Etiology, syndrome diagnosis, and

cognition in childhood- onset

epilepsy: A population-based
study
Arja Sokka, Paivi Olsen, *Jarkko Kirjavainen, Maijakaisa Harju, Leea Keski-Nisula,
Sari Raisanen, Seppo Heinonen, and Reetta Kalviainen

Khodimatur Rofiah

Pembimbing:
dr. Masdar Mu’id, Sp.A(K)
dr. Nugroho Danu, Sp.A
Pendahuluan

– Epilepsi merupakan satu dari penyakit neurologi tersering di

dunia. Sekitar 65 juta orang menderita epilepsi, dan secara kasar
25% kasus terjadi pada anak-anak kurang dari 15 tahun.
– Angka kejadian per tahun pada anak bervariasi antara 33 sampai
82 kasus per 100.000 orang per tahunnya di negara
berkembang.
– Studi terkini di Finlandia menemukan penurunan angka kejadian
epilepsi pada seluruh kelompok umur, kecuali dewasa yang
berusia > 20 tahun
– Perbaikan ini mungkin disebabkan oleh perkembangan pada
tatalaksana obstetrik dan neonatal dan program imunisasi
nasional yang ekstensif. 8–10
Pendahuluan

– Komorbiditas kognitif dan tingkah laku, termasuk beberapa

derajat gangguan intelektual, sering terdapat pada anak-anak
dengan epilepsy
– Gangguan kognitif merupakan komorbiditas utama pada
kasus ini. 14,19–22
– Gangguan dan kesulitan kognitif memiliki dampak jangka
panjang dalam kehidupan anak-anak bahkan setelah gejala
kejang terselesaikan
– Tujuan dari studi ini adalah untuk mengevaluasi prevalensi
dari berbagai etiologi dan sindrom epilepsi dan mengestimasi
fungsi kognitif pada register kelahiran berbasis populasi
Metode
Populasi studi

– Data yang dianalisa berasal dari register kelahiran prospektif

Kuopio University Hospital (KUH) antara 1 Januari 1989 sampai
dengan 31 Desember 2007
– Kelahiran total populasi (n = 42.865) (untuk bayi yang dilahirkan
antara kehamilan minggu ke-22 atau berbobot 500g atau lebih).
– Bayi lahir meninggal (n = 193) dan kematian neonatal (kematian
pada bayi lahir hidup dalam 28 hari pertama kehidupan) (n = 177)
disingkirkan dari analisis.
– Total populasi lahir hidup adalah n = 42.495 (Gambar 1)
– Faktor klinis yang dicatat adalah onset dari kejang, tipe kejang dan
sindroma, etiologi dari epilepsi, electroencephalogram (EEGs),
pencitraan, dan hasil neuropsikologi. Klasifikasi akhir dilakukan
oleh dua neurologis (AS dan RK)
Definisi

– Untuk penelitian ini, epilepsi dijelaskan sebagai penyakit

dari otak apabila satu dari kondisi berikut terpenuhi:
(1) setidaknya dua kejang tidak terprovokasi muncul lebih
dari 24 jam;
(2) satu kejang tidak terprovokasi dan kecenderungan kejang
selanjutnya mirip dengan resiko umum berulang
(setidaknya 60%) setelah dua kejang yang tidak
terprovokasi, muncul lebih dari 10 tahun berikutnya;
(3) didapatkan diagnosis sindroma epilepsi.27
Definisi

– Studi ini menyingkirkan pasien dengan ciri berikut:

(1) kejang demam,
(2) kejang neonatal,
(3) satu kali kejang tidak terprovokasi atau kejang simtomatik
akut tanpa kebutuhan pemberian AED lebih jauh, dan
(4) kejang non-epilepsy
– Kejang diklasifikasikan baik sebagai fokal maupun general.
– Etiologi dari epilepsi diklasifikasikan sebagai genetik/genetik
presumtif, struktural, metabolik, imun, infeksi, atau tidak
diketahui (idiopatik) seperti yang dijelaskan oleh ILAE. 28
Pemeriksaan fungsi kognitif

– Tingkat fungsi kognitif dikategorikan sebagai normal jika (IQ

> 70), gangguan kognitif ringan (IQ 50-69), gangguan
kognitif sedang (IQ 35-49), atau gangguan kognitif
berat/profound (IQ < 34).29
– Evaluasi dilakukan dengan pemeriksaan neuropsikologis
Metode statistik dan persetujuan
etik

– Statistik deskriptif dilaporkan sebagai angka dan/atau persentase.

