PHENYLKETONURIA

OVERVIEW MATERI
PHENYLKETONURIA

KLASIFIKASI PKU

PROFIL PHENYLALANINE HYDROXYLASE

METABOLISME FENILALANIN

MEKANISME PENYAKIT PHENYLKETONURIA

TERAPI

PENUTUP DAN KESIMPULAN

 PHENYLKETONURIA?
Phenylketonuria (PKU) merupakan penyakit kelainan
metabolisme asam amino bawaan sejak lahir akibat mutasi
gen phenylalanine hydroxylase (PAH) yang terletak pada
kromosom 12q23.2. Penurunan aktivitas PAH pada PKU
dan hyperphenylalaninaemia HPA disebabkan oleh mutasi
gen PAH yang mengakibatkan terbentuknya enzim PAH
yang tidak fungsional.

Epidemiologi
Prevalensi phenylketonuria bervariasi di seluruh dunia
pada ras Kaukasia antara 1 : 10.000 hingga 1 : 15.000.
Insidens tertinggi di Turki (1 : 2.600) dan di Iran (1 :
4698), disebabkan tingginya perkawinan konsanguitas
(hubungan keluarga) pada populasi tersebut.
KLASIFIKASI PKU

Phenylketonuria yang tidak diterapi menyebabkan peningkatan kadar phenylalanine di dalam

darah dan akumulasinya pada otak berakibat toksik.
Akibatnya adalah gangguan intelektual berkelanjutan yang sering disertai gejala lain, seperti,
autisme, kejang, dan ganguan motorik, gangguan pertumbuhan, tingkah laku, dan kejiwaan dapat
berkembang seiring pertumbuhan anak
PROFIL PHENYLALANINE HYDROXYLASE

Enzim PAH pada manusia merupakan kombinasi tetramer

dan dimer, monomernya terdiri atas 452 asam amino
dengan berat molekul 50 kDa. Enzim PAH terdiri dari
beberapa domain fungsiona.
Domain regulasi (regulatory) mengandung residu serin yang
diperkirakan terlibat dalam aktivitas enzim ini melalui
fosforilasi.
Domain katalitik yang terdiri dari 26 atau 27 asam amino
berfungsi dalam pengikatan kofaktor dan ion ferri.
Domain C-terminal diperkirakan berhubungan dengan
pengikatan inter subunit.
Enzim PAH berfungsi mengkatalisis hidroksilasi L-
phenylalanine menjadi tyrosine.
 METABOLISME FENILALANIN
PHENYLALANINE

PHENETHYLAMINE
PHENYLPYRUVATE

Hydroxilation

PHENYL PHENYL PHENYL

ACETONE ACETATE LACTATE

Terkonjugasi TYROSINE
dengan glutamat

PHENYL
ACETYL
GLUTAMAE
MEKANISME PENYAKIT PHENYLKETONURIA
Phenylalanine dapat masuk ke dalam otak melalui neutral aminoacid carrier-L-aminoacid
transporter1 (LAT1). Peningkatan kadar phenylalanine pada otak dapat mengganggu
fungsi neurofisiologis
Asam amino netral lainnya, yaitu tyrosine, yang merupakan prekursor dopamine dan
norepinephrine serta tryptophan yang merupakan prekursor serotonin juga masuk ke
otak melalui karier LAT1. Kadar phenylalanine yang tinggi pada darah dapat
menghambat LAT1 dan asam amino netral lain memasuki otak, meningkatkan risiko
terjadinya disfungsi neurotransmiter dan sintesis protein.
Berkurangnya dopamin dapat menimbulkan masalah seperti chorea (gerakan di luar
kesadaran), tremor, dan distonia (kontraksi otot secara tidak sadar)
Berkurangnya serotonin dapat menjelaskan peningkatan depresi pada penderita PKU.
TERAPI
1. Terapi Diet
Tujuan utama penatalaksanaan pada penderita PKU adalah mempertahankan kadar
phenylalanine darah dalam batas aman (120-360 μmol/L, 120-240 μmol/L pada ibu hamil)
untuk mencegah gangguan mental, menyokong pertumbuhan normal hingga dewasa. Hal ini
dapat dicapai dengan pemberian diet rendah phenylalanine
Diet phenylalanine merupakan terapi utama PKU dan biasanya dimulai setelah konfirmasi
penyakit ini pada neonatus. Penderita PKU harus menghindari makanan kaya protein (daging,
ikan, telur, roti, produk susu, kacang-kacangan, dan biji-bijian) serta makanan dan minuman
yang mengandung pemanis aspartame, tepung, kedelai, bir.
Diet penderita PKU umumnya terdiri dari makanan alami yang mengandung protein rendah
(sayur-sayuran, buah, dan beberapa jenis sereal).

2. BH4 (Tetrahydrobiopterin)
Pemberian BH4 eksogen dapat meningkatkan aktivitas PAH yang berguna menurunkan kadar
phenylalanine dalam sirkulasi darah. BH4 sintetik (sapropterin dihydrochlorideIdealnya) akan
menurunkan kadar phenylalanine hingga terkontrol dan biasanya diberikan kombinasi dengan
terapi diet.
3. Glycomacropeptide
Glycomacropeptide merupakan protein berasal dari keju yang kaya asam aminoesensial, tetapi
tidak mengandung tyrosine, tryptophan, atau phenylalanine. Protein ini dapat digunakan sebagai
tambahan untuk diet rendah phenylalanine, khususnya yang dibuat dengan proses pemurnian
yang baik, sehingga menghasilkan produk bebas phenylalanine .
4. Large Neutral Aminoacid
Phenylalanine berkompetisi dengan large neutral aminoacid lain untuk transpor melewati barier
darah-otak, sehingga suplementasi dengan asam amino lainnya selain phenylalanine dapat
menjadi pendekatan terapi potensial. Pemberian asam-asam amino tersebut setelah pemberian
phenylalanine oral mengurangi peningkatan phenylalanine pada otak pada penderita PKU. Akan
terapi, ini masih dalam tahap penelitian lebih lanjut
5. Phenylalanine Ammonia Lyase (PAL)
Phenylalanine ammonia lyase adalah enzim berasal dari bakteri yang mengkatalisis konversi L-
phenylalanine menjadi transcinnamic acid dan amonia. Pada model tikus PKU, kadar
phenylalanine darah dan otak berkurang dalam 90 hari setelah injeksi phenylalanine ammonia
lyase. Penurunan pada pemberian oral pada tikus mencapai 40% tanpa efek samping serius.
Pemberian PAL oral diharapkan dapat menjadi terapi tambahan penderita PKU.
KESIMPULAN
Phenylketonuria merupakan suatu penyakit kelainan metabolisme asam amino akibat
mutasi gen phenylalanine hydroxylase yang menyebabkan peningkatan phenylalanine
darah dan otak.
Peningkatan phenylalanine dalam darah disebabkan oleh tidak diubahnya phenilalanine
menjadi tyrosine akibat enzim phenylalanine hydroxylase yang tidak berfungsi.
Kelainan ini dapat menyebabkan kelainan fungsi kognitif, intelektual, tingkah laku, dan
pertumbuhan.
Terapi yang dapat dilakukan antara lain diet phenylalanine sebagai terapi utama serta
pemberian BH4 sintetik dan glycomacropeptide sebagai terapi tambahan
Terapi pemberian Large Neutral Aminoacid dan Phenylalanine Ammonia Lyase (PAL)
masih dalam tahap penelitian