REVIEW JURNAL

Influence of Differing Analgesic

Formulations of Aspirin on
Pharmacokinetic Parameters
Pengaruh perbedaan Formulasi Analgesik dari Aspirin pada
Parameter Farmakokinetik

KELOMPOK 6
NURDINI ADAWIYAH
SITI HARTATI
DHANY RAMDHANI

ABSTRAK

Aspirin telah digunakan terapi selama lebih dari 100 tahun. Sebagai originator dan pemasar
penting dari produk yang mengandung aspirin, Database uji klinis Bayer mengandung
banyak laporan dari farmakokinetik berbagai formulasi aspirin. Ini termasuk evaluasi dari
tablet biasa, tablet effervescent, granul/butiran, tablet kunyah, dan tablet lepas cepat.
Publikasi ini berusaha untuk memperluas farmakokinetik tersedia informasi mengenai
formulasi aspirin.
Dalam sirkulasi pra-sistemik, asetilsalisilat acid (ASA) dengan cepat diubah menjadi
metabolit aktif utama, asam salisilat (SA). Oleh karena itu, kedua zat yang diukur dalam
plasma dan dilaporkan dalam hasil. kekuatan masing-masing 500mg formulasi dipilih
untuk analisis karena ini adalah yang paling umum digunakan untuk analgesia. Sebanyak
22 studi dimasukkan dalam analisis. Semua formulasi dari 500 mg dalam Hasil aspirin
pada paparan plasma sebanding dengan ASA dan SA yang dibuktikan dengan AUC.
Tablet dan butiran kering memberikan Cmax konsisten lebih rendah dibandingkan dengan
effervescent, butiran di suspensi dan rilis cepat tablet. tablet effervescent, tablet rilis cepat,
dan butiran dalam suspensi memberikan median Tmax konsisten lebih rendah
dibandingkan dengan butiran kering dan tablet untuk kedua ASA dan SA.
Laporan ini memperkuat pentingnya formulasi perbedaan dan dampaknya terhadap
parameter farmakokinetik.

PENDAHULUAN
Aspirin (asam asetilsalisilat, ASA) telah digunakan sebagai terapi selama lebih dari 100
tahun. Sebagai salah satu turunan dari salisilat, ia memiliki tiga sifat obat anti-inflamasi
non-steroid (NSAID) yaitu : analgesik, anti-piretik, dan efek anti-inflamasi. Efek terapi
utama NSAID,seperti aspirin, adalah kemampuan mereka untuk menghambat produksi
prostaglandin.
Enzim pertama dalam jalur sintetis prostaglandin adalah prostaglandin endoperoxide
synthase (PGHS), atau siklooksigenase (COX).COX mengkatalisis konversi asam
arakidonat menjadi prostaglandin H2 (PGH2), yang merupakan prekusor untuk ke
prostaglandin lainnya.
COX ada di dua isoform: COX-1 dan COX-2. Secara umum COX-1 adalah bentuk
konstitutif, sedangkan COX-2 merupakan isoform terinduksi. Aspirin kovalen
memodifikasi baik COX-1 dan COX-2, sehingga mengakibatkan penghambatan
ireversibel aktivitas siklooksigenase, tidak seperti NSAID lainnya yang mengikat COX
reversibel.
Penghambatan COX-1 menyebabkan penghambatan agrerasi platelet, tetapi juga
menyebabkan iritasi lapisan lambung dan fungsi ginjal.
Penghambatan COX-2 anti-inflamasi, antipiretik dan efek analgesik.

Penyerapan aspirin bila diberikan secara oral memberikan efek yang cepat dan
lengkap. Penyerapannya sebanding langsung dengan dosis yang di berikan dan
dengan demikian, mengikuti tahap pertama kinetika.
Penyerapan terjadi pada tingkat rendah di dalam perut, dan, untuk tingkat yang
lebih luas di bagian atas usus halus.
Bioavailabilitas kebanyakan zat obat dalam lumen gastrointestinal lebih besar jika
obat ini dalam keadaan tidak terionisasi. Hanya molekul yang tidak dapat di
pisahkan cukup lipofilik untuk dapat melewati lambung atau dinding usus melalui
difusi pasif.
Aspirin, menjadi asam lemah (pKa 3,5), terpisah dari tingkat yang lebih besar di
dalam usus karena pH yang lebih tinggi di bagian saluran gastrointestinal (GI) ,
sehingga meningkatkan kelarutannya. Fenomena ini, ditambah dengan luas
permukaan yang lebih besar, menghasilkan penyerapan yang lebih tinggi bagian
saluran pencernaan, meskipun tingkat nya lebih tinggi saat disosiasi .

Bentuk sediaan ini dimaksudkan untuk melengkapi dan meningkatkan

farmakokinetik (PK) dan efek farmakodinamik aspirin untuk indikasi
tertentu, dan beberapa kemungkinan yang berdampak pada efikasi dan
keamanan.
Untuk pengobatan nyeri dan demam, perangkat tambahan ini biasanya
mencakup bioavailabilitas (total eksposur obat diukur sebagai daerah di
bawah kurva waktu konsentrasi plasma [AUC]), pengurangan waktu untuk
mencapai konsentrasi plasma maksimum (Tmax), peningkatan maksimum
konsentrasi plasma (Cmax), dan perpanjangan profil rilis dari waktu ke
waktu.
Misalnya, modifikasi untuk tablet biasa dapat dengan meningkatkan laju
disolusi tablet dapat mengurangi waktu penyerapan oleh karena itu
mempersingkat waktu untuk timbulnya efek klinis.

Tablet lepas cepat menggabungkan dua perangkat tambahan formulasi untuk

mencapai hal ini: pengurangan ukuran partikel, sehingga meningkatkan luas
permukaan yang tersedia untuk penyerapan, dan penambahan sodium karbonat,
yang bertindak baik sebagai disintegran dan buffer local.
Granul adalah bentuk sediaan padat yang terdiri dari aglomerasi partikel yang
lebih kecil. Komposisi multi-komponen ini disiapkan untuk pemberian oral dan
digunakan untuk memfasilitasi pengaturan dosis granul atau sebagai suspensi
menjaga kestabilan,memungkinkan menutupi rasa atau memfasilitasi fleksibilitas
pada granul dalam penatalaksanaan.
Tablet effervescent disusun oleh pemadatan dan muatan, selain bahan aktif farmasi
(s), campuran asam (misalnya, asam sitrat atau asam tartarat) dan karbonat dan /
atau hydrogen karbonat. Setelah kontak dengan air, formulasi ini melepaskan
karbon dioksida, memproduksi efek karateristik effervescent.
Tablet kunyah adalah tablet yang dikompresi bentuk sediaan yang dikunyah di
mulut sebelum di telan. Formulasi ini biasanya mengandung pemanis, rasa, dan
penutup rasa untuk membuat takaran rasa yang lebih enak.

PENELITIAN

Studi ini dilakukan pada sukarelawan sehat dan diacak, open-label, dosis tunggal
studi mulai 40-1000 mg di berbagai pusat di seluruh dunia.
Studi yang dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan ICH standar GCP.
Studi merekrut pasien yang sehat, laki-laki atau perempuan (18-65 tahun) dengan
PK populasi dievaluasi dari 20-30 pasien per studi.
Sebelum pendaftaran, pasien memberikan persetujuan mereka secara tertulis. studi
termasuk yang dilakukan antara tahun 1991 dan 2011 di Amerika Serikat, Jerman,
atau Jepang.
Metode HPLC yang digunakan untuk penentuan ASA dan SA konsentrasi plasma
dikembangkan dan divalidasi oleh laboratorium bioanalytical.

Untuk tujuan ulasan ini, dosis aspirin yang dipakai adalah 500 mg, karena ini
adalah kekuatan yang paling umum untuk gejala pengobatan nyeri, demam, dan
flu biasa.
Studi individu menyajikan berbagai parameter farmakokinetik, namun untuk
tujuan analisis ini berkonsentrasi pada parameter yang paling relevan, yaitu Cmax,
AUC 0-inf dan Tmax.
Cmax
Konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian dosis tunggal;
AUC 0-inf
Area di bawah konsentrasi plasma vs waktu kurva dari nol hingga tak terbatas
setelah dosis tunggal;
Tmax
Waktu untuk mencapai konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah dosis
tunggal.

Setiap hasil penelitian dikelompokkan berdasarkan formulasi dan data

dianalisis dengan statistik deskriptif dan inferensial termasuk mean,
median, dan 95% interval kepercayaan mereka.
Data di tabel dilaporkan sebagai geometrik mean standar deviasi untuk
Cmax, dan AUC.
Interval kepercayaan (95% CI) untuk mean dilaporkan untuk Cmax dan
AUC dan 95% CI untuk median dilaporkan untuk Tmax untuk semua
formulasi (Kecuali tablet kunyah).

Hasil dan Pembahasan

Tabel 1 dan 2 memberikan ringkasan data farmakokinetik asam

asetilsalisilat dan asam salisilat untuk semua formulasi aspirin yang
disebutkan di atas.
Sebanyak 22 studi dimasukkan dalam analisis. Studi yang tersisa dari
database belum dimasukkan karena formulasi tidak relevan dengan laporan
ini (misalnya, formulasi IV, 81 mg perumusan).
Tablet aspirin memiliki paling banyak penelitian termasuk karena
formulasi yang paling umum digunakan dan bentuk sediaan lainnya yang
dinilai untuk bioavailabilitas dengan dibandingkan pada tablet biasa.

Semua hasil formulasi aspirin 500 mg dalam paparan plasma sebanding dengan ASA
dan SA yang telah dibuktikan oleh AUC. 95% CI untuk kedua ASA dan SA tumpang
tindih sampai batas yang signifikan, menunjukkan sebanding dengan paparan
keseluruhan
tanpa
memperhatikan
formulasi

Tablet dan granul kering memberikan Cmax konsisten lebih rendah dibandingkan
dengan tablet effervescent, granul dalam suspensi, dan tablet lepas cepat.
Namun, perbedaan Cmax yang lebih jelas untuk ASA vs SA. Selanjutnya, tablet
kunyah menghasilkan Cmax rata yang lebih tinggi dari tablet atau granul kering untuk
ASA tapi menghasilkan Cmax terendah untuk ASA.

Mirip dengan Cmax,tablet effervescent,tablet rilis cepat,dan granul dalam suspensi

memberikan secara konsisten lebih rendah median Tmax dibandingkan dengan granul
kering dan tablet untuk kedua ASA dan SA ( Gambar 5 dan 6,Tabel 1 dan 2 )

Hasil yang disajikan di atas memberikan wawasan profil farmakokinetik dari beberapa
formulasi aspirin secara umum.
AUC mencerminkan tingkat absorpsi obat dan Cmax dan Tmax adalah fitur penting profil
plasma, memberikan wawasan tingkat penyerapan, efek puncak dan aksi onset.
Meskipun sebagian besar penelitian telah tergabung pada aspirin tablet biasa (yang paling
umum formulasi untuk aspirin), masih mungkin untuk menganalisis perbedaan antara
berbagai formulasi aspirin.
Seperti yang terlihat pada Gambar 1 dan 2, ada paparan sebanding diantara ASA dan SA
untuk semua formulasi 500mg.
Meskipun berbagai formulasi memberikan berbagai profil diantara Cmax dan Tmax, total
paparan tetap cukup konstan, seperti yang ditunjukkan oleh 95% CI tumpang tindih untuk
AUC.
Tingkat yang sebanding dengan paparan sistemik menunjukkan bahwa profil keamanan
dan kemanjuran produk mungkin mirip.
Mengingat bahwa tablet lepas cepat yang lemah terionisasi, berdasarkan data, ketersediaan
hayati akan diharapkan untuk menjadi yang terbaik bagi formulasi tablet lepas cepat
dibandingkan dengan granul (disuspensi) atau tablet effervesant, yang semuanya
menunjukkan kapasitas buffer yang lebih besar.
Tablet lepas cepat larut dan tidak menaikkan pH lambung secara signifikan, dibandingkan
dengan formulasi lainnya yang mengarah ke bioavailabilitas sedikit lebih tinggi.

Seperti yang terlihat pada Gambar 3, tingkat Cmax untuk tablet dan
formulasi granul kering yang jauh lebih rendah dari effervescent, granul
dalam suspensi, dan tablet lepas cepat untuk ASA.
Formulasi yang terakhir dengan perkecualian tablet cepat (dibahas di
atas),adalah dalam bentuk cair dan karena sangat bioavailable dari larutan
sehingga karena itu memiliki waktu penyerapan lebih cepat.
Selain itu, tablet aspirin effervescent mendorong pengosongan lambung
dengan menaikan motilitas lambung, yang dapat membantu meningkatkan
timbulnya aksi/efek.
Di sisi lain, aspirin granul kering, tablet kunyah, dan tablet biasa harus
terlebih dahulu dilarutkan dalam larutan, setelah itu mereka dapat diserap
secara sistemik, sehingga meningkatkan Tmax dan menurunkan Cmax.

Meskipun ulasan ini bertujuan untuk memberikan ringkasan dari parameter

farmakokinetik berbagai formulasi aspirin, penting untuk dicatat bahwa data
ini menunjukkan variabilitas yang ditandai.
Alasan untuk variabilitas antara studi termasuk variabilitas antar pasien,
variabilitas antar-studi, formulasi, dan variabilitas analitis.
Studi yang disajikan di ulasan ini telah dilakukan di banyak pusat-pusat seluruh
dunia dan karena itu "efek pusat" harus dipertimbangkan, mengingat operasi
yang berbeda prosedur dan praktek antara berbagai pusat.
Perbedaan demografis juga sebagian dapat menjelaskan perbedaan hasil
penyerapan, metabolisme, dan ekskresi ASA dan SA dapat bervariasi antara
subyek.
Selanjutnya, sampel telah dianalisis selama bertahun-tahun di berbagai pusat
analitis menggunakan teknologi dan metode yang mungkin telah menyebabkan
variabilitas antara hasil ringkasan yang berbeda dilihat dari standar deviasi
untuk setiap formulasi.

KESIMPULAN

Laporan ini memperluas ketersediaan informasi farmakokinetik mengenai

formulasi aspirin untuk rasa sakit dan demam, termasuk tablet biasa, tablet
effervescent, granul, tablet kunyah, dan tablet lepas cepat. Ini memperkuat
pentingnya perbedaan formulasi dan dampaknya terhadap parameter
farmakokinetik.
Teknik seperti meningkatkan kelarutan, derajat ionisasi, dan luas permukaan dapat
memiliki dampak yang signifikan pada farmakokinetik aspirin, yang telah
dibuktikan untuk mengurangi waktu untuk onset klinis analgesia.
Ketersediaan berbagai formulasi analgesik aspirin memberikan dokter dan
konsumen dengan pilihan yang berbeda tergantung pada preferensi konsumen dan
karakteristik nyeri.
Kondisi nyeri akut dapat secara efektif dikelola oleh formulasi aksi cepat seperti
tablet lepas cepat dan tablet effervescent, di mana timbulnya analgesia adalah
pertimbangan penting.

SEMOGA BERMANFAAT
SEMOGA BERMANFAAT