*

JURUSAN FARMASI
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-
ILMU KESEHATAN
UIN MAULANA MALIK
IBRAHIM
 *
kulit merupakan lapisan pelindung tubuh yang sempurna terhadap
pengaruh luar, baik pengaruh fisik maupun pengaruh kimia.
Kulit merupakan sawar fisiologik yang penting karena mampu
menahan penembusan bahan gas, cair maupun padat baik yang
berasal dari lingkungan luar tubuh maupun dari komponen organisme.
Kulit juga relatif permeabel terhadap senyawa – senyawa kimia,
namun dalam keadaan tertentu kulit dapat di tembus oleh senyawa
obat atau bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapeutik
atau efek toksik, baik yang bersifat setempat maupun sistemik.
Penilaian aktivitas farmakologik sediaan topikal menunjukan
pentingnya bahan pembawa dalam proses pelepasan dan
penyerapan zat aktif.
Penyerapan perkutan merupakan gabungan fenomena
penembusan suatu senyawa dari lingkungan luar ke bagian
kulit sebelah dalam dan fenomena penyerapan dari struktur
kulit ke dalam peredaran darah atau getah bening. Istilah
“perrkutan” menunjukan bahwa penembusan terjadi pada
lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan
epidermis yang berbeda.
 *
Kulit merupakan jaringan pelindungan yang lentur dan elastis,
menutupi seluruh permukaan tubuh dan merupakan 5% berat
tubuh.
Kulit sangat berperan pada pengaturan suhu tubuh dan
mendeteksi adanya rangsangan dan luar serta untuk
mengeluarkan kotoran

Kulit dibentuk dari tumpukan 3 (tiga) lapisan berbeda yaitu :

a. Epidermis
b. Dermis dan Hipodermis
c. Aneksa Kulit
 *
1. Menghindari first-pass metabolism di hepar
2. Menjamin kadar obat yang konstan pada waktu yang
lama.
3. Meningkatkan bioavailabilitas.
4. Menurunkan dosis pemberian
5. Menurunkan effek samping yang tidak diinginkan
6. Menurunkan effek samping pada lambung/GIT
7. Mudah menghentikan kalau terjadi efek toksik
8. Meningkatkan kepatuhan pasien
 *

A. Epidermis : B. Dermis:
-Stratum corneum -Blood vessel
-Stratum lucidum -Sweat duct
-Stratum granulosum -Sebaceous gland
-Stratum spinosum -Hair follicle
-Stratum basale -Erector muscle
-Fat tissue
-Connective tissue
C. Subcutaneous tissue
*
Fungsi Lapisan Kulit
 Stratum germinativum: Untuk memproduksi pigmen melanin dan pembentukan
sel-sel baru ke arah l;uar
 Stratum Granulosum: Untuk pembentukan keratin dan membantu proses
kematian sel
 Stratum Corneum: Untuk melindungi terhadap senyawa-senyawa yg kontak
dengan kulit
 Dermis: Untuk melindungi kulit dari kerusakan fisik, penyebaran penyakit,
pengatur
suhu badan dan penerima rangsangan.
 Epidermis: Merupakan lapisan kulit yg terdiri dari lapisan korneum/lapisan tanduk
dan lapisan malpighi
 Pembuluh darah: Untuk menyuplai oksigen dan nutrisi ke jaringan epidermis
dan
dermis
 Folikel Rambut: Merupakan kantong yg melngelilingi akarr ambut
 Kelenjar mminyak: Untuk menghasilkan minyak untuk mencegah kekeringan kulit
dan rambut serta melindungi kulit dari bakteri.
 Kelenjar keringat: Berbentuk seperti pembuluh, befungsi menyerap cairan
disekitar
*
*

Schematic representation of stratum

corneum and its intercellular and
transcellular pathways of drug
permeation.
 *
Epidermis merupakan lapisan epitel, tebal rata-rata 200 µm,
dengan sel-sel yang berdiferensiasi bertahap dari bagian yang
lebih dalam menuju ke permukaan dengan proses keratinisasi.

