JOURNAL READING

SAFETY AND IMMUNOGENICITY OF A VARICELLA

VACCINE WITHOUT HUMAN SERUM ALBUMIN (HSA)
VERSUS A HSA-CONTAINING FORMULATION
ADMINISTERED IN THE SECOND YEAR OF LIFE: A PHASE
III, DOUBLE-BLIND, RANDOMIZED STUDY

Disusun Oleh:
Rosy Syajarotudduroh, S.Ked J510181125
Imtiyas Risna Safitri, S.Ked J510195010
Tika Putri Nuraini, S.Ked J510195018
Ameyliana Setiawan Putri, S.Ked J510195026
Muhammad Irfan Purbayanto, S.Ked J510195036

Pembimbing:
dr. Eva Musdalifah, Sp.A., M.Kes.

BAGIAN ILMU KESEHATAN ANAK

RS. IR SOKEARNO KABUPATEN SUKOHARJO
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
2020
IDENTITAS JURNAL
Judul : Safety and immunogenicity of a varicella vaccine without
human serum albumin (HSA) versus a HSA-containing
formulation administered in the second year of life: a phase III,
double-blind, randomized study

Penulis : Saul N. Faust, Maguelone Le Roy, Chitsanu Pancharoen,

Miguel Angel Rodriguez Weber, Katrina Cathie, Ulrich Behre,
Jolanta Bernatoniene, Matthew D. Snape, Klaus Helm, Carlos
Eduardo Medina Pech, Ouzama Henry, Carmen Baccarini, Michael
Povey and Paul Gillard

Research Article, BMC pediatrics, February 2019

PENDAHULUAN
Beban penyakit varisela masih menjadi
hal penting dengan estimasi 4.2 juta
komplikasi berat yang menyebabkan
rawat inap dan 4200 kematian yang
terjadi di seluruh dunia setiap tahun

Dapat dicegah dengan vaksin dan

vaksinasi sangat efektif, tidak semua
negara merekomendasikan imunisasi
rutin

Vaksin varisela live attenuated Varilrix

(GSK) telah berhasil digunakan dalam
program vaksinasi rutin. Formulasi
vaksin orisinil mengandung human serum
albumin (HSA)
PENDAHULUAN

HSA merupakan eksipien yang sering ditambahkan pada

formulasi vaksin untuk meningkatkan stabilitas vaksin
lyophilised live attenuated

Rekomendasi European Medicine Agency, formulasi baru

vaksin varisela Varilrix tidak menggunakan HSA selagi
mempertahankan stabilitas yang ekuivalen.

Kedua formulasi ini disetujui digunakan di seluruh dunia,

dengan formulasi baru tanpa HSA telah diotorisasi di
beberapa negara Eropa, Kanada, Australia, dan Selandia
Baru.
PENDAHULUAN

Dalam penelitian sebelumnya pada anak usia 11-21 bulan yang dilakukan di dua
negara Eropa.

Imunogenisitas dosis pertama vaksin varisela tanpa HSA ditunjukkan non-inferior

dengan vaksin varisela yang mengandung HSA dan kedua formulasi menunjukkan
profil keamanan yang akseptabel.

Penelitian ini dilakukan untuk mengonfirmasi profil keamanan vaksin varisela

yang dihasilkan tanpa HSA dibandingkan vaksin yang mengandung HSA pada
anak usia 1 tahun khususnya terkait demam berat (derajat 3), karena terdapat
perbedaan kejadian demam yang diamati sebelumnya.
 METODE
 Study acak, double blind fase III dilakukan di 5 negara
( Estonia, Jerman, Meksiko, Thailand dan Inggris Raya)
antara November 2015 dan Oktober 2016
 Peserta di acak untuk diberikan vaksin varicella Var-
HSA dan vaksin Var+HSA yang diberikan 2 dosis sesuai
jadwal pada hari ke 0 dan 42
 Vaksin disajikan sebagai pellet lyophilized yang dibentuk dengan 0.5 mL air
untuk injeksi pemberian subkutan pada lengan atas kiri
 Kedua vaksin mengandung virus varisela live attenuated (strain Oka/RIT)
dengan potensi ≥103.3 plaque-forming unit per dosis
 Informed consent tertulis didapatkan dari tiap orang tua/wali sebelum
vaksinasi. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Good Clinical Practice
dan Deklarasi Helsinki dan terdaftar di www.Clinicaltrials.gov
Kriteria Inklusi
 Peserta yang digunakan
penelitian adalah anak-anak
sehat berusia 12-23 bulan
 Anak-anak yang sudah vaksin
campak, gondok, dan rubella
setidaknya 30 hari sebelum
vaksinansi penelitian pertama
Kriteria Eksklusi
 Anak-anak dengan riwayat
penyakit varicella, vaksinasi
terhadap varicella, paparan
varicella atau zoster baru-
baru ini (dalam 30 hari
sebelum penelitian)
8
HASIL

