Tiotropium in Asthma Poorly Controlled

with Standard Combination Therapy

Huib A.M. Kerstjens, M.D., Michael Engel, M.D., Ronald Dahl, M.D.,
Pierluigi Paggiaro, M.D., Ekkehard Beck, M.D., Mark Vandewalker, M.D.,
Ralf Sigmund, Dipl.Math., Wolfgang Seibold, M.D., Petra Moroni-Zentgraf, M.D.,
and Eric D. Bateman, M.D.

Rabu, 20 April 2016

Oleh: Adityo Prabowo
Pada Ujian Journal Reading PPDS Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada
N Engl J Med 2012;367:1198-207.
DOI: 10.1056/NEJMoa1208606
Copyright 2012 Massachusetts Medical Society.
LATAR BELAKANG
Beberapa pasien dengan asthma masih sering
mengalami eksaserbasi dan obstruksi aliran udara
persisten, meskipun telah mendapatkan terapi
glukokortikoid inhalasi dan long-acting beta-agonist
(LABA)/beta-agonis kerja panjang.
Hasil dari beberapa studi terkini yang meneliti
efikasi tiotropium menyatakan, bronkodilator
antikolinergik kerja panjang disetujui sebagai
terapi PPOK, tapi bukan untuk asthma.
LATAR BELAKANG
Beberapa studi dengan durasi 8-16 minggu telah
menunjukkan efikasi penambahan tiotropium pada
pasien asthma.
Efek tiotropium belum dievaluasi pada penelitian
klinis jangka panjang.
TUJUAN
Untuk mengetahui efikasi dan keamanan
penambahan tiotropium melalui soft-mist inhaler,
dibandingkan dengan plasebo soft-mist inhaler.
DESAIN DAN METODE
Randomized controlled trial
Populasi target
Pasien dengan asthma kurang terkontrol, yg dalam
terapi glukokortikoid inhalasi dan beta-agonis kerja
panjang.
Populasi terjangkau
Pasien dengan asthma kurang terkontrol, yg dalam
terapi glukokortikoid inhalasi dan beta-agonis kerja
panjang dari 15 negara
Pendanaan: Boehringer Ingelheim dan Pfizer
KRITERIA INKLUSI
Usia 18-75 th
Riwayat asthma selama 5 th atau lebih yg
didiagnosis pada saat usia < 40 th
Skor ACQ-7 > 1,5
Minimal mengalami 1x eksaserbasi yang diterapi
dg glukokortikoid sistemik di tahun sebelumnya
Bukan perokok atau memiliki riwayat merokok
kurang dari 10 bungkus per tahun, dan tidak
merokok selama 1 th sebelum partisipasi
KRITERIA EKSKLUSI
Riwayat diagnosis PPOK di masa lampau
Penyakit parah yang menyertai
Sedang menggunakan bronkodilator antikolinergik
PARALLEL-GROUP DESIGN
PENETAPAN HASIL
Hasil utama
Peak FEV1 response (dlm 3 jam setelah intervensi)
Trough FEV1 response

Keduanya terhadap baseline FEV1

Lama waktu hingga onset eksaserbasi asthma berat yg
pertama
ANALISIS STATISTIK
SAS software
HASIL PENELITIAN
 Pada kelompok tiotropium, 122 dari 453 pasien
(26,9%) pernah mengalami eksaserbasi berat
minimal 1x, dibandingkan dg 149 dari 454 pasien
(32,8%) pada kelompok plasebo.
Angka eksaserbasi berat per pasien per tahun
secara signifikan lebih rendah pada kelompok
tiotropium dibanding plasebo (0,53 vs. 0,66,
P=0,046).
DISKUSI
Penambahan tiotropium 1x sehari dapat menopang
bronkodilatasi selama 24 jam.
Penambahan tiotropium mengurangi eksaserbasi
berat dan episode perburukan asthma pada pasien
yg sering mengalami eksaserbasi dan obstrukski
aliran udara persisten meskipun telah menggunakan
glukokortikoid inhalasi dan LABA.
DISKUSI
Efek samping pada kedua kelompok secara umum
setara.
Mulut kering, salah satu efek samping tipikal dari
antikolinergik, dilaporkan oleh <2% subjek
penelitian dan lebih sering dilaporkan terjadi pd
kelompok tiotropium daripada plasebo (8 vs 3)
temuan ini konsisten dg karakteristik tiotropium.
KESIMPULAN
Pada pasien asthma yang kurang terkontrol meski
sudah mendapat terapi glukokortikoid inhalasi dan
LABA, penambahan tiotropium secara signifikan
mengurangi risiko episode perburukan asthma dan
eksaserbasi asthma (yang memerlukan terapi
glukokortikoid sistemik dan bronkodilatasi yg
adekuat)
DESKRIPSI UMUM
Desain apakah yang digunakan?
Manakah populasi target, populasi
terjangkau, sampel?
Bagaimana cara pemilihan sampel?
Manakah variabel bebas?
Manakah variabel tergantung?
Randomized controlled trial
Populasi target : Pasien dengan asthma kurang
terkontrol, yg dalam terapi glukokortikoid
inhalasi dan beta-agonis kerja panjang
Populasi terjangkau : Pasien dengan asthma
kurang terkontrol, yg dalam terapi
glukokortikoid inhalasi dan beta-agonis kerja
panjang dari 15 negara
Cluster sampling, dari 15 negara berbeda.
Penambahan terapi tiotropium
Peak FEV1 response
Trough FEV1 response
Lama waktu hingga onset eksaserbasi asthma
berat yg pertama
Apakah hasil utama penelitian? Rerata perbedaan antara kelompok tiotropium
dan plasebo dalam hal perubahan peak FEV1
terhadap baseline pada 3 jam pertama setelah
administrasi tiotropium adalah 86+34 ml pd trial
1 (P=0,01) dan 154+32 ml pd trial 2 (P<0,001).

Rerata perbedaan antara kelompok tiotropium

dan plasebo dalam hal perubahan trough FEV1
terhadap baseline adalah 88+31 ml pd trial 1
(P=0,01) dan 111+30 ml pd trial 2 (P<0,001).

Lamanya waktu untuk terjadinya eksaserbasi

pertama meningkat 56 hari pd kelompok
tiotropium dibanding plasebo (282 hari vs. 226
hari), dg penurunan risiko eksaserbasi berat
sebesar 21% (hazard ratio, 0,79; P=0,03)
VALIDITAS INTERNA (NON KAUSAL)
Apakah hasil dipengaruhi bias?
Apakah hasil dipengaruhi faktor
perancu (confounding) ?
Ya, ada potensi karena semua pendanaan dan
pengadaan fasilitas penelitian disediakan
penuh oleh perusahaan farmasi Boehringer
Ingelheim dan Pfizer. Selain itu, hanya peneliti
utama (Huib A.M. Kerstjens, M.D.) yang bukan
merupakan representatif dari perusahaan
farmasi tersebut.
Ya.
Potensi faktor perancu:
Subjek melakukan inhalasi tiotropium tanpa
pengawasan tertentu (self-administered)
Peneliti, dalam desainnya, memperbolehkan
subjek untuk melanjutkan terapi kontinyu
sebelumnya yg sudah dikonsumsi (selain
antikolinergik) bila dosis sudah stabil minimal
sejak 4 mgg sebelum penelitian dan selama
penelitian.
VALIDITAS INTERNA (KAUSAL)
Apakah subjek dikelompokkan secara
acak/random?
Apakah metode pengacakan
tersembunyi?
Apakah follow-up terhadap subjek
dilakukan dg adekuat dan tuntas?
Apakah pasien, klinisi, dan peneliti
tetap blind terhadap intervensi?
Apakah tiap kelompok diperlakukan
dg setara (selain tindakan intervensi
eksperimen)?
Apakah tiap kelompok dlm keadaan
setara di awal penelitian?
Ya, subjek dikelompokkan secara acak
Ya, pengacakan secara tersembunyi yg
terkomputerisasi
Ya, follow-up dilakukan selama 48 mgg
Ya, penelitian ini bersifat double-blind
Ya, namun tidak sepenuhnya, karena ada
beberapa subjek yg menggunakan terapi
kontinyu asthma sejak 4 mgg sebelum penelitian
hingga akhir penelitian
Ya, baseline tiap kelompok secara umum setara
EFEK TERAPI
Relative Risk (RR) RR = 0,269/0,328
= risk of the outcome in the treatment RR = 0,82
group / risk of the outcome in
the control group
Absolute Risk Reduction (ARR) ARR = 0,328 0,269
= risk of the outcome in the control ARR = 0,059
group - risk of the outcome in the
treatment group
Relative Risk Reduction (RRR) RRR = 0,82/0,328
= absolute risk reduction / risk of the RRR = 0,179 (17,9%)
outcome in the control group
Number Needed to Treat (NNT) NNT = 1/0,059
= inverse of the ARR NNT = 16,9
VALIDITAS EKSTERNA
Apakah karakterisitik pasien kita Ya, karena ada perbedaan ras
berbeda dg yg ada di penelitian ini,
sehingga kita tidak bisa
menerapkannya?
Apakah terapi ini layak diterapkan Tidak, karena masih terdapat potensi bias dan
pada setting kita? faktor perancu dalam penelitian
Apakah potensi keuntungan akan lebih Tidak, karena masih terdapat potensi bias dan
besar dibanding kerugian terhadap faktor perancu dalam penelitian
pasien?
TERIMA KASIH