Keamanan Penggunaan

obat pada ibu hamil

Em sutrisna

Perubahan farmakokinetik selama

hamil
1. Absorpsi

Pada awal kehamilan akan terjadi

penurunan sekresi asam lambung
hingga 30-40%. Hal ini menyebabkan
pH asam lambung sedikit meningkat,
sehingga:
obat-obat yang bersifat asam lemah
akan sedikit mengalami penurunan
absorpsi.

 obat yang bersifat basa lemah

absorpsi justru meningkat.
Pada fase selanjutnya akan terjadi
penurunan motilitas gastrointestinal
sehingga absopsi obat-obat yang
sukar larut (misalnya digoksin) akan
meningkat, sedang absopsi obatobat yang mengalami metabolisme
di dinding usus, seperti misalnya
klorpromazin akan menurun.

2. Distribusi
Pada keadaan kehamilan, volume plasma dan
cairan ekstraseluser ibu akan meningkat, dan
mencapai 50% pada akhir kehamilan.
Sebagai salah satu akibatnya obat-obat yang
volume distribusinya kecil, misalnya ampisilin
akan ditemukan dalam kadar yang rendah dalam
darah, walaupun diberikan pada dosis lazim.
Di samping itu, selama masa akhir kehamilan
akan terjadi perubahan kadar protein berupa
penurunan albumin serum sampai 20%.

 Perubahan ini semakin menyolok pada keadaan

pre-eklamsia, di mana kadar albumin turun
sampai 34% dan glikoprotein meningkat hingga
100%.
Telah diketahui, obat asam lemah terikat pada
albumin, dan obat basa lemah terikat pada alfa-1
glikoprotein. Konsekuensinya:
fraksi bebas obat-obat yang bersifat asam akan
meningkat, sedangkan
fraksi bebas obat-obat yang bersifat basa akan
menurun. Fraksi bebas obat-obat seperti diazepam,
fenitoin dan natrium valproat terbukti meningkat secara
bermakna pada akhir kehamil

3. Eliminasi
Pada akhir masa kehamilan akan terjadi peningkatan aliran
darah ginjal sampai dua kali lipat.
Sebagai akibatnya, akan terjadi peningkatan eliminasi obatobat yang terutama mengalami ekskresi di ginjal. Dengan
meningkatnya aktivitas mixed function oxidase, suatu
sistem enzim yang paling berperan dalam metabolisme
hepatal obat, maka metabolisme obat-obat tertentu yang
mengalami olsidasi dengan cara ini (misalnya fenitoin,

 Fenobarbital, dan karbamazepin juga

meningkat, sehingga kadar obat
tersebut dalam darah akan menurun
lebih cepat, terutama pada trimester
kedua dan ketiga. mungkin
diperlukan menaikkan dosis agar
diperoleh efek yang diharapkan.

Teratogenik
Obat/senyawa can cause
congetinal deffect on fetal
Terjadi jika ibu hamil mengkonsumsi
obat ini
Contoh tragedi teratogenik:
THALIDOMID

THALOMIDE
ones of the biggest medical tragedies of
modern times
It was introduced as a SEDATIVE in pregnant woman
:
The baby were born with deformatives such as
AMELIA
PHOCOMELIA
CARDIAC ANOMALIS
EYE DEFECT

MEKANISME TERATOGENIK THALIDOMIDE

Preclinical trial : no
teratogenic
MECHANISM:

One of particular optimal isomer

metabolite of thalomide

Inactivation of protein cereblon

PHOCOMELIA - AMELIA

WHAT IS TERATOGENIC
DAHULU:
Teratogenic is used to describe drugs which capable of
damaging fetus. (=mailformation=dysmorphogenic=
congenital anomaly)

TERATOLOGI
The study of congenital malformations,
observe grossly at birth, induced by
exogenous
agent
during
the
organogenesis periode

WHAT IS TERATOGENIC
SEKARANG
TERATOGENICS
Describes any adverse effects (morphological,
biochemichal, functional, behaviours, induced
during fetal life and detected at birth or later).

TERATOGENIC EFFECTS
Including:
loss of pregnancy/abortus
structural abnormalities
growth impairment/gangguan pertumbuhan
decreased organ functional

BAGAIMANA OBAT MEMPENGARUHI JANIN

MATERNAL

ProteinDrug
Free
Drug

Metabolit
e

PLACENTA
FETUS

ANNION

RECEPTO
R

PENETRASI OBAT TERHADAP PLACENTA BARRIER

Most drugs taken by pregnant woman can cross the placenta
and expose the developing embrio and fetus to their
pharmacologic and teratogenic effect

SIFAT OBAT YG DAPAT MENEMBUS PLACENTA

1.

LIPID SOLUBILITY
- Lipophilic drugs tend to diffuse readily across the placenta.
FE: thiopental
infant : sedation
apnea
- Complete ionized at physiologic pH
FE: aspirin

2. UKURAN MOLEKUL
The molecular weight of drug also influences the rate and
amount of drug transfer across the placenta.
Mwof 250-500
: cancross the placenta easily
500-1000 : difficult
>>>1000 : very poorly
FE : HEPARIN (high Mw) : safely for pregnant
WARFARIN (Low Mw)
: Teratogenic
(chondrodysplasla,CNS, malformation,
risk of bleeding)

3. PLACENTA TRANSPORTERS
During the last decade, many drug transporters have been
identified in placenta.
FE : BCRP transporter
exffluxed gly buride
from fetal circulation
Glyburide safe for pregnant woman. Others oral
hypoglycamic
drug not recommended for pregnant
woman.

4. PROTEIN BINDING
The degree of which a drug is bound to plasma proteins,
may also effect the rate of transfer and amount transfered.
FE : PROPYLTHIOURACIL
(strong protein bound)
recommended
Thiomides
not recommended

5. PLACENTA & FETAL DUG METABOLISM

Two mechanisms help protect the fetus bla
drug in maternal circulatim.
1. Semipermeable of barrier placenta
2. Placenta as a site of metabolism of
some drug.
Fetal liver will metabolize someday

INDEKS KEAMANAN OBAT PADA KEHAMILAN (FDA)

5 kategori (kategori A, B, C, D dan

X)

 Obat Kategori A: adalah golongan

obat yang pada studi (terkontrol)
pada kehamilan tidak menunjukkan
resiko bagi janin pada trimester 1
dan trimester berikutnya. Obat
dalam kategori ini amat kecil
kemungkinannya bagi keselamatan
janin.

Obat Kategori B: adalah golongan

obat yang pada studi terhadap sistem
reproduksi binatang percobaan tidak
menunjukkan resiko bagi janin. Belum
ada studi terkontrol pada wanita
hamil yang menunjukkan adanya
efek samping, kecuali adanya
penurunan fertilitas pada kehamilan
trimester pertama, sedangkan pada
trimester berikutnya tidak didapatkan

 Obat Kategori C: adalah golongan

obat yang pada studi terhadap
sistem reproduksi binatang
percobaan menunjukkan adanya efek
samping bagi janin. Sedangkan pada
wanita hamil belum ada study
terkontrol. Obat golongan ini hanya
dapat dipergunakan jika manfaatnya
lebih besar ketimbang resiko yang
mungkin terjadi pada janin.

 Obat Kategoti D: adalah golongan

obat yang menunjukkan adanya
resiko bagi janin. Pada keadaan
khusus obat ini digunakan jika
manfaatnya kemungkinan lebih
besar dibanding resikonya.
Penggunaan obat golongan ini
terutama untuk mengatasi keadaan
yang mengancam jiwa atau jika tidak
ada obat lain yang lebih aman.

 Obat Kategori X: adalah golongan

obat yang pada studi terhadap
binatang percobaan maupun pada
manusia menunjukkan bukti adanya
resiko bagi janin. Obat golongan ini
tidak boleh dipergunakan (kontra
indikasi) untuk wanita hamil, atau
kemungkinan dalam keadaan hamil.

Kategori A
CONTOH OBAT KATEGORI A (nama generik):
Ascorbic acid (vitamin C) *masuk kategori C
jika dosisnya melebihi US RDA*, Doxylamine,
Ergocalciferol *masuk kategori D jika dosisnya
melebihi US RDA*, Folic acid *masuk kategori
C jika dosisnya melebihi 0,8 mg per hari*,
Hydroxocobalamine *masuk kategori C jika
dosisnya melebihi US RDA*, Liothyronine,
Nystatin vaginal sup *masuk kategori C jika
digunakan per oral dan topikal*,

Kategori A
Pantothenic acid *masuk kategori C jika
dosisnya melebihi US RDA*, Potassium
chloride, Potassium citrate, Potassium
gluconate, Pyridoxine (vitamin B6), Riboflavin
*masuk kategori C jika dosisnya melebihi US
RDA*, Thiamine (vitamin B1) *masuk kategori
C jika dosisnya melebihi US RDA*,
Thyroglobulin, Thyroid hormones, Vitamin D
*masuk kategori D jika dosisnya melebihi US
RDA*, Vitamin E *masuk kategori C jika
dosisnya melebihi US RDA*.

Kategori B
CONTOH OBAT KATEGORI B (nama generik):
Acetylcysteine, Acyclovir, Amiloride *masuk
kategori D jika digunakan untuk hipertensi yang
diinduksi oleh kehamilan*, Ammonium chloride,
Ammonium lactate *topical*, Amoxicillin,
Amphotericin B, Ampicillin, Atazanavir, Azatadine,
Azelaic acid, Benzylpenicillin, Bisacodyl,
Budesonide *inhalasi, nasal*, Buspiron, Caffeine,
Carbenicillin, Camitine, Cefaclor, Cefadroxil,
Cefalexin, Cefalotin, Cefamandole, Cefapirin,
Cefatrizine, Cefazolin, Cefdinir,

Kategori B
Cefditoren, Cefepime, Cefixime, Cefmetazole,
Cefonicid, Cefoperazone, Ceforanide, Cefotaxime,
Cefotetan disodium, Cefoxitin, Cefpodoxime,
Cefprozil, Cefradine, Ceftazidime, Ceftibuten,
Ceftizoxime, Ceftriaxone, Cefuroxime, Cetirizine,
Chlorhexidine *mulut dan tenggorokan*,
Chlorpenamine, Chlortalidone *masuk kategori D
jika digunakan untuk hipertensi yang diinduksi
oleh kehamilan*, Ciclacillin, Ciclipirox, Cimetidine,
Clemastine, Clindamycin, Clotrimazole, Cloxacillin,
Clozapine, Colestyramine, . dll

Kategori C
CONTOH OBAT KATEGORI C (nama generik):
Acetazolamide, Acetylcholine chloride, Adenosine,
Albendazole, Albumin, Alclometasone, Allopurinol,
Aluminium hydrochloride, Aminophylline, Amitriptyline,
Amlodipine, Antazoline, Astemizole, Atropin, Bacitracin,
Beclometasone, Belladonna, Benzatropine mesilate,
Benzocaine, Buclizine, Butoconazole, Calcitonin,
Calcium acetate, Calcium ascorbate, Calcium
carbonate, Calcium chloride, Calcium citrate, Calcium
folinate, Calcium glucoheptonade, Calcium gluconate,
Calcium lactate, Calcium phosphate, Calcium
polystyrene sulfonate, Capreomycin, Captopril,
Carbachol, Carbidopa,

Kategori C
Carbinoxamine, Chloral hydrate, Chloramphenicol,
Chloroquine, Chlorothiazide, Chlorpromazine, Choline
theophyllinate, Cidofovir, Cilastatin, Cinnarizine,
Cyprofloxacin, Cisapride, Clarithromycin, Clinidium bromide,
Clonidine, Co-trimoxazole, Codeine, Cyanocobalamin,
Deserpidine, Desonide, Desoximetasone, Dexamethasone,
Dextromethorphan, Digitoxin, Digoxin, Diltiazem,
Dopamine, Ephedrine, Epinephrine, Fluconazole,
Fluocinolone, Fosinopril, Furosemide, Gemfibrozil,
Gentamicin, Glibenclamide, Glimepiride, Glipizide,
Griseofulvin, Hydralazine, Hydrocortisone, Hyoscine,
Hyoscyamine, Isoniazid, Isoprenaline, Isosorbid dinitrate,
Ketoconazole, Ketotifen fumarate, Magaldrate, Mefenamic
acid, Methyl prednisolon dll

Kategori D
CONTOH OBAT KATEGORI D (nama
generik): Amikacin, Amobarbital,
Atenolol, Carbamazepine,
Carbimazole, Chlordizepoxide,
Cilazapril, Clonazepam, Diazepam,
Doxycycline, Imipramine, Kanamycin,
Lorazepam, Lynestrenol,
Meprobamate, Methimazole,
Minocycline, Oxazepam,
Oxytetracycline, Tamoxifen,

Kategori X
CONTOH OBAT KATEGORI X (nama generik):
Acitretin, Alprotadil *parenteral*, Atorvastatin,
Bicalutamide, Bosentan, Cerivastatin disodium,
Cetrorelix, Chenodeoxycholic acid, Chlorotrianisene,
Chorionic gonadotrophin, Clomifen, Coumarin,
Danazol, Desogestrel, Dienestrol, Diethylstilbestrol,
Dihydro ergotamin, Dutasteride, Ergometrin,
Ergotamin, Estazolam, Etradiol, Estramustine,
Estriol succinate, Estrone, Estropipate, Ethinyl
estradiol, Etretinate, Finasteride, Fluorescein
*parenteral*, Flurouracil, Fluoxymesterone,
Flurazepam, Fluvastatin, Floritropin,

 Ganirelix, Gestodene, Goserelin, Human menopausal

gonadotrophin, Iodinated glycerol, Isotretinoin,
Leflunomide, Leuprorelin, Levonorgestrel, Lovastatin,
Medrogestrone, Medroxyprogesterone, Menotrophin,
Mestranol, Methotrexate, Methyl testosterone,
Mifeprestone, Miglustat, Misoprostol, Nafarelin,
nandrolone, Nicotine *po*, Norethisterone,
Noretynodrel, Norgestrel, Oxandrolone,Oxymetholone,
Oxytocin, Pravastatin, Quinine, Raloxifene, Ribavirin,
Rosuvastatin, Simvastatin, Stanozolol, Tazarotene,
Temazepam, tetosterone, Thalidomide, Triazolam,
Triproretin, Urofolitropin, Warfarin

Faktor-faktor yang memepengaruhi efect

teratogenik

1. STAGE OF FETAL DEVELOPMENT

A drug can have different effects at various stage of gestation
- Early gestation
The embrionic cells are amnipotent and any drug effect
tense to
be all or none
Complete cells destruction: aborsion
No effects (amnipotent): still alive

- Organogenesis period
Characterized by diferentiation
and organogenesis.
Teratogenic effect is mostly
likely to be anatomical
(malformation)
- Fetogenic period
During this period, the fetus is
growing rapidly.
Teratogenic effect is most likely
functional disorder.

WHAT FACTORS AFFECTING TERRATOGENIC EFFECT

WHAT FACTORS AFFECTING TERRATOGENIC EFFECT

2. DRUGS DOSAGE
3. MOTHERS CONDITION

OBAT-OBAT YANG MEMPENGARUHI KONTRAKSI

UTERUS
1. OXITOCIC
Dug that increased uterine contraction
- Oxytocin agonist:
- Ergot derivat : ergometrin ; metergen
- PG agonist : Dinoprost ; carboprost
2. TOCOLYTIC
Drug which decreased uterine contraction
- beta2 adrenergic agonist : salbutamol, ritrodin,
isosuprim
- NSAIDs : Mefenamic acid, diclofenac
- Calcium channel antagonist
- Oxytocin antagonist: antociban

OXYTOCIN
Dikeluarkan oleh hypofisis posterior.

MECHANISM OF ACTION
Oxytocin act through G protein could receptors
uterine
contraction

increased

Oxytocin stimulate the release of prostaglandin

uterine
contraction

increased

OXYTOCIN
PHARMACOKINETIC
- Oxytocin, given by injection (IV-IM)
- It is not bound to plasma protein,
- eliminated by kidney and liver.
- T1/2 5 minutes

EFFECT
Increased frequency and force uterine contraction
physiology
contraction
Contraction of myoepithelial cells surounding mammary alveoly
milk injection

OXYTOCIN
CLINICAL PHARMACOLOGY
1. Induced labor
2. Post partum hemmorhage

ERGOMETRIN
- Is an alkaloid isolated from ergot, a fungus.
- Methergin is a semisynthetic product
- Their effects include agonist adrenergic; agonist serotonin.
Side
-

Effects
increased blood presure
vomitting, nosea
uterine raptured
teratogenic