Prof. Dr. Edy Meiyanto, M.Si., Apt.

KAJIAN ILMIAH TRAMADOL

DAN KARISOPRODOL
Tinjauan Historis, Kimia, Farmakologi, Toksikologi, dan Sosial
 PENEMUAN TRAMADOL
• Pertama kali disintesis tahun 1962 oleh Industri
Grünenthal GmbH di Jerman sebagai obat
analgesik dengan merek Tramal (Chemie
Grünenthal GmbH, 1965).
• Sintesis tramadol bertujuan untuk memperoleh
analgesik opioid baru yang lebih poten dibanding
kodein namun memiliki efek ketergantungan yang
lebih rendah dibanding morfin.
• Pada pasaran Indonesia terdapat sebanyak 44
merek obat jadi Tramadol tunggal maupun
kombinasi dalam bentuk sediaan oral
tablet/kapsul 50 dan 100 mg serta sediaan ampul
50 mg/2mL dan 100 mg/2 mL.

Chemie Grünenthal GmbH (1965). British Patent No. 997,399. Chem Abst 63: 9871f
https://www.mims.com/indonesia/drug/search?q=tramadol&page=1 2
 FARMAKOFOR TRAMADOL

CYP 2D6

(1R,2R)-tramadol (1S,2S)-tramadol (1R,2R)-O-desmethyl

tramadol

Kodein Morfin

Atom nitrogen dan gugus 3-methoxylphenyl groups pada tramadol and codeine terletak
pada posisi yang sama yang menunjukkan kesamaan situs pharmakofor.
Interaksi pada ikatan pada reseptor opiod µ dipengaruhi oleh adanya struktur fenil.
Morfin dan metabolit tramadol yakni O-desmethyl tramadol (M1) memiliki kesamaan
struktur farmakofor. Sehingga, M1 memiliki ikatan lebih kuat dibanding tramadol pada
reseptor opiod µ.
Shen Q., Qian YY., Xu XJ., Li Wi., Liu JG., Fu W., 2015, Design, synthesis and biological evaluation of N-
phenylalkyl-substituted tramadol derivatives as novel μ opioid receptor ligands, Acta Pharmacologica 3
Sinica 36: 887–894
 VISUALISASI IKATAN MORFIN DAN M1
PADA RESEPTOR OPIOID µ

A : M1
B : Morfin
C : N-Fenethylmorphine
D : Superimposed A,B,C
E : Superimposed A,B,C

Data molecular docking senyawa M1 dan Morfin pada reseptor opioid µ (PDB ID: 4DKL)
menunjukkan protonated atom nitrogen pada kedua senyawa membentuk salt bridge dengan
Asp 147, sedangkan gugus fenol membentuk ikatan hidrogen dengan molekul air.

Shen Q., Qian YY., Xu XJ., Li Wi., Liu JG., Fu W., 2015, Design, synthesis and biological evaluation of N-
phenylalkyl-substituted tramadol derivatives as novel μ opioid receptor ligands, Acta Pharmacologica 4
Sinica 36: 887–894
 AFFINITAS TRAMADOL DAN M1
PADA RESEPTOR OPIOID
Tabel 1. Afinitas tramadol dan metabolit M1 pada beberapa reseptor opioid dan efek
penghambatan uptake monoamin

• Afinitas (±)-Tramadol berikatan pada reseptor opioid μ lebih rendah 4000-fold kali
disbanding morfin.
• Bahkan afinitas tramadol pada reseptor opioid δ dan κ lebih rendah lagi.
• Metabolit tramadol M1 memiliki afinitas 400-fold lebih tinggi dibandingkan
tramadol pada reseptor opioid μ, namun tetap lebih rendah dibanding morfin
(Raffa dkk., 1992 dan 1993; Gillen dkk., 2000)

Raffa RB, Buschmann H, Christoph T, Eichenbaum G, Englberger W, Flores CM, Hertrampf T, Kogel B,
Schiene K, Strassburger W, Terlinden R, Tzschentke TM., 2012, Mechanistic and functional
differentiation of tapentadol and tramadol, Expert Opin Pharmacother 13(10): 1437-1449 5
EFEK ANALGESIK TRAMADOL VIA
SEROTONIN DAN NORADRENALIN SYSTEM

Tramadol atau dengan nama IUPAC (1RS,2RS)-2-(dimethylaminomethyl)-1-(3-

methoxyphenyl)cyclohexanol tersedia dalam bentuk rasemik (1:1) enansiomer (+) and
(-). Enansiomer (+) berperan pada efek analgesik melalui penghambatan reuptake
serotonin sedangkan enansiomer (-) berperan pada efek reuptake neuroadrenalin
(Chemie Grünenthal GmbH, 1967).
6
MEKANISME AKSI TRAMADOL (OPIOIDS)
PADA RESEPTOR OPIOID
Mekanisme Aksi Pada Neurotransmiter
Serotonin dan Noradrenalin

