar bilirubin total dan bilirubin
direct.

PENGUKURAN BILIRUBIN URIN

Bilirubin unkonjugasi selalu berikatan dengan albumin
dalam serum, tidak mengalami filterisasi oleh ginjal
dan tidak ditemukan dalam urine.
Bilirubin terkonjugasi mengalami filterisasi di
glomerulus dan sebagian besar di absorbsi di tubulus
proximal dan sebagian kecil diekskresi dalam urin.
Bilirubin yang
terkonjugasi.

ditemukan

di

urin

adalah

yang

PENGUKURAN BILIRUBIN URIN

Bilirubinuria menandakan adanya kelainan liver.
Dipstick test urine (Icto test) memberikan informasi
kadar bilirubin serum.
Test ini sangat akurat. Hasil false negatif bisa terjadi
pada pasien-pasien dengan cholestatis yang
berkepanjangan,
diakibatkan
oleh
peningkatan
bilirubin terkonjugasi yang berikatan secara kovalen
dengan albumin.

Perbedaan Bilirubin
Bilirubin I
- indirect
- terikat albumin
- non-polar
- dibawa ke hepar
- Hiperbilirubinemia;
> retensi
> bisa masuk ke SSP
> tidak ada dlm urine

Bilirubin II
- direct
- terikat glukuronat
- polar
- disekresikan dari hepar
- Hiperbilirubinemia;
> regurgitasi
> tidak bisa ke SSP
> bisa masuk ke urine
11

EVALUASI PASIEN JAUNDICE

Hiperbilirubinemia mungkin disebabkan oleh :
Produksi bilirubin yang berlebihan
Gangguan uptake, konjugasi atau ekskresi bilirubin
Regurgitasi bilirubin unkonjugasi atau terkonjugasi
dari hepatosit atau saluran empedu yang rusak.

HYPERBILIRUBINEMIA TERISOLASI
Hyperbilirubinemia Unkonjugasi / Indirect
Faktor penyebab :
produksi yang berlebihan

gangguan pengambilan
gangguan konjugasi

Kelainan hemolitik bawaan :

Spherocytosis
Sickle Cell Anemia
Defisiensi Enzym G6PD
Pyruvate Kerase.
Pada kondisi ini bilirubin serum jarang lebih
dari 5 mg / dL.

Kelainan hemolitik didapat :

Anemia Hemolytik Microangipathy (Hemolytic
Uremic Syndrom)
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
Immune hemolysis
Eritropoiesis yang tidak efektif karena adanya
defisiensi cobalamin, folat dan besi.
Obat obatan yang menurunkan uptake bilirubin di
hati seperti Rifampisin, probenesid.

Kegagalan konjugasi bilirubin

pada tiga kelainan genetik yaitu
Sindrom Crigler-Najjar tipe I
Sindrom Crigler-Najjar tipe II
Sindroma Gilberts.

terjadi

Sindrom Crigler Najjar tipe I :

Sindrom ini merupakan kasus yang jarang, terutama
ditemukan pada neonatus. Terjadi severe jaundice,
bilirubin lebih dari 20 mg / dL, terdapat gangguan
neurologis
akibat
kernikterus
yang
bisa
menyebabkan kematian pada bayi / anak anak.

Pada sindrom ini terjadi mutasi gen yang

menyebabkan tidak adanya aktifitas bilirubin uridine
diphosphate (UDP) glucuronosyltransferase secara
total, sehingga tidaka ada konjugasi bilirubin.
Terapi yang dianjurkan pada kasus ini adalah
Orthotopic Liver Transplantation.

Sindrom Crigler Najjar Tipe II :

Sindrom ini lebih banyak daripada tipe I. Pasien
bisa hidup sampai usia dewasa dengan kadar
bilirubin serum antara 6 sampai 25 mg / dL.
Pada pasien ini terjadi mutasi gen bilirubin uridine
diphosphate (UDP) glucuronosyltrasferase yang
menyebabkan
menurunnya
aktifitas
enzym
tersebut tetapi tidak secara total.
Terapi yang dianjurkan pada kasus ini adalah
dengan pemberian Phenobarbital yang mampu
menginduksi aktifiats enzym bilirubin UDP
glucuronosyltransferase
sehingga
dapat
menurunkan kadar bilirubin serum.

Sindroma Gilbert :
Ditandai dengan gangguan konjugasi bilirubin
yang disebabkan karena berkurangnya aktifitas
enzim bilirubin UDP glucuronosyltranferase.
Berkurangnya aktifitas enzim ini disebabkan oleh
pemanjangan box T A T A A dari A (TA)6 T A A
sampai A (TA)7 T A A dalam elemen promotor gen.
Hyperbilirubinemia unkonjugasi pada kasus ini
adalah ringan, bilirubin serum tidak lebih dari 6 mg
/ dL. Kadar bilirubin serum berfluktuasi dan dapat
terdeteksi pada saat puasa.

Hyperbilirubinemia terkonjugasi :
sindrom Dubin Johnson
sindrom Rotors

Hyperbilirubinemia terkonjugasi dengan

kelainan liver function test :
golongan dengan proses hepatoseluler primer
golongan dengan cholestasis intrahepatic atau
extrahepatic.

Anamnesa
riwayat konsumsi obat obatan, baik yang
diresepkan oleh dokter maupun herbal, vitamin.
riwayat transfusi darah, intravenous / intranasal drug
use, tattoo, dan sexual activity.
riwayat traveling, paparan dengan orang lain yang
ikterus,
paparan
dengan
makanan
yang
terkontaminasi, konsumsi alkohol, paparan dengan
zat zat yang bersifat hepatotoxin.

Anamnesa
zat zat yang bersifat hepatotoxin.
gejala yang menyertai : arthalgia, myalgia, rash,
anoreksia, penurunan berat badan, nyeri abdomen,
demam, gatal gatal, perubahan warna urin / feses.
Arthalgia dan myalgia yang terjadi sebelum jaundice
menjurus ke hepatitis baik oleh karena virus maupun
obat obatan.
Ikterus yang disertai dengan nyeri abdomen kanan
atas yang timbul yang timbul tiba tiba dan disertai
demam
/
menggigil
menandakan
adanya
koledokolitiasis dan kolangitis ascenden.

Pemeriksaan Fisik.
Menentukan status nutrisi pasien ; otot otot
proksimal yang mengecil menandakan adanya
penyakit kronis seperti sirosis atau kanker
pankreas.
Stigma penyakit hati kronik, seperti : spider nevi,
eritema palmaris, ginekomastia, kaput medusal,
atrofi testis, kontraktur dupuytren, pembesaran
kelenjar parotis, dan atrofi testis biasanya terjadi
pada sirosis hepatitis karena konsumsi alkohol.

Pembesaran
kelenjar
getah
bening
supraklavikula kiri (Virchows Node) dan nodul
periumbilikalis (Sister Mary Josephs Nodule)
menandakan keganasan abdomen.

Pemeriksaan Fisik.
Jugular venous pressure (JVP) yang meningkat
pada gagal jantung kanan menandakan kongesti
hepar.
Efusi pleura kanan tanpa disertai asites bisa
tampak sirosis lanjut.
Pada pemeriksaan abdomen harus ditentukan
ukuran dan konsistensi hati, pembesaran limpa
dan asites.
Pada pasien dengan sirosis akan didapatkan
pembesaran lobus kiri hepar yang teraba di
bawah Xiphoid dan Splenomegali Hepatomegali
disertai massa / nodul intra abdomen
menandakan adanya keganasan.

Pemeriksaan laboratorium :
Total bilirubin, Indirek, dan Direct Bilirubin

Alkaline Phosphatase
Albumin

Protrombin time test

SGPT / SOPT

Jenis Ikterus
Ikterus

Bil. I
Darah

Bil. II
Darah

Urobil. Bilirubin
Urine
Urine

Hemolitik
negatif

Hepatik

Obstruksi
negatif

negatif

27

Penyebab Ikterus Hepatoseluler

Wilsons disease : biasanya terjadi pada dewasa
muda ; tes kadar seruloplasmin.
Viral hepatitis :
Virus Hepatitis A B C D E (Aminotranferasi bisa
melebihi 500 U / L dimana kadar ALT AST),
EBV,
CMV,
Herpes Simpleks.
Hepatitis Autoimune : biasanya pada wanita dewasa
muda, pemeriksaan Lab yang diperlukan adalah tes :
Antinuklear antibodi, Imunoglobulin Spesifik.

Penyebab Ikterus Hepatoseluler

Obat obatan ; ada 2 jenis :
predictable yaitu dose dependent
acetaminofen
unpredictable contohnya isoniacid.

contohnya

Alkohol : rasio AST : ALT = 2 : 1, dimana AST jarang

melebihi 300 U / L
Environmental toxins :
Vinyl Chloride,
Jamaica Bush Tea (Pyrrolizidine Alkohoids)
Amanita Phallordis.
Sirosis hepatis dan keganasan

Hiperbilirubinemia Kolestasis
Anamnesa, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan liver
function test tidak bisa membedakan antara kolestatis
intrahepatik dengan ekstrahepatik.
USG mampu mendeteksi dilatasi bilier ekstrahepatik
maupun intrahepatik.
USG sulit mendeteksi distal common bile duct karena
tertutup gas usus.

Hiperbilirubinemia Kolestasis
Pemeriksaan menggunakan CT Scan dan endoscopic
retrograde cholangiopankreatography (ERCP).

CT Scan lebih baik daripada USG untuk menilai head

of pancreas dan untuk menilai koledokolithiasis di
distal common bile duct khususnya bila tidak ada
dilatasi bilier.
ERCP adalah gold standard untuk identifikasi
koledokolitiasis. Selain untuk diagnostik, ERCP juga
bisa untuk terapi yaitu menghilangkan batu pada
common bile duct dan memasang stens.