Demografis
Sebanyak 1231 partisipan divaksinasi dan 1216 menyelesaikan
penelitian; alasan pengunduran diri dari penelitian diindikasikan
dalam Gambar 2.
Kohort ATP untuk imunogenisitas melibatkan 364 partisipan: 188
pada kelompok Var-HSA dan 176 pada kelompok Var + HSA
(Gambar 2).
Mayoritas partisipan (≥61.6%) merupakan Kaukasia kulit putih.
Karakteristik demografis serupa antar kedua kelompok vaksin
(Tabel 1).
 HASIL
Tabel 1. Karakteristik demografis (kohort total).
  Kelompok Var-HSA (N = 615) Kelompok Var + HSA (N = 616)

Rerata usia saat vaksinasi pertama (SD), bulan 16.7 (3.3) 16.9 (3.4)

Perempuan, n (%) 318 (51.7) 312 (50.6)

Negara keikutsertaan, n (%)    
Estonia 82 (13.3) 82 (13.3)
Jerman 119 (19.3) 118 (19.2)
meksiko 71 (11.5) 71 (11.5)
Thailand 133 (21.6) 132 (21.4)
United Kingdom 210 (34.1) 213 (34.6)
Keturunan geografis, n (%)    
Keturunan Afrika/Afrika Amerika 3 (0.5) 1 (0.2)
Keturunan Asia-Asia Tengah Selatan 2 (0.3) 2 (0.3)
Keturunan Asia-Asia Timur 3 (0.5) 2 (0.3)
Keturunan Asia-Asia Tenggara 133 (21.6) 135 (21.9)
Keturunan Kulit putih-Kaukasia/Eropa 379 (61.6) 381 (61.9)

Lainnya 95 (15.5) 95 (15.4)

Etnisitas, n (%)    
Hispanik atau Latino 75 (12.2) 73 (11.9)
Bukan Hispanik atau Latino 540 (87.8) 543 (88.1)

Kelompok Var-HSA, partisipan yang mendapat vaksin varisela yang dihasilkan tanpa HSA (human albumin serum);
Kelompok Var + HSA, partisipan yang mendapat vaksin varisela yang mengandung HSA; N jumlah partisipan pada tiap
kelompok, SD simpangan baku; n (%) jumlah (persentase) partisipan pada tiap kategori.
HASIL
Keamanan dan Reaktogenisitas

Dalam periode 15 hari pasca dosis 1, demam >39.0oC dilaporkan

3.9% anak pada kelompok Var-HSA dan 5.2% anak pada
kelompok Var + HSA.

Perbedaan antar kelompok sebesar -1.29 (95% CI: -3.72–1.08),

karena itu tujuan primer penelitian tercapai. Dalam analisis
eksplorasi, perbandingan antar kelompok menunjukkan tingkat
demam 38.0 dan 40.0oC yang serupa, dengan interval 0.5oC,
dilaporkan selama periode 15 hari pascadosis 1 (Tabel 2).
HASIL
Tabel 2. Insiden demam yang dilaporkan selama 15 hari (hari 0-14) dan hasil analisis
eksplorasi antar kelompok, pascadosis 1 (kohort total).
  N (%) Perbedaan dalam persentase (Var-
HSA minus Var + HSA), % (95% CI)
  Kelompok Var-HSA Kelompok Var + HSA

Pascadosis 1 N = 612 N = 614  

Apapun 83 (13.6) 92 (15.0) −1.42 (−5.36–2.51)
≥38.0°C 83 (13.6) 92 (15.0) −1.42 (−5.36–2.51)
Terkait 53 (8.7) 33 (5.4) 3.29 (0.43–6.23)
>38.5oC 42 (6.9) 45 (7.3) −0.47 (−3.39–2.45)
Terkait 21 (3.4) 14 (2.3) 1.15 (−0.75–3.15)
>39.0oC 24 (3.9) 32 (5.2) −1.29 (−3.72–1.08)
Terkait 12 (2) 10 (1.6) 0.33 (−1.25–1.96)
>39.5oC 18 (2.9) 13 (2.1) 0.82 (−0.99–2.71)
Terkait 9 (1.5) 1 (0.2) 1.31 (0.38–2.63)
>40.0 C
o
5 (0.8) 5 (0.8) 0 (−1.17–1.18)
Terkait 1 (0.2) 0 (0.0) 0.16 (−0.46–0.92)
Konsultasi medis 19 (3.1) 28 (4.6) −1.46 (−3.72–0.72)