Mekanisme Aksi pada Reseptor Opioid

7
 JENIS RESEPTOR OPIOID

doi:10.1097/ALN.0000000000001320 8
 JENIS RESEPTOR OPIOID

DOI: 10.1155/2013/563716 9
EFEK SAMPING TRAMADOL

https://medlineplus.gov/
druginfo/meds/a695011.
html

10
PENEMUAN KARISOPRODOL

• Karisoprodol pertama kali dirilis di pasaran

tahun 1959 dengan merek SOMA (Wallace
Laboratoris) dan bertujuan untuk
menggantikan obat milltown (meprobamat)
karena dianggap memiliki efek muscle
relaxer yang lebih poten dan memiliki
potensi lebih rendah untuk disalahgunakan
(Berger, 1960).
• Karisoprodol merupakan modifikasi dari
meprobamate (derivate benzodiazepine)
Karisoprodol
dengan penambahan gugus isopropyl pada
salah satu nitrogen karbamil (Berger, 1959)
• Karisoprodol dijual dalam bentuk sediaan
tablet tunggal 250 mg dan campuran
merprobamat dengan parasetamol dan caffeine (PCC).
11
 MEKANISME MOLEKULAR KARISOPRODOL

Benzodiazepines act on GABA

receptor sites in your brain, and
force them to say open longer.
This approach affects the way
that your brain behaves, in order
to be able to better utilize an
already-existing supply of GABA.
GABA supplements, by contrast,
don’t affect your brains natural
function and simply provide it
with more GABA to balance out
over-excitement.

https://www.organicnewsroom.com/gaba-supplement/
Lydiard RB, 2003, The role of GABA in anxiety disorders, J Clin Psychiatry 64 Suppl 3:21-7 12
MEKANISME MOLEKULAR KARISOPRODOL

Benzodiazepin-GABA Complex

13
Drug Abuse Tramadol di Dunia

• In many cases of tramadol dependence, a history of

substance abuse is present. However, dependence does also
occur in individuals without substance abuse history.
• In dependent opioid abusers, tramadol acts as a mild opioid
agonist able to suppress opioid withdrawal symptoms,
though statistically not to a significant degree, comparable
to hydromorphone.17 In this study of Carroll et al (2006),
tramadol did not show opioid antagonist effects.
• In another study among 6 opioid-dependent subjects on
methadone maintenance therapy, intramuscular tramadol
(100 and 300 mg) did not produce agonist activity (opioid-
like effects) nor antagonist activity (withdrawal symptoms).

14
Drug Abuse Tramadol di China

• Zhang et al (2013) studied tramadol dependence in users without a

history of substance abuse. According to the authors, tramadol has been
a drug of abuse ever since its introduction in China as a non-controlled
analgesic medicine.
• After placing under national control in 2007, tramadol use among drug
abusers declined from 13.3% in 2009 to 3.4% in 2011. However, it
remained relatively high in some regions.
• Therefore, the authors started a study to characterise tramadol-
dependent users spontaneously visiting the addiction unit (Medical
Hospital, Guangzhou, China) from July 2012 till January 2013. Twenty-
three tramadol dependent users were identified in the study period.
• The median dose was not clearly defined (described as from 750 mg per
time to 2000 mg per time, with a dose range from 100 mg to 10,000
mg). Prescription data in the general population were not given and the
prevalence of tramadol dependence cannot be derived from this study.
Therefore, the author’s conclusion that tramadol has a high risk of
producing dependence is not substantiated.

15
Status Tramadol di Indonesia

• Berdasarkan Peraturan Kepala BPOM RI Nomor 7

Tahun 2013 tentang Pedoman Pengelolaan Obat-
Obatan Tertentu yang Sering Disalahgunakan, Tramadol
digolongkan sebagai obat-obatan yang bekerja di
sistem susunan syaraf pusat selain Narkotika dan
Psikotropika, yang pada penggunaan diatas dosis terapi
dapat menyebabkan ketergantungan dan perubahan
khas pada aktivitas mental dan perilaku atau kemudian
dikenal sebagai golongan obat-obat tertentu.
• Obat-obat tertentu hanya dapat digunakan untuk
kepentingan pelayanan kesehatan dan/atau ilmu
pengetahun

16
 Drug Abuse Karisoprodol di EROPA

Received Accepted Published OnlineEarly

15 June 2006 3 November 2006 12 February 2007

Bramness JG, Furu K., Engeland A., dan Skurtveit S., 2007, Carisoprodol use and abuse in Norway.
A pharmacoepidemiological study, Br J Clin Pharmacol 64(2): 210-218 17
 Drug Abuse Karisoprodol di EROPA

Bramness JG, Furu K., Engeland A., dan Skurtveit S., 2007, Carisoprodol use and abuse in Norway.
A pharmacoepidemiological study, Br J Clin Pharmacol 64(2): 210-218 18
Drug Abuse Karisoprodol di EROPA

Høiseth G., Bramness J.G., Christophersen AS., dan Mørland J., 2007, Carisoprodol intoxications: a retrospective
study of forensic autopsy material from 1992–2003, Int J Legal Med 121:403–409 19
 Drug Abuse Karisoprodol di EROPA