Cholestatis Intrahepatik
Hepatitis B dan C dapat menyebabkan Cholestatic
Hepatitis (Fibrosing Cholestatic Hepatitis) yang
gambaran histologinya seperti obstruksi bilier
hepatitis A, alkoholic hepatitis, EBV dan CMV dapat
juga menyebabkan cholestatic liver disease.
Obat obatan penyebab intrahepatic cholestatis
adalah anabolic dan kontrasepsi steroid (pure
cholestatis),
chlorpromazine,
imipramine,
tolbutamide, sulindac, cimetidine, dan erythromycin
estolate,
trimethoprim,
sulfamethoxazole
dan
ampicilin, dicloxacillin, clavulinic acid (cholestatic
hepatitis).

Cholestatis Intrahepatik
Cholestatis kronik bisa disebabkan oleh
chlorpromazine
prochlorperazine.
Primary Biliary Cirrhosis penyakit yang terutama
menyerang wanita muda dimana pada penyakit
ini terjadi destruksi progresif interlobar bile
ducts.
Vanishing bile duct syndrome dan adult bile
ductopenia merupakan kasus yang jarang
dimana pada biopsi hati ditemukan hanya sedikit
bile ducts.

Cholestatis Intrahepatik
Benign
recurrent
cholestasis
(autosomal
resessive) disebabkan karena mutasi P Type ATP
ase yang berfungsi sebagai transporter asam
empedu.
Cholestatis of pregnancy biasanya terjadi pada
trimester kedua dan ketiga kehamilan dan hilang
setelah melahirkan.

Cholestatis Intrahepatik
Penyebab Intrahepatic Cholestasis yang lain :
total parenteral nutrition

non hepatobiliary sepsis

benign postoperative cholestasis

paraneoplastic syndrome
Venoocclusive disease atau graft versus host
disease merupakan penyebab jaundice
setelah transplantasi marrow.

Cholestasis Extrahepatik
Penyebab dibedakan menjadi dua yaitu
maligna
benigna.
Penyebab cholestasis yang maligna adalah termasuk
keganasan pada :
pankreas
kantung empedu
ampula
cholangiocarcinoma
Cholangiocarcinoma biasanya disertai PSC dan sukar
dibedakan dengan PSC. Keganasan pankreas,
kandung
empedu
dan
kolangiokarsinoma
prognosanya buruk, jarang yang respectable.

Cholestasis Extrahepatik
Ampulary carcinoma mempunyai surgical cure ratenya tertinggi dan gejala ikterus tidak disertai nyeri.
Hilar limphadenopathy akibat dari metastase kanker
lain
mungkin
bisa
menyebabkan
obstruksi
extrahepatic biliary tree.
Penyebab cholestasis ekstrahepatik benigna :
Choledocholithiasis
PSC
Cronic Pancreatitis
Aids Cholangiopathy

Cholestasis Extrahepatik
Choledocholithiasis merupakan penyebab yang
tersering, gambaran klinisnya mulai dari rasa tidak
nyaman di quadran kanan atas abdomen disertai
peningkatan minimal LFT sampai dengan ascending
cholangitis disertai ikterus, sepsis dan circulatory
collapse.
Pada PSC bisa terjadi stricture yang terbatas pada
extrahepatic biliary tree.

Cholestasis Extrahepatik
Pankreatitis kronis jarang menyebabkan striktur pada
common bile duct distal.

Aids Cholangiopathy biasanya diakibatkan karena

infeksi epithelium bile duct oleh CMV atau
cryptosporidium,
dengan
gambaran
pada
cholangiographic mirip dengan PSC.

Evaluasi Pasien Dengan Jaundice

History (focus on medication / drug exposure)
- physical examination
- lab tests : bilirubin with fractionation, ALT, AST,
alkaline phosphatase, prothrombin time, and
albumin
Isolated elevation
of the bilirubin
Direct
Hyperbilirubinemia (Direct > 15 %)
Inherited disorders
Dubin Johnson syndrome
Rotors syndrome
Indirect
Hyperbilirubinemia (direct < 15 %)
Drugs
Rifampicin
Probenecid

Inherited disorders
Gilberts syndrome
Crigler Najjar syndromes

Hemolytic disorders
Ineffective erythropoiesis

Bilirubin and oher

Liver tests elevated
Hepatocellular pattern :
ALT/ ASTelevated
out of proportion to
alkaline phosphatase
1. Viral serologies
Hepatitis A IgM
Hepatitis B Surface
Antigen and Core antibody
Hepatitis C RNA
2. Toxicology screen
Acetaminophen level
3. Ceruloplasmin (if patient
less then 40 years of age)
4. ANA, SMA, LKM, SPEP

Cholestatic pattern :
Alkaline phosphatase out of
proportion ALT / AST
Ultrasound
Dilated Ducts
Extrahepatic cholestatsis
CT / ERCP
Ducts not dilated
Intrahepatic cholestatsis

Result negative
Additional virologic testing
CMV, DNA, EBV capsid antigen
Hepatitis D antibody (If indicated)
Hepatitis E IgM (If indicated)
Result negative
Liver Biopsy

Serologic Testing
AMA
Hepatitis serologies
Hepatitis A, CMV, EBV
Review drugs

Result negative
ERCP / Liver Biopsy

AMA Positive

Liver Biopsy