– Angka kejadian kumulatif dihitung dengan menggunakan rerata
metode Kaplan–Meier dengan log-rank test.
– Tes chi-square dilakukan sebagai pembanding dari kognisi antar
jenis kelamin.
– Untuk seluruh hasil, p < 0.05 dianggap signifikan
– Studi diterima oleh Ethics Committee of Kuopio University
Hospital.
– Seluruh wanita yang melahirkan anak diberikan informed consent
untuk pengumpulan data dan dijelaskan untuk kepentingan
penelitian pada saat pengumpulan data
Hasil
Populasi studi

– Populasi studi awal terdiri dari 316 anak.

– Yang dapat diverifikasi diagnosis epilepsi pada 289 anak;
– Evaluasi ulang menunjukkan bahwa 10 (3%) mederita
kejang non epilepsi, 8 (3%) berubah menjadi kejang
demam saja, dan 4 (1%) kejang neonatal.
– Usia pada saat diagnosis epilepsi dengan median 4,7 tahun
(rata-rata 5,5 tahun, standar deviasi [SD] 0,39, kisaran 0-19)
dengan tidak ada perbedaan jelas antara jenis kelamin
(Gambar 2).
 Pemeriksaan fungsi kognitif

– Tingkat fungsi kognitif dikategorikan sebagai normal jika (IQ > 70), gangguan
kognitif ringan (IQ 50-69), gangguan kognitif sedang (IQ 35-49), atau
gangguan kognitif berat/profound (IQ < 34).29
– Evaluasi dilakukan dengan pemeriksaan neuropsikologis
Tipe Kejang

– Pada 202 pasien (70%) onset kejang hanya fokal saja,

dimana 53 (18%) memiliki onset kejang general saja.
– Enam pasien (2%) memiliki tipe onset kejang baik fokal
maupun general.
– 28 subjek (10%) termasuk 25 pasien dengan spasme
epileptikus, tipe kejang tidak dapat diklasifikasikan sebagai
fokal maupun general.
Etiologi

– Etiologi epilepsi dapat diidentifikasi pada 188 pasien, yaitu,

pada 65% kasus (Tabel 1).
– Genetik atau etiologi genetik presumtif diidentifikasi pada
91 kasus (32%), dengan kebanyakan menjadi epilepsi
genetic general.
– Pada 12 kasus kerusakan dan malformasi perkembangan
korteks dan otak menjadi penyebab utama epilepsi.
Sindrom elektroklinikal

– Sindroma elektroklinikal didapatkan pada 35% pasien

(Tabel 2).
– Lima sindroma utama yang teridentifikasi adalah West
syndrome (25 pasien; kejadian 60/100.000/tahun), benign
epilepsi dengan spike centrotemporal, epilepsi absans
masa kanak-kanak dan juvenile, dan epilepsi myoklonik
juvenile.
– Delapan pasien berkembang menjadi sindrom Lennox-
Gastaut pada masa follow-up.
Gangguan intelektual

– Fungsi kognitif (Gambar 3) dalam kisaran normal pada 188

pasien (65%).
– Gangguan mental ringan ditemukan pada 34 anak (11%),
gangguan mental moderat dalam 22 anak (8%), dan
gangguan mental yang berat/mendalam di 45 anak(16%).
– Selain itu, 58 anak (20%) dengan kinerja kognitif yang
normal memiliki gangguan bicara atau kesulitan belajar
yang mengharuskan bantuan untuk prestasi akademik.
– Nalaisis statistic menunjukkan tidak ada perbedaan
diantara jenis kelamin terhadap fungsi kognitifnya (Tabel 3)
Tabel 2. Sindrom Elektroklinis epilepsi sebagai diagnosisi pertama (N = 98) Tabel 2. Sindrom Elektroklinis epilepsi sebagai diagnosisi pertama (N = 98)
  M F T   M F T
Periode neonatus       Remaja-dewasa      
Benign familial neonatal epilepsy (BNFN) 1 0 1 Juvenile absence epilepsi (JAE) 2 2 4
Early myoclonic encephalopathy (EME) 0 0 0 Juvenile myoclonic epilepsi (JME) 2 4 6
Ohtahara Syndrome 1 0 1 Epilepsi with generalized tonic-clonic seizures alone 3 1 4
Infant       Progressive myoclonic epilepsies (PMEs) 1 0 1
Epilepsy of infancy with migrating focal seizure 0 0 0 Autosomal-dominant epilepsi with auditory features 0 0 0
West syndrome 15 10 25a (ADEAF)
Myoclonic epilepsi of infancy (MEI) 3 0 3 Other familial temporal-lobe epilepsi 0  0 0 
Benign infantile epilepsy 2 3 5 Hubungan umur yang kurang spesifik
Benign familial infantile epilepsi 0 0 0 Familial focal epilepsi with variable foci (childhood to 0 0 0
Dravet syndrome 0 0 0 adulthood)
Myoclonic epilepsi in nonprogressive disorders 0 0 0 Reflex epilepsies 0 0 0
Childhood      
Genetik febrile seizures plus (GEFS+) 3 1 4 F, perempuan; M, laki-laki; T, jumlah total.
Panayiotopoulos syndrome 0 1 1 Sembilan puluh delapan dari 289 pasien (34%) memiliki sindrom epilepsi
Epilepsi with myoclonic atonic seizures (MAE) 0 1 1 elektroklinikal sebagai diagnosis pertama.
Benign epilepsi with centrotemporal spikes 10 9 19
a
Enam pasien sindrom West, 1 pasien dengan epilepsi fokal, dan 1 dengan
Autosomal-dominant nocturnal frontal-lobe epilepsi 0 0 0 epilepsi general dan anomali kromosom dievaluasi memiliki sindrom Lennox-
(ADNFLE) Gastaut (di semua 8 pasien)
Late-onset childhood occipital epilepsi (Gastaut type) 3 0 3
Eyelid myoclonia 0 1 1
Epilepsi with myoclonic absences 0 0 0
Lennox-Gastaut syndrome 0 (5) 0 (3) 0 (8)a
Epileptic encephalopathy with continuous spikes and 3 1 4
waves during sleep (CSWS)      
Landau-Kleffner syndrome (LKS) 2 0 2
Childhood absence epilepsi (CAE) 5 8 13
 16%