Fig. 1 The relationship between

the sales of carisoprodol and the
number of forensic autopsies
with detection of carisoprodol
(Pearson’s test, r=0.805,
p<0.01)

Høiseth G., Bramness J.G., Christophersen AS., dan Mørland J., 2007, Carisoprodol intoxications: a retrospective
study of forensic autopsy material from 1992–2003, Int J Legal Med 121:403–409 20
Status Karisoprodol di EROPA

• Maret 2007, Review Benefit and Risk dari Norwegian

medicines regulatory authority (NoMA) menyimpulkan
bahwa karisoprodol memiliki resiko lebih besar daripada
manfaat dan menghimbau supaya tidak tersedia lagi di
Norwegia atas adanya peningkatan penyalahgunaan obat,
kecanduan pada pasien Norwegia serta mempengaruhi
keadaan mental dan gangguan psikomotorik
• 16 November 2007, mengeluarkan press release nomor
Doc. Ref. EMEA/520463/2007 tentang “European Medicines
Agency recommends suspension of marketing
authorisations for carisoprodol-containing medicinal
products “
• 1 Mei 2008, seluruh obat mengandung karisoprodol ditarik
dari peredaran di Norwegia

21
 Drug Abuse Karisoprodol di TEXAS
(AMERIKA)

Forrester, MB., 2006, Carisoprodol Abuse in Texas, 1998–2003, Journal of Medical Toxicology 2(1): 8-13
22
 Drug Abuse Karisoprodol di TEXAS
(AMERIKA)

Forrester, MB., 2006, Carisoprodol Abuse in Texas, 1998–2003, Journal of Medical Toxicology 2(1): 8-13
23
Drug Abuse Karisoprodol di TEXAS
(AMERIKA)

• Tahun 1980an dan 1990an terdapat kekhawatiran

besar atas penyalahgunaan Soma di AS, dengan
beberapa data klinis melaporkan gejala withdrawal
seperti insomnia, muntah, tremor, kejang otot,
kecemasan dan halusinasi di antara pasien yang
berhenti menggunakannya (SAMHSA 2003; DEA
2011)
• Hal ini akhirnya menyebabkan carisoprodol
terdaftar sebagai Obat Kelas IV (yaitu diterima
untuk penggunaan medis yang ditentukan namun
ditandai karena risiko ketergantungan fisik atau
psikologisnya)

24
Drug Abuse Karisoprodol di Indonesia

• Berdasarkan keputusan menteri kesehatan

N0.6171/A/SK/73 tahun 1973 tentang tambahan
obat keras nomor 1 dan 2, karisoprodol
digolongkan sebagai obat keras
• Kemudian pada perkembangannya karisoprodol
terindikasi lebih banyak disalahgunakan, sehingga
izin edarnya dicabut melalui Keputusan Kepala
BPOM No.HK.04.1.35.06.13.3535 tentang
Pembatalan Izin Edar Karisoprodol Tunggal dan
kombinasi.

25
Pengguna yang aktif di dunia maya …

 komentar pertama  komentar terakhir

30 April 2014 30 Agustus 2017

http://rizkysandyka.blogspot.co.id/2013/09/indikasi-tramadol-dan-cara-menyembuhkan.html

26
 Pengguna yang aktif di dunia maya …

 komentar pertama

 komentar terakhir

18 September 2017

17 Juli 2011

https://www.kaskus.co.id/thread/528e09163ecb17f44a000009/cara-berhenti-dari-
ketergantungan-quotobat-tramadolquot-yang-murah-cendol-inside/ 27
Pengaruh Obat yang Dialami Pengguna

28
Obat Obat yang sering disalahgunakan

29
Obat Obat yang sering disalahgunakan

30
Obat Obat yang sering disalahgunakan

31
Obat Obat yang sering disalahgunakan

32
Track record penggunaan

https://metamoccanyajekko.wordpress.com/2012/08/29/a
rif-kamu-bisa-sembuh-kamu-bisa-sembuh/

33
Cara Memperoleh Obat

34
 REKOMENDASI
SUMMARY MASALAH

1. BELUM ADA PENGGANTI ALTERNATIF TRAMADOL SEBAGAI ANALGETIK POTEN

2. JUMLAH PENGGUNA DRUG ABUSE YANG TERUS MENINGKAT
3. PENANGANAN KETERGANTUNGAN OBAT BELUM TERPECAHKAN DENGAN BAIK
4. TIDAK SEMUA PASIEN MEMAHAMI EFEK SAMPING OBAT
5. INFORMASI OBAT KURANG TERBUKA

REKOMENDASI
1. MEMBATASI TEMPAT PENJUALAN OBAT TERTENTU
2. KOORDINASI DAN HARMONISASI SEMUA STAKEHOLDERS
3. PENINGKATAN MUTU DAN JUMLAH RUMAH REHABILITASI
4. PENDAMPINGAN APOTEKER SECARA INTENSIF
5. PENINGKATAN KISI-KISI INFORMASI OBAT KEPADA PASIEN

35
36
TERIMA KASIH