Epidermis dibedakan atas 2 bagian : lapisan malfigi yang hidup,

menempel pada dermis, dan lapisan tanduk yang tersususn atas
sekumpulan sel-sel mati yang mengalami keratinisasi.
 *
Lapisan dasar atau stratum germinativum tersusun atas deretan sel
unik berbentuk kubus dengan sisi 6 µm yang saling berhimpitan
satu dengan lainnya dan terletak di atas membran basal, terpisah
dari
dermis oleh epidermis. Lapisan sel-sel ini merupakan pusat
kegiatan
metabolik yang mengendalikan pembelahan sel dan pembentukan
sel- sel sub-junction lainnya.
Selama perubahan sel-sel malfigi membuat dua elemen spesifik
yaitu senyawa protein alami :
a. Tonofibril,
b. Granul keratohialin, atau senyawa lipida :
c. Lembaran Odland.
Tonofibril merupakan benang protein yang miskin belerang,
tergabung membentuk serabut dengan diameter sekitar 100 Å.
Sebagian serabut tersebut melekat pada dinding sel pada
bagian desmosom, yang lainnya bebas dalam sitoplasma.

Granul keratohialin merupakan protein amrof yang kaya akan

belerang. Granul lipida ternyata lebih kecil dibandingkan dengan
sel-sel yang menyusun keratohialin.

lembaran odland atau membran granul bersalut. Lembaran

tersebut dipenuhi oleh lipida yang tersusun atas lapisan rangkap
2 (dua) yang merupakan helaian dengan tebal 20 Å
Kontrak antar sel epidermis berkelok-kelok. Besar ruang antar sel
beragam, diselubungi oleh semen yang terdiri ataas
glikosaminoglikan. Ikatan antar sel terutama ditentukan oleh
desmosoma yang tampak sebagai membran rangkap dan tebal
serta saling berhadapan.

Pada akhir diferensiasi sel mukus malfigi yang berlendir, lembaran

odland bergeser menuju perifer dan mengosongkan isinya melalui
eksositosis dalam ruang seluler yang berisi lembaran lipida, yang
sejajar dengan membran. Pada tahap ini terbentuk sawar difusi
terhadap air dan senyawa-senyawa yang larut dalam air.
 *
Pada tahap akhir perubahn, sel-sel akan mati dan berubah
menjadi sel tanduk. Enzim lisosom terlepas, terurai menjadi
bagian-bagian sel kecuali tonofibril dan keratohialin. Sebagian
dari lipida, zat hasil hidrolisa dan metabolit yang larut dalam
air tetap berada dalam sel.

Protein globuler dari granul keratohialin dibebaskan,

menuyusun diri disekitar serabut keratin ɑ, menghasilkan
gabungan tonofibril dan membentuk beberapa ikatan belerang
dan kemudian saling bergabung dengan sejumlah ikatan
sejenis.
Membran yang merupakan 5% dari sel tanduk tahan terhadap bahan
reduktor keratolitik, protease, senyawa alkali dan senyawa asam.
Lipida yang terdapat dalam lapisan tanduk 7%-9% dari berat jaringan
yang terdiri atas asam lemak bebas atau esternya, fosfolipida, dan
kolesterol.
Sel sel tanduk berbentuk poliedrik dan lempeng ukuran rata-rata
25µ
- 0,5µ, yang bertumpuk satu terhadap yang lain. Jumlah lapisan sel
pada sel tanduk tidak sama, rata-rata 20 – 30 sel .
Senyawa yang larut air (urea, asam organic, asam amino) yang
terdapat dibagian dalam sel tanduk mempunyai sifat higroskopis
sehingga mampu menahan air yang berasal dari keringat atau
lingkungan luar. Air diperlukan untuk menjaga sifat mekanik
lapisan tanduk. Pada keadaan normal mengandung air 10%-20%.
 *
Dermis merupakan jaringan penyangga berserat dengan
ketebalan 3 – 5 mm yang berfungsi sebagai pemberi nutrisi pada
epidermis.

Berdasarkan kualitatif dan susunan ruang serabut kolagen dan

elastin dermis terdiri atas dua lapisan anatomik :
- Lapisan papiler jaringan kendor
- Lapisan retikuler
Hipodemsis dan jaringan penyangga kendor, mengandung
sejumlah lemak dan mengandung glomerulus kelenjar
keringat.
*
 *
Aneksa kulit terdiri atas sistem pilosebasea dan kelenjar
sudoripori. Setiap bulu membentuk saluran epidermis yang
masuk kedalam dermis yang membentuk selubung luar bulu
tersebut. Bagian paling dalam tertanam oleh akar pada
sebuah papilla yang memiliki banyak pembuluh darah.

Pada umumnya kelenjar sebasea menempel pada polikel

rambut, kecuali pada kelenjar eksokrin, holokrin dan getah
sebum
 *
*LOKALISASI SAWAR
Kulit memiliki lapisan tipis lipida dan lapisan epidermis malfigiyang
berfungsi untuk mencegah bahan-bahan kimia masuk ke dalam kulit, namun
memiliki celah yang berhubungan langsung dengan kulit bagian dalam yang
dibentuk oleh kelenjar sebasea yang membatasi bagian luar dan cairan
ekstrakselullar, dan merupakan sawar namun kurang efektif.
Sawar kulit disusun terutama oleh lapisan tanduk, mempunyai
permeabilitas yang sangat rendah dengan kepekaan yang sama seperti kulit.
Lapisan tanduk berperan melindungi kulit dengan sel-sel yang saling
berikatan dengan kohesi yan sangat kuat. Lapisan tanduk beregenerasi
dalam 2 sampai 3 hari, meskipun lapisan tanduk baru tipis namun
kemampuan perlindungannya mendekati sempurna.
*JALUR PENEMBUSAN
Penembusan molekul dari luar ke bagian dalam kulit dapat terjadi
secara difusi melalui lapisan tanduk maupun secara difusi melalui
kelenjar sudoripori atau organ pilosebasea.
Dalam hal ini folikel rambut tidak mempunyai epitel tanduk luar
kecuali pada bagian atas. Bulu rambut pada pertumbuhannya
dikelilingi oleh sarung epitel dalam yang dibentuk dari sel sel yang
terletak pada bagian tengah.
Kelenjar sebasea terisi oleh sebum, mengandung banyak lipida
yang teremulsi., dihasilkan oleh sel-sel dibentuk oleh lapisan
germinatif kelenjar.
Kelenjar sudoripori merupakan saluran pengeluaran yang dibentuk
oleh sel hidup mulai dari bagian dalam dermis sampai berkakhir
sebagai suatu kanal.
Kulit pada manusia diselubungi oleh 40-70 folikel rambut
yang merupakan bagian dari epidermis yang berperan dari
proses penyerapan, sedangkan pada hewan rambut tersebut
lebih berperan dalam penyerapan.

*PENAHANAN DALAM STUKTUR PERMUKAAN KULIT

DAN PENYERAPAN PERKUTAN
Menurut ahli ada penumpukan obat dalam kulit setelah
pemakaian dan penembusan perkutan membuktikan bahwa
aksi penyempitan pembuluh darah diamati selama 3 minggu
tanpa pengolesan ulang obat tersebut namun terdapat
efek depo pada stuktur kulit.
Beberapa jumlah obat ternyata juga mudah tertahan pada dalam
sel tanduk yaitu hidrokortison, heksaklorofen, griseofulvin, asam
fusidat, natrium fusidat, serta betametason .
Surfaktan, anionic, dan kationik juga tertahan dilapisan tanduk
atau rambut adanya muatan ion merupakan pendorong terjadinya
pembentukan ikatan ionic dengan protein dari keratin. Intensitias
penahanan berbanding lurus dengan ukuran dan muatan kation atau
ionik, dimana surfaktan yang banyak dapat merusak stuktur tanduk
menyebabkan peningkatan kehilangan air dan iritasi , sedangkan
jika surfaktan sedikit maka lebih mudah diserap dan peningkatan
aksi pelembutan kulit
Sejumlah bahan toksik, pestisida fosfat-organik dan klor-organik
ditahan di lapisan tanduk dalam waktu yang cukup lama, bahkan
sampai 112 hari untuk dectal, 60 hari dan 9 hari berturut-turut untuk
paration dan malation. Penahanan ini dapat mengurangi kercarunan
karena sel tanduk mencegah terjadinya penyerapan sistemik
Lapisan tanduk(stratum corneum)tidak selalu merupakan penyebab
tunggal penahanan senyawa di kulit. Dalam hal tertentu dermis
berperan sebagai depo, seperti yang telah dibuktikan bahwa
pycmen tertimbun pada lemak hipodermis dan bahwa testoteron
dan bensil alkohol tertahan dalam dermis.
Dalam hal penahanan, peningkatan senyawa sebagian besar
tergantung pada koefisien partisi lipida yang bersangkutan dan
senyawa lain dilapisan tanduk(stratum corneum).
Penahanan senyawa lebih jauh dalam jaringan subkutan tidak
terjadi penyerapan atau paling tidak, laju penyerapan oleh cairan
dengan jumlahnya dalam dermis yang kaya akan pembuluh
darah.
Hal tersebut menyebabkan terjadinya aksi terapetik setempat
tanpa diikuti difusi sistemik.
Keadaan tersebut bertentangan dengan teori yang sudah
disepakati, yang menyatakan bahwa pengaliran darah ke kulit
hampir selalu cukup. Ternyata penahanan senayawa dalam
jaringan di bawah kulit hanya terjadi pada bahan-bahan yang
diserap secara berkesinambungan, terutama untuk bahan-bahan
yang mempunyai efek depo
*

Penelitian kuantitatif oleh Treherne membuktikan bahwa sebagian

besar molekul kimia diserap melalui kulit secara difusi pasif. Laju
penyeratpan melintasi kulit tidak segera tunak, tetapi selalu
teramati adanya waktu laten.
*Waktu latern mencerminkan penundaan penembusan senyawa ke bagian
dalam struktur tanduk dan pencapaian gradien difusi. Waktu laten
ditentukan dengan ekstrapolasi bagian linear kurva pada sumbu absis
(waktu) dan dinyatakan oleh persamaan :

T1 = waktu laten
e = tebal membran
D = tetapan difusi molekul dalam struktur kulit
Bila keseimbangan dicapai, jumlah senyawa yang meninggalkan
membran permukaan dermik adalah sama dengan senyawa
yang menembus lapisan epidermis, dalam hai ini difusi
mengikuti hukum Fick.

Kp = tetapan permeabilitas
S = luas permukaan
C1-C2 = perbedaan konsentrasi pada kedua sisi membran
atau menurut Higuchi:

Km = koefisien partisi senyawa terhadap kulit dan pembawa

Dengan demikian tetapan permeabilitas menjadi :

Tahanan setiap jaringan yang berhadapan ada difusi akan

meningkat dan dapat dikaitkjan dengan tetapan permeabilitas
kulit keseluruhan melalui persamaan :

atau
Rp = Rc+Re+Rd
tetapan permabilitas kulit keseluruhan adalah sama dengan:

dan dinyatakan dengan tetapan :

Pada sebagian besar sediaan, tahanan difusi melintasi lapisan tanduk

(stratum corneum) adalah sangat tinggi dan merupakan faktor penentu
pada penyerapan perkutan. Sebaliknya, tahanan epidermis malfigi dan
dermis dapat diabaikan. Dengan demikian terlihat bahwa difusi air
1000 kali lebih cepat melintasi lapisan tanduk daripada lapisan
epidermis dan lapisan dermis yang hidup.
Penerapan hukum Fick pada studi permeabilitas kulit hanya dapat
dilaksanankan pada beberapa keadaan sebagai berikut:
- Debit aliran darah ds/dt tetap.
- Integritas kulit meenuhi syarat
-Konsentrasi senyawa C1 yang dioleskan pada kulit adalah kecil dan
tetap selama percobaan
- Sel reseptor pada dermis telah diremajakan sehingga tidak jenuh.
 *

Kulit utuh merupakan suatu sawar difusi yang efektif

dan
• efektivitasnya berkurang bila terjadi perubahan dan
kerusakan sel-sel tanduk. Pada keadaan patologis
yang ditandai oleh
• perubahan sifat laisan tanduk (stratum corneum) :
dermatosis dengan eksim, psoriasis, dematosis
seborheik, maka permeabilitas
• kulit akan meningkat.
Kadar hidrokortison yang melintasi kulit akan
berkurang bila lapisan tanduk berjamur dan lain
 *
 Perubahan debit darah ke kulit mengubah kecepatan
penembusan molekul. Pada sebagian besar obat-obatan, lapisan
tanduk merupakan faktor penentu pada proses penyerapan.
Namun, bila kulit luka atau bila zat aktif digunakan secara
ionoforesis, jumlah yang menