Obat-obatan Antimikroba

MMDEAH Hapsari
Divisi Infeksi dan Penyakit Tropis
Departemen IKA FK UNDIP-RSUP Dr Kariadi
Semarang
Ilustrasi kasus disebuah Puskesmas
• 1 anak menghabiskan amoksisilin 375 mg per hari
selama 5 hari : 5 x 375 mg = 1875 mg.
• Sehari ada 40 pasien , maka
40 x 1875 mg = 75.000 mg
• Sebulan 25 hari kerja , maka
25 x 75.000 mg = 1.875.000 mg
 Topik

Pengantar Antimikroba

Obat-obatan Antibiotik

Obat-obatan Antivirus
 Pengantar Antimikroba
• Penggunaan antibiotik tepat ( appropriate use )
• Timbulnya kuman yang resisten ( Multidrug-resistant
nosocomial pathogens, MRSA,ESBL-producing gram
negative bacteria, dan betalactam resistant S
penumonia
• Pemakaian antibiotik yang konvensional yang tidak
didukung bukti-bukti Evidence Based Medicine (
tinggalkan )
• Konsep Pharmakokinetik/ Pharmacodynamic ( PK/PD
) diaplikasikan 
– hasil terapi optimal;
– hambat kuman resisten
 Pengantar Antimikroba....’
• Antimikroba / antibiotik / anti infeksi :
– Berbagai jenis obat farmasi yg terdiri antibakteri,
antijamur, antivirus dan antiparasit
• Perlu dipertimbangkan :
– Diagnosis infeksi yang tepat
– Memahami perbedaan terapi empiris dan definitif *
– Berikan spektrum sempit
– Obat oral paling efektif
– Durasi sesingkat mungkin
– Memahami farmakodinamik dan farmakokinetik
– Karaktersitik pejamu
– Efek samping
– Identifikasi tidak perlu antibiotik pada demam
 Indikasi Terapi Antibiotik Empirik
Klinis dan laboratorium penunjang mendukung adanya infeksi,
tetapi belum ada bukti pemeriksaan mikrobiologis yang
memastikan penyebab infeksi

Pilihan antibiotik Extended empirical Hasil kultur belum

diketahui,
Berdasarkan pola therapy
epidemiologi Hasil kultur negatif
terapi empirik sementara data
Kepekaan kuman diperpanjang, antibiotik klinis/laboratorium
setempat Seharusnya dilanjutkan setelah 72 mendukung adanya
tidak > 72 jam , karena jam infeksi bakterial
telah ada hasil biakan
 Empirical therapy
based on clinical Empirical Definitive therapy
diagnostic and suspected
microorganism & Based on positive result
of culture & sensitivity
test
Drug of choice and
alternative drugs
Definitive
Therapy

Clinical indication : treatment of the

disease and etiology organisms
Site of infection (penetration of drugs)
Dosages of antibiotic
Renal impairment
Administration
 Empirical therapy
based on clinical Empirical Definitive therapy
diagnostic and suspected
microorganism & Based on positive result
of culture & sensitivity
test
Drug of choice and
alternative drugs
Definitive
Therapy

Clinical indication : treatment of the

disease and etiology organisms
Site of infection (penetration of drugs)
Dosages of antibiotic
Renal impairment
Administration
 Fight smarter, not harder

• Dasar :
– Infeksi yang memerlukan antibiotika
– penggunaan antibiotika yang berlebihan dan kuman
resisten
– Program : membunuh yang bersalah saja *
• Penggunaan antibiotika secara bijak *
– Program dan aturan
– Tatacara pelaksanaan dan pengetrapan
– Kerjasama dalam program terpadu
– Evaluasi proses dan outcome
• Manfaat dan keterbatasan:
– Penyelamatan dan penghematan
Antimicrobial resistance
 Antimicrobial resistance

exposure to antibiotic
 Antimicrobial resistance

exposure to antibiotic selection

 Antimicrobial resistance
exposure to antibiotic selection outbreak,
epidemic,pandemic
 Antimicrobial Resistance in Indonesia