Kelompok Var-HSA, partisipan yang mendapat vaksin varisela yang dihasilkan tanpa HSA (human albumin serum);
Kelompok Var + HSA, partisipan yang mendapat vaksin varisela yang mengandung HSA; n (%) jumlah (persentase)
partisipan yang melaporkan gejala minimal satu kali, CI interval kepercayaan; N jumlah partisipan dengan hasil yang
tersedia.
Catatan: Nilai yang ditebalkan mengindikasikan bahwa tujuan primer tercapai (batas atas 95% CI ≤5% untuk perbedaan
antar kelompok dalam insiden demam >39.0oC). Semua perbandingan lain bersifat eksplorasi, tanpa adjustment untuk
multiplisitas; karena itu, hasil harus diinterpretasi dengan hati-hati.
HASIL

 Demam apapun (suhu ≥ 38.0 °C) dilaporkan untuk 13.6% anak pada
kelompok Var-HSA setelah tiap dosis dan untuk 15.0% (pascadosis 1)
dan 14.1% (pascadosis 2) pada kelompok Var + HAS. Onset, durasi,
dan luaran kasus demam serupa antara kedua kelompok vaksin (data
tidak ditampilkan).
 Pada kelompok Var-HSA, demam ≥38.0°C berhubungan dengan SAE
(bronkitis akut dan nasofaringitis akut, pascadosis 1 dan pneumonia,
pascadosis 2) untuk 0.3% (95% CI: 0.0–1.2) dan 0.2% (95% CI: 0.0–
0.9) anak. Pada kelompok Var + HSA, demam terkait dilaporkan
untuk 0.3% (95% CI: 0.0–1.2) anak setelah tiap dosis, dengan SAE
berupa otitis media akut berat dan bronkitis perburukan, pascadosis 1
dan pseudocroup dan otitis, pascadosis 2. Tidak ada dari kejadian
tersebut dianggap berhubungan kausal dengan vaksinasi oleh peneliti.
HASIL

Gambar 3. Persentase partisipan

dengan solicited adverse event lokal
dan umum, pasca tiap dosis (kohort
total). Kelompok Var-HSA, partisipan
yang mendapat vaksin varisela yang
dihasilkan tanpa HSA (human albumin
serum); Kelompok Var + HSA, partisipan
yang mendapat vaksin varisela yang
mengandung HSA. Catatan: error bar
mewakilkan 95% interavl kepercayaan.
Adverse event grade 3 didefinisikan
sebagai: menangis saat tungkai
digerakkan/nyeri spontan; diameter
>20 mm untuk
pembengkakan/kemerahan; suhu
>39.5oC untuk demam, >150 lesi untuk
ruam mirip varisela; penurunan
aktivitas harian normal, dan
membutuhkan konsultasi dokter
(semua kejadian lain). *Dua ruam mirip
varisela grade 3 dilaporkan dalam
penelitian ini, keduanya terjadi setelah
dosis 1 pada kelompok Var + HSA.
HASIL

 Setidaknya satu unsolicited AE dilaporkan untuk 43.9 dan 36.5%

anak pada kelompok Var-HSA dan pada 45.8 da 36.0% anak pada
kelompok Var + HSA, pascadosis 1 dan 2. Pada kedua kelompok
vaksin, nasofaringitis adalah unsolicited AE yang paling umum,
dilaporkan untuk 9.1-9.6% dan 6.206.5% anak masing-masing
pascadosis 1 dan 2.
 SAE diamati untuk 2.1 dan 2.4% anak pada kelompok Var-HSA dan
Var + HSA. Semua SAE sembuh sebelum akhir penelitian, tidak ada
dianggap berkaitan dengan vaksinasi studi, dan tidak ada yang fatal.
HASIL

Imunogenisitas
 Pada 43 hari pascadosis 1, serorespon diamati untuk 94.1%
anak pada kelompok Var-HSA dan 98.8% dari anak pada
kelompok Var + HSA. Semua anak memiliki konsentrasi
antibodi anti-VZV ≥50 mIU/mL pascadosis 2.
 GMC antibodi sebanding antar kelompok pada kedua waktu
(Tabel 3).
HASIL
 Tabel 3. Hasil imunogenisitas pada 43 hari pasca tiap dosis (kohort
according-to-protocol untuk imunogenisitas).
  Kelompok Var-HSA Kelompok Var+HSA
  N SRR (95% CI), % GMC (95% CI), mIU/mL N SRR (95% GMC (95% CI), mIU/mL
CI), %

Pascadosis 1 185 94.1 (89.6–97.0) 139.9 (126.7–154.5) 168 98.8 (95.8– 146.0 (132.5–160.7)
99.9)

Pascadosis 2 180 100 (98.0–100) 931.8 (841.1–1032.3) 173 100 (97.9– 1102.4 (996.1–1220.2)
100) Group Var-

Kelompok Var-HSA, partisipan yang mendapat vaksin varisela yang dihasilkan tanpa HSA (human albumin serum), Kelompok Var +
HSA, partisipan yang mendapat vaksin varisela yang mengandung HSA, N jumlah partisipan dengan hasil tersedia, SRR tingkat
serorespon, CI interval kepercayaan, GMC geometric mean concentration, IU international unit.
Catatan: Serorespon didefinisikan sebagai konsentrasi antibodi anti-virus varisela zoster pascavaksinasi ≥50 mIU/mL.
DISKUSI

Hasil kami menunjukkan bahwa insiden demam >39.0oC

setelah pemberian satu dosis vaksin varisel yang dihasilkan
tanpa HSA tidak berbeda signifikan dengan yang diamati
setelah vaksinasi dengan vaksin varisela yang mengandung
HSA

Ambang batas 39.0oC dalam penelitian ini dipilih berdasarkan

signifikansi klinisnya pada kelompok usia target, dengan
memandang dampak potensial terkait kebutuhan anjuran
medis, komplikasi, atau rawat inap
DISKUSI

Dalam penelitian ini, walau diamati sedikit peningkatan dalam

insiden demam >38.0oC terkait vaksinasi untuk vaksin varisela
tanpa HSA, analisis eksplorasi menunjukkan bahwa insiden demam
dengan tingkat keparahan berapapun serupa antara kedua kelompok
pada periode 15 hari setelah vaksinasi pertama.

Tidak ada peningkatan insiden demam yang diamati setelah dosis

kedua dan data terkait intensitas, onset, durasi, dan luaran kasus
demam pasca tiap vaksinasi tidak mengindikasikan signifikansi
klinis antara kedua vaksin.
DISKUSI

Selain itu, ≥38.0°C yang berhubungan dengan SAE jarang

terjadi pada kedua kelompok, dan tidak ada SAE yang
dianggap berhubungan dengan vaksinasi.

Imunogenisitas dari kedua vaksin setelah tiap vaksinasi

sebanding, yang sesuai dengan hasil laporan sebelumnya
DISKUSI

Kekuatan utama dari penelitian kami adalah ukuran sampel

yang besar yang memungkinkan deteksi perbedaan signifikan
untuk demam >39.0oC; dan penelitian dilakukan di negara-
negara dalam tiga benua yang berbeda.
DISKUSI

Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Walau

penelitian ini dilakukan pada anak dari berbagai daerah
geografis, sebagian besar anak merupakan Kaukasia kulit
putih, karena banyak partisipan direkrut dari negara-negara
Eropa; karena itu, generalisasi hasil pada populasi yang lebih
besar mungkin sulit dilakukan
KESIMPULAN

Vaksin varicella tanpa HSA tidak

dikaitkan dengan peningkatan
Formulasi baru vaksin varicella
kejadian demam pasca vaksinasi
tanpa HSA
dibandingkan dengan vaksin
varicella yang mengandung HSA

Profil keamanan dan

immunogenicity dari kedua
vaksin dapat diterima secara
klinis dan sebanding bila
diberikan sebagai 2 dosis pada
anak yang berusia 12-23 bulan
PICO
Population

• Anak sehat berusia 12-23 bulan

Intervention

• Diberikan vaksin varisela yang tanpa HSA (kelompok Var-HSA) atau vaksin
varisela yang mengandung HSA (kelompok Var + HSA) yang diberikan 2 dosis
pada hari 0 dan 42.

Comparison

• Membandingkan kejadian demam >39º C pada pemberian vaksin varicella Var-

HSA dengan Var+HSA pada 2 dosis pemberian sesuai jadwal

Outcome

• Kejadian demam > 39º C setelah pemberian vaksin Var-HSA atau vaksin
Var+HSA