8%

11%
65%

Normal
Gangguan intelektual ringan
Gangguan intelektual sedang
Gangguan berat

Gambar 3.
Kognisi pada epilepsi yang terjadi pada anak-
anak
Tabel 3. Sindrom Epilepsi atau etiologi dari epilepsi pada pasien dengan Tabel 3. Sindrom Epilepsi atau etiologi dari epilepsi pada pasien dengan gangguan
gangguan kognitif (ringan, sedang, berat/mendalam, N = 101) kognitif (ringan, sedang, berat/mendalam, N = 101)
Epilepsi dan sindrom epilepsi Jumlah Epilepsi dan sindrom epilepsi Jumlah
Sindrom Ohtahara 1 Epilepsi dengan gangguan perinatal 15
Ensepalopati iskemik hipoksik  
2 asfiksia lahir  
Sindrom West 21a
5 iskemik hipoksik  
2 Ensepalopati iskemik hipoksik   Ensepalopati 1 infark serebral  
5 Anomali kromosomal atau sindrom   7 perdarahan intra serebral  
3 Sklerosis tuberous kompleks   Epilepsi dengan stroke 1
5 Anomali struktural   1 perdearahan cerebral  
1 Gangguan perinatal dan 1 hiperinsulinisme kongenital 5 etiologi  
Epilepsi dengan alasan metabolik 4b
tidak diketahui 1 2 hiperinsulinisme kongenital  
Epilepsi myoklonik pada infant 1
1 sindrom defisiensi Glut-1  
Kejang demam genetik plus 1
1 asiduria 3-methylglutaric  
Epilepsi dengan kejang myoklonik atonik 1 Epilepsi dengan anomali dan sindrom kromosomal 17c
Myoklonia kelopak mata 2 5 anomali kromosom  
Epileptic encepalopathy dengan spikes dan waves berkelanjutan  
3 sindrom Catch  
selama tidur  
2 sindrom fragile-X  
1 etiologi tidak diketahui dan 1
1 Sindrom Peho  
1 anomali kromosom 1 1 sindrom Angelmann dan 1 sindrom Aicardi  
Sindrom Landau-Kleffner 16
1 sindrom Rett dan 1 sindrom Masa  
Kejang gelastik dengan hamartoma hipotalamus  
1 sindrom Coats dan 1 sindrom Sotos  
Epilepsi dengan malformasi dari perkembangan kortikal dan otak   Epilepsi fokal dan hambatan perkembangan 8
3 displasia fokal kortikal   Epilepsi generalisata dan hambatan perkembangan 2
1 schizencephalia  
Epilepsi tak terklasifikasi dan epilepsi dengan etiologi yang tidak diketahui 1
3 porencephalia/holoprosencephalies 1
9 hipoplasia/aplasia corpus callosum atau anomali struktur yang 4
lain  
Epilepsi dengan tumor  
Glioma  
Epilepsi dengan infeksi  
2 infeksi kongenital 2
1 meningitis
1 ensepalitis Total 101
Epilepsi dengan trauma Dari semua anak-anak dengan epilepsi, gangguan kognitif terlihat pada 101 anak dari
1 injuri traumatik otak dan 1 hampir tenggelam 289, atau 35% dari keseluruhan jumlah
a
Kelompok sindrom West termasuk pasien dari kelompok lain seperti epilepsi dengan
malformasi pada perkembangan korikal dan otak, anomali dan sindrom kromosomal,
gangguan perinatal, dan alasan metabolik.
b
kelompok sindrom West termasuk 1 pasien hiperinsulinisme kongenital
c
kelompok sindrom West termasuk 1 pasien sindrom Peho
Diskusi
 Studi ini menemukan bahwa insiden epilepsi pada anak usia dini tinggi, dengan
insiden tertinggi pada mereka yang berusia kurang dari 12 bulan, yaitu pada
141 per 100.000 per tahun
 Kejadian tahunan epilepsi pada studi kami secara keseluruhan adalah 36 per
100.000 orang per tahun ketika semua alasan lain untuk pengobatan
antiepilepsi tidak disertakan dari analisis.
 Angka yang sebanding ditemukan dalam studi berbasis populasi lainnya:
kejadian tahunan antara 33 dan 88 kasus di 100.000 orang per tahun.
 Dalam kesamaan dengan penelitian lain, insiden epilepsi cenderung menurun
dalam perjalanan pada masa kanak-kanak.7-9
 Dalam banyak penelitian, kejadian terungkap sedikit lebih tinggi pada laki-
laki,6 tapi ditemukan seimbang dalam studi ini.
 Tingkat misdiagnosis cenderung rendah, sebesar 3%.
 Rendahnya tingkat misdiagnosis yang ditemukan dalam studi ini mungkin
berhubungan terutama dengan fakta bahwa fasilitas kasus memiliki layanan
epilepsi tersier dengan pakar neurofisiologi klinis berpengalaman dan layanan
video-EEG penuh
 Dua kontributor umum penting untuk misdiagnosis epilepsi, yaitu interpretasi
berlebihan pada EEG dan kurangnya EEG, telah banyak dihindari.
 Dalam penelitian ini, hampir tiga per empat pasien adalah pasien epilepsi fokal,
sementara kurang dari seperlima mengalami epilepsi generalisata dan sisanya
sebagian besar memiliki kejang epilepsi.
 Secara umum, penelitian insiden ini telah menemukan bahwa epilepsi fokal
menjadi lebih umum pada anak-anak.5-7
 Di bawah klasifikasi ILAE terbaru, sindrom elektroklinikal ditemukan pada
sepertiga dari kasus epilepsi pada anak.
 Kebanyakan sindrom elektroklinikal sangat jarang terjadi, namun sindrom
West memiliki tingkat kejadian 59 dari 100.000 kelahiran hidup dan sedikit
lebih tinggi dari yang dilaporkan.31
 Penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi etiologi struktural untuk epilepsi
pada sekitar 25% dari kasus.15
 Dalam penelitian ini, anomali struktural menyumbang sekitar 30%, dengan
gangguan perinatal, malformasi dalam perkembangan kortikal dan otak, dan
trauma kepala sebagai mayoritasnya
 Di bawah klasifikasi ILAE terbaru, sindrom elektroklinikal ditemukan pada
sepertiga dari kasus epilepsi pada anak.
 Kebanyakan sindrom elektroklinikal sangat jarang terjadi, namun sindrom
West memiliki tingkat kejadian 59 dari 100.000 kelahiran hidup dan sedikit
lebih tinggi dari yang dilaporkan.31
 Penelitian sebelumnya telah mengidentifikasi etiologi struktural untuk epilepsi
pada sekitar 25% dari kasus.15
 Dalam penelitian ini, anomali struktural menyumbang sekitar 30%, dengan
gangguan perinatal, malformasi dalam perkembangan kortikal dan otak, dan
trauma kepala sebagai mayoritasnya.
 Etiologi genetik atau dianggap genetik menyumbang sepertiga dari etiologi,
dan etiologi tidak diketahui pada kasus-kasus yang tersisa
 Kecacatan intelektual sering muncul pada anak-anak dengan epilepsy
 Dalam penelitian ini, kelompok yang mengalami penurunan mental
menyumbang sekitar sepertiga dari semua kasus, dengan mayoritas dalam
kategori ini memiliki gangguan parah atau yang mendalam
 Gangguan kognitif halus dimiliki oleh seperlima dari anak-anak dalam
kelompok ini, sebuah temuan yang telah muncul juga dalam studi
sebelumnya.25
 Penyebab sering lainnya dari epilepsi dan cacat intelektual adalah masalah
antenatal dan perinatal seperti ensefalopati hipoksik iskemik, gangguan
perinatal lainnya, perdarahan intraserebral perinatal atau stroke, dan infeksi
kongenital
 Kondisi-kondisi yang dapat diobati seperti Glut-1 defisiensi (satu kasus) dan
hiperinsulinisme kongenital (tiga kasus) ditemukan dalam penelitian ini.
 Etiologinya tidak diketahui untuk 2 pasien, dengan kecurigaan kuat pada
gangguan metabolism
 Skrining genetik tambahan mungkin bisa membantu dalam mendeteksi
gangguan metabolisme yang diwariskan
Kesimpulan
Kesimpulan

– Epilepsi adalah penyakit kompleks yang meliputi banyak

etiologi dan sindrom langka.
– Etiologi spesifik berdasarkan pasien dan sindrom epilepsi
merupakan penentu penting dari hasil dan pilihan
pengobatan.
– Diagnosis penyebab penyakit yang akurat dapat dicapai
oleh kebanyakan anak, sedangkan diagnosis sindrom
mungkin hanya ada pada sepertiga dari mereka.
TERIMA
KASIH