Antimicrobial resistance
exposure to antibiotic selection Outbreak, epidemic,
pandemic

antibiotic control infection control

 Rasional – Bijak
RASIONAL
 Efficacy , Safety, Quality
 Tepat
 Waspada efek samping BIJAK :
 Pola kuman
 Pk/pd  Rasional +
 Harga

 Pertimbangan akan
dampak terhadap muncul
dan menyebarnya nya
resistensi
 Penggunaan antibiotika

• Masalah :
– Penyalah gunaan antibiotika dan timbulnya kuman yang resisten
– Bahaya dan kerugian akibat kuman resisten : HAI dan biaya
– Respon imun melenceng?

• Pilihan jalan keluar :

– Guidelines
– Antibiotic stewardship
– Pendampingan pengobatan penyakit infeksi
 The good war goes bad

• Antibiotika sebagai miracle drug (70 th yl), menyelamatkan jutaan

pasien, sehingga sempat dikatakan sebagai akhir era penyakit infeksi

• 1950-1960 : the true golden age of antibiotics, jenis dan jumlah produksi
berlimpah, terkenal karena manfaatnya saat PD II

• 1980-2000 : diperkirakan 1 milyar pon diproduksi, 50% dipakai pada

manusia, sisanya pertanian,peternakan, dan akua kultur.

• Mulai digunakan pada setiap dugaan infeksi, bahkan pada semua demam,
sehingga ada resistensi terhadap antibiotika lini pertama
Davies, J. Can. J Infect Dis Med Microbiol,2006,17(5):287-290
 Example
Staphylococcus aureus

1941 1944 1959 1961 1991 1997 2002

Figure 1. Antimicrobial resistance in the past
 Antibiotic

•Th 1943-Antibiotic mortality & morbidity

invention
•Not prudent use Antibiotic Resistance
antibiotic
• Overuse Antibiotic Viral ?? / Bacterial ??
Afraid of deteriorate
( welcome drink) condition

www.themegallery.com
Obat-obatan Antibiotik
 Mechanisms of antimicrobial resistance

Antimicrobial agents are catagorized according to their

principle mechanism of action
1. Interference with cell wall synthesis ( lactams,
Glycopeptide agents)
2. Inhibition of protein synthesis (macrolide,
tetracycline)
3. Interference with nucleic acid synthesis
(fluoroquinolones, rifampin)
4. Inhibition of a metabolic pathway (trimetopim
sulfamethoxazole)
5. Disruption of bacterial membrane structure
(polymixin)
Tenover FC. Am J Med 2006;119(6):S3-S10
21
1
2

5
 Antibiotics Classes and Agents

Antibiotics are commonly classified

based on

@ chemical structure
and
@mechanism of action
Reese RE, Betts RF, Gumustop B. Handbook of Antibiotics, 2000
Antibiotic Classes (1)
Beta-lactams
Penicillin
• Penicillin G, Amoxicillin, Ampicillin, Oxacillin, Methicillin
Beta-lactamase inhibitor
• Ampicillin+sulbactam, Amoxillin+clavulanate,
Ticarcillin+clavulanate, Piperacillin+tazobactam
Cephalosporins
• 1st generation: cefazolin, cephalexin; 2nd gen: cefoxitin,
cefotetan; 3rd gen: ceftazidime, ceftriaxone, cefotaxime; 4th
gen: cefepime
Carbapenem
• Imipenem+cilastatine, Meropenem, Ertapenem
Monobactams: aztreonam
 Antibiotic Classes (2)
Tetracyclin
• Minocycline, Doxycyclin
Glycylcyclines
• Tygecycline
Fluoroquinolons
• Ciprofloxacin, Levofloxacine, Moxifloxacine
Glycopeptides
• Vancomycin, Teicoplanin
Aminoglycosides
• Gentamycin, Tobramycin, Amikacin

Generasi I
Gram pos ( Staph aureus )
Gram neg ( terbatas )
Sefaloporin
Generasi IV
Gram pos dan neg lebih kuat
Sefpirom aktif thd MRSA
Generasi II
Kurang aktif thd gram pos
Lebih aktif thd gram neg ( H influenza, Pr
mirabilis , E coli, Klebsiella,)
Tidak efektif thd Pseudomonas aeroginosa
dan enterokokus.
Generasi III
Lebih aktif & spektrum lebih lebar drpd II
Kuman H influenza, Enterobacteriae ( E coli,
Enterobacter, Serratia, Salmonella )
Thd Pseudomonas  Seftazidim,
Sefaperazon.
Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

– Antibiotika harus dapat berpenetrasi ke daerah

infeksi
– Antibiotika harus memiliki konsentrasi yang
optimal di daerah infeksi
– Antibiotika harus berada di daerah infeksi dalam
waktu yang cukup lama
 Apa itu Farmakokinetik dan
Farmakodinamik (PK/PD) antibiotik ?
DOSIS FARMAKOKINETIK
Distribusi AB
ke jaringan/sel

AB
Ekskresi dalam darah Metabolisme
AB AB

Aktifitas AB FARMAKODINAMIK
dalam target jaringan

Efek Klinis Cinical Toxic

yang diharapkan Effect
 Farmakokinetik

Distribusi
Absorbsi Ekskresi
metabolisme
 Absorbsi
Absorbsi antibiotika terjadi melalui oral atau intra
muskular.
Kemampuan absorbsi dinilai dengan
BIOAVIABILITAS obat yang merupakan jumlah
dosis (dalam %) yang dapat mencapai sistem
sirkulasi dari tempat masuknya obat (oral atau im)
 Absorbsi
Antibiotika dengan bioaviabilitas tinggi (> 90%)
merupakan antibiotika yang ideal dalam proses
penggantian obat iv ke per oral.

METRONIDASOL bioaviabilitas 100%:

Pasien tidak sadar (toleransi obat per oral buruk)
mendapat metronidasol iv dosis 3x250 mg
Setelah pasien sadar dan dapat minum obat , maka
pemberian metronidasol dapat diganti menjadi
per oral dengan dosis sama
3x 250mg, tanpa mengurangi kadar dalam serum
 Absorbsi

• Faktor-faktor yang dapat menggangu absorbsi obat

antibiotika oral adalah:
– Antibiotika dengan solubilitas rendah,
– Waktu pengosongan lambung yang memanjang
– Waktu transit intestinal yang pendek
– Instabilitas kimia dalam lambung
– Ketidak mampuan penetrasi melalui dinding usus
Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi
 Distribusi
• Definisi: perpindahan obat dari satu bagian
(compartment) ke bagian (compartement)
lainnya.
• Misal: dari compartement vaskular ke
jaringan
• Umumnya proses distribusi terjadi melalui
pembuluh darah ke jaringan dan organ
 Distribusi:
Volume distribusi (volume of Distribution, Vd)

• Mencerminkan seberapa besar ruang yang diisi oleh

obat (volume) dinyatakan dalam L/kg
• Vd berhubungan erat dengan distribusi air dalam
tubuh (0,7 L/kg)
• Obat hidrofilik : Vd ≤ 0,7 L/kg
• Obat hidrofobik : > 0,7 L/kg
• Semakin besar Vd suatu obat maka semakin sedikit
obat berada dalam serum (intra vaskular) yang berarti
menurunkan konsentrasi dalam serum
Vd meningkat (distribusi meningkat)
Luka Bakar, Gagal Jantung
Dialisis, Sepsis, Sirosis,
Ventilasi mekanik

Kadar obat dalam serum 

Untuk mencapai kadar di atas MIC

Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!
 Vd menurun (distribusi menurun)
Trauma, perdarahan, pankreatitis
Kehilangan cairan melalui GI tract

Kadar obat dalam serum 

Untuk mencegah TOKSISITAS

Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!
 Distribusi:
Ikatan obat dengan protein plasma
• Antibiotika yang dapat mencapai konsentrasi
optimal di jaringan dan efektif membunuh kuman
adalah antibiotika yang bebas (tidak terikat
dengan protein)

• Ikatan dengan protein plasma bersifat reversible dan

dinyatakan dalam %
• Dalam klinis, ikatan dengan protein ini tidak menjadi
masalah kecuali bila ikatan protein > 95%
Peningkatan ikatan obat dengan albumin serum
Trauma
Tindakan pembedahan
Sakit berat (critically ill)

Menurunkan jumlah % obat bebas (free drug)

Untuk mencapai kadar di atas MIC

Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!
Penurunan albumin serum Kompetisi
(ikatan dgn Albumin)
Sindroma nefrotik
Uremia, hiperbilirubinemia
Penyakit hati berat

Meningkatkan jumlah % obat bebas (free drug)

Untuk mencegah TOKSISITAS

Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!
 Farmakokinetik Antibiotik:
Penetrasi ke Jaringan:
• Kemampuan antibiotika dalam berpenetrasi
ke jaringan sangat tergantung dari kondisi
jaringan target dan sekitarnya

• Satu macam obat bisa memiliki kemampuan

berbeda dalam penetrasi di berbagai macam
organ
 Penetrasi antibiotik ke Jaringan
(% rasio kadar di jaringan /serum)

Cunha, Antibiotic Essential, 2009

Penetrasi obat di jaringan :
 Farmakokinetik of Antibiotik:
Ekskresi/Eliminasi
• Antibiotik dan metabolitnya harus dibuang
dari tubuh melalui proses ekskresi/eliminasi

• Kegagalan ekskresi/eliminasi akan

menyebabkan penumpukan zat
(antibiotika) dan dapat menggagu
metabolisme tubuh

• Ekskresi/eliminasi terjadi melalui ginjal

(urine) dan Duktus biliaris (feses)
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi dosis
antibiotika
Insufisiensi Ginjal:
• Bila CrCl 40-60 ml/menit
– Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal
hingga 50% dan pertahankan interval pemberian
• Bila CrCl 10-40 ml/menit
– Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal
hingga 50% dan panjangkan interval pemberian
hingga 2x
• Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi
melalui hati
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi
dosis antibiotika

Insufisiensi Hati:
• Pada penyakit hati berat kurangi dosis antibiotik yg
dieliminasi melalui hati hingga 50%
• Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi melalui
ginjal
Farmakodinamik

Post Antibiotic Effect

Pola Daya Bunuh /

Killing pattern

Parameter PK / PD
 Post Antibiotic Effect ( PAE )
• PAE : masih adanya efek penekanan pertumbuhan bakteri
setelah pemberian antibiotik dihentikan.
• Invivo disebut Postantibiotic sub-MIC effect ( PAE SME) dan
Postantibiotic Leucocyte Enhancement Effect ( PALE)
• PAE sedang( moderate) sampai lama (proplonged) terjd pd :
– Semua jenis AB thd kuman susceptible gram pos ( staph, strep)
– AB hambat sintesa prot dan as nukleat thd gram neg.
• PAE sedikti (short) atau tidak ada sama sekali pd antibiotik
betalaktam ( kec karbapenem ) thdp basil gram negative.
• Efek PAE invivo biasanya lebih lama drpd efek PAE in vitro, ok
adanya efek tambahan PALE. Efek PAE in-vivo aminoglikosida dan
kuinolon terhdp baksil gram negative menjd dua kali lipat efek in –
vitro.
 Pola Daya Bunuh
Bagaimana cara antibiotika membunuh
kuman ??

 Untuk dapat membunuh kuman, maka kadar

antibiotika dalam darah atau jaringan
setidaknya mencapai kadar MIC (minimal
inhibitory concentration)
 Daya bunuh kuman
(BAKTERIOSTATIK VS BAKTERIOSIDAL)
MBC (minimal
Bacteriocidal Consentration)
vs MIC

Obat bacteriosidal
Umumnya MBC tidak lebih dari 4 kali MIC

Obat Bakteriostatik
Umumnya MBC lebih dari 4 kali MIC
 C Max
KONSENTRASI

AUC

Time above MIC MIC

Waktu
MIC ; Minimal Inhibitory Concentration
AUC; Area Under the Curve
C Max; Concentration Maximal
 Daya bunuh kuman

DAYA BUNUH KUMAN dipengaruhi SIFAT antibiotik

– CONCENTRATE Dependent Killing

– TIME Dependent Killing
 Concentration Dependent Killing
• Strategi penggunaan antibiotik dengan pola
concentration-dependent killing adalah :
– Gunakan dosis maksimal / setinggi mungkin yang
dapat diterima penderita
– Parameter yang paling berpengaruh di klinik
adalah
Cmax/MIC atau AUC / MIC
 Daya bunuh kuman berdasarkan SIFAT thd MIC:
concentrate dependent killing
Kelompok antibiotika yang bila SEMAKIN TINGGI
KADARNYA maka daya bunuh kuman semakin meningkat
kontrol
¼ MIC

CFU
1 MIC

4 MIC
16 MIC
64 MIC
waktu
Daya bunuh kuman berdasarkan SIFAT thd MIC:
concentrate dependent killing
Untuk antibiotika “concentration dependent killing” parameter :
AUC/MIC dan C-Max/ MIC
“semakin besar AUC/MIC dan C-Max/MIC, semakin baik daya bunuh
kuman

“semakin besar dosis, semakin baik daya bunuh kumannya”

Themafloxacin vs K.pneumonia : pattern activity
 concentrate dependent killing
• Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh
kuman maka kita harus meningkatkan dosis
walaupun itu berarti mengurangi frekuensi
pemberian antibiotika.
• Dosis Gentamisin : 2 x 40 mg iv
– Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman
maka seharusnya dosis dirubah menjadi:
Gentamisin 1 x 80 mg
Memberikan gentamisin 3 x 40 (meningkatkan frekuensi)
tidak akan meningkatkan daya bunuh kuman
 Daya bunuh kuman berdasarkan MIC:
concentrate dependent killing

Termasuk dalam kelompok ini adalah:

- Aminoglikosida:
- gentamisin, amikasin, tobramisin
- Daptomisin
- Fluoroquinolones
- Ketolides
 Time Dependent Killing
• Strategi penggunaan antibiotik dengan pola time-
dependent killing adalah :
– Gunakan antibiotik dengan dosis minimal dalam
jangka waktu ( durasi)yang maksimal
– Parameter paling berpengaruh di klinik adalh “
length of time above –MIC antibiotic blood level “
 Ceftazidim
vs
P.aeruginosa
• Pemberian bolus
ceftazidim dosis tinggi 1
x/hari tidak menghasilkan
daya bunuh kuman yg
optimal

• Pemberian bolus dosis

sedang diikuti dosis
intermitten memberi
hasil lebih baik
 Daya bunuh kuman berdasarkan MIC:
time dependent killing

“semakin lama dosis berada di atas MIC, semakin baik daya bunuh
kumannya” ATAU
“semakin lama atau semakin sering T above MIC, semakin baik daya
bunuh kuman

Untuk antibiotika “Time dependent killing” parameter : T> MIC

Ceftazidime vs K.pneumonia : pattern activity
 Time dependent killing
• Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh
kuman maka kita harus mempertahankan
konsentrasi selama /sesering mungkin berada
di atas MIC
• Misal: Dosis cefotaxim: 2 x 500 mg iv
– Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman
maka seharusnya dosis dirubah menjadi:
Cefotaxim 4x 250 mg atau 3x500mg
Memberikan Cefotaxim1 x 1000 mg atau 2x750 mg
(meningkatkan dosis), tidak akan meningkatkan daya
 Time dependent killing

Termasuk dalam kelompok ini adalah:

- Β-lactam (Penisillin, sefalosporin)
- Macrolides
- Clindamycin
- Azythromycin
- Tetracyclin
- Glycopeptides
- Fluconazole
 Rangkuman

1. Prinsip PK/PD penting dalam upaya

mengoptimalkan penggunaan antibiotika
2. Pemilihan antibiotika yang tepat pada
beberapa kondisi tubuh penting untuk untuk
mengoptimalkan penggunaan antibiotika dan
mencegah toksisitas

68