Tiotropium in Asthma Poorly

Controlled
withHuibStandard Combination Therapy
A.M. Kerstjens, M.D., Michael Engel, M.D., Ronald Dahl, M.D.,
Pierluigi Paggiaro, M.D., Ekkehard Beck, M.D., Mark Vandewalker, M.D.,
Ralf Sigmund, Dipl.Math., Wolfgang Seibold, M.D., Petra Moroni-Zentgraf, M.D.,
and Eric D. Bateman, M.D.
N Engl J Med 2012;367:1198-207.
DOI: 10.1056/NEJMoa1208606
Copyright © 2012 Massachusetts Medical Society.

Oleh: Siti Sarah

Journal Reading PPDS kedokteran keluarga layanan primer
Fakultas Kedokteran Universitas unsyiah
 LATAR BELAKANG
• Beberapa pasien dengan asthma masih sering mengalami
eksaserbasi dan obstruksi aliran udara persisten, meskipun telah
mendapatkan terapi glukokortikoid inhalasi dan long-acting beta-
agonist (LABA)/beta-agonis kerja panjang.
• Hasil dari beberapa studi terkini yang meneliti efikasi tiotropium
menyatakan, bronkodilator antikolinergik kerja panjang disetujui
sebagai terapi PPOK, tapi bukan untuk asthma.
 LATAR BELAKANG
• Beberapa studi dengan durasi 8-16 minggu telah menunjukkan
efikasi penambahan tiotropium pada pasien asthma.
• Efek tiotropium belum dievaluasi pada penelitian klinis jangka
panjang.
 TUJUAN
• Untuk mengetahui efikasi dan keamanan penambahan tiotropium
melalui soft-mist inhaler, dibandingkan dengan plasebo soft-mist
inhaler.
 DESAIN DAN METODE
 Randomized controlled trial
 Populasi target
 Pasien dengan asthma kurang terkontrol, yg dalam terapi
glukokortikoid inhalasi dan beta-agonis kerja panjang.
 Populasi terjangkau
 Pasien dengan asthma kurang terkontrol, yg dalam terapi
glukokortikoid inhalasi dan beta-agonis kerja panjang dari 15 negara
 Pendanaan: Boehringer Ingelheim dan Pfizer
 KRITERIA INKLUSI
• Usia 18-75 th
• Riwayat asthma selama 5 th atau lebih yg didiagnosis pada saat
usia < 40 th
• Skor ACQ-7 > 1,5
• Minimal mengalami 1x eksaserbasi yang diterapi dg
glukokortikoid sistemik di tahun sebelumnya
• Bukan perokok atau memiliki riwayat merokok kurang dari 10
bungkus per tahun, dan tidak merokok selama 1 th sebelum
partisipasi
 KRITERIA EKSKLUSI
• Riwayat diagnosis PPOK di masa lampau
• Penyakit parah yang menyertai
• Sedang menggunakan bronkodilator antikolinergik
PARALLEL-GROUP DESIGN
 PENETAPAN HASIL
• Hasil utama
• Peak FEV1 response (dlm 3 jam setelah intervensi)
• Trough FEV1 response
Keduanya terhadap baseline FEV1
• Lama waktu hingga onset eksaserbasi asthma berat yg pertama
 ANALISIS STATISTIK
• SAS software
HASIL PENELITIAN
• Pada kelompok tiotropium, 122 dari 453 pasien (26,9%) pernah
mengalami eksaserbasi berat minimal 1x, dibandingkan dg 149
dari 454 pasien (32,8%) pada kelompok plasebo.
• Angka eksaserbasi berat per pasien per tahun secara signifikan
lebih rendah pada kelompok tiotropium dibanding plasebo (0,53
vs. 0,66, P=0,046).
 DISKUSI
• Penambahan tiotropium 1x sehari dapat menopang bronkodilatasi
selama 24 jam.
• Penambahan tiotropium mengurangi eksaserbasi berat dan episode
perburukan asthma pada pasien yg sering mengalami eksaserbasi
dan obstrukski aliran udara persisten meskipun telah menggunakan
glukokortikoid inhalasi dan LABA.
 DISKUSI
• Efek samping pada kedua kelompok secara umum setara.
• Mulut kering, salah satu efek samping tipikal dari antikolinergik,
dilaporkan oleh <2% subjek penelitian dan lebih sering dilaporkan
terjadi pd kelompok tiotropium daripada plasebo (8 vs 3) – temuan
ini konsisten dg karakteristik tiotropium.
 KESIMPULAN
• Pada pasien asthma yang kurang terkontrol meski sudah mendapat
terapi glukokortikoid inhalasi dan LABA, penambahan tiotropium
secara signifikan mengurangi risiko episode perburukan asthma
dan eksaserbasi asthma (yang memerlukan terapi glukokortikoid
sistemik dan bronkodilatasi yg adekuat)

Desain apakah yang digunakan?
Manakah populasi target, populasi
terjangkau, sampel?
Bagaimana cara pemilihan sampel?
Manakah variabel bebas?
Manakah variabel tergantung?
DESKRIPSI UMUM
Randomized controlled trial
Populasi target : Pasien dengan asthma kurang
terkontrol, yg dalam terapi glukokortikoid
inhalasi dan beta-agonis kerja panjang
Populasi terjangkau : Pasien dengan asthma
kurang terkontrol, yg dalam terapi
glukokortikoid inhalasi dan beta-agonis kerja
panjang dari 15 negara
Cluster sampling, dari 15 negara berbeda.
Penambahan terapi tiotropium
•Peak FEV1 response
•Trough FEV1 response
•Lama waktu hingga onset eksaserbasi asthma
berat yg pertama
Apakah hasil utama penelitian? •Rerata perbedaan antara kelompok tiotropium
dan plasebo dalam hal perubahan peak FEV1
terhadap baseline pada 3 jam pertama setelah
administrasi tiotropium adalah 86+34 ml pd trial
1 (P=0,01) dan 154+32 ml pd trial 2 (P<0,001).

•Rerata perbedaan antara kelompok tiotropium

dan plasebo dalam hal perubahan trough FEV1
terhadap baseline adalah 88+31 ml pd trial 1
(P=0,01) dan 111+30 ml pd trial 2 (P<0,001).

•Lamanya waktu untuk terjadinya eksaserbasi

pertama meningkat 56 hari pd kelompok
tiotropium dibanding plasebo (282 hari vs. 226
hari), dg penurunan risiko eksaserbasi berat
sebesar 21% (hazard ratio, 0,79; P=0,03)
 VALIDITAS INTERNA (NON KAUSAL)
Apakah hasil dipengaruhi bias?
Apakah hasil dipengaruhi faktor
perancu (confounding) ?
Ya, ada potensi karena semua pendanaan dan
pengadaan fasilitas penelitian disediakan
penuh oleh perusahaan farmasi Boehringer
Ingelheim dan Pfizer. Selain itu, hanya peneliti
utama (Huib A.M. Kerstjens, M.D.) yang
bukan merupakan representatif dari perusahaan
farmasi tersebut.
Ya.
Potensi faktor perancu:
•Subjek melakukan inhalasi tiotropium tanpa
pengawasan tertentu (self-administered)
•Peneliti, dalam desainnya, memperbolehkan
subjek untuk melanjutkan terapi kontinyu
sebelumnya yg sudah dikonsumsi (selain
antikolinergik) bila dosis sudah stabil minimal
sejak 4 mgg sebelum penelitian dan selama
penelitian.
 VALIDITAS INTERNA (KAUSAL)
Apakah subjek dikelompokkan secara
acak/random?
Apakah metode pengacakan
tersembunyi?
Apakah follow-up terhadap subjek
dilakukan dg adekuat dan tuntas?
Apakah pasien, klinisi, dan peneliti
tetap “blind’” terhadap intervensi?
Apakah tiap kelompok diperlakukan
dg setara (selain tindakan intervensi
eksperimen)?
Apakah tiap kelompok dlm keadaan
setara di awal penelitian?
Ya, subjek dikelompokkan secara acak
Ya, pengacakan secara tersembunyi yg
terkomputerisasi
Ya, follow-up dilakukan selama 48 mgg
Ya, penelitian ini bersifat double-blind
Ya, namun tidak sepenuhnya, karena ada
beberapa subjek yg menggunakan terapi
kontinyu asthma sejak 4 mgg sebelum
penelitian hingga akhir penelitian
Ya, baseline tiap kelompok secara umum setara
Relative Risk (RR)
EFEK
RR = 0,269/0,328
TERAPI
= risk of the outcome in the treatment RR = 0,82
group / risk of the outcome in
the control group
Absolute Risk Reduction (ARR) ARR = 0,328 – 0,269
= risk of the outcome in the control ARR = 0,059
group - risk of the outcome in the
treatment group
Relative Risk Reduction (RRR) RRR = 0,82/0,328
= absolute risk reduction / risk of the RRR = 0,179 (17,9%)
outcome in the control group
Number Needed to Treat (NNT) NNT = 1/0,059
= inverse of the ARR NNT = 16,9
 VALIDITAS EKSTERNA

Apakah karakterisitik pasien kita Ya, karena ada perbedaan ras

berbeda dg yg ada di penelitian ini,
sehingga kita tidak bisa
menerapkannya?
Apakah terapi ini layak diterapkan Tidak, karena masih terdapat potensi bias dan
pada setting kita? faktor perancu dalam penelitian

Apakah potensi keuntungan akan Tidak, karena masih terdapat potensi bias dan
lebih besar dibanding kerugian faktor perancu dalam penelitian
terhadap pasien?
TERIMA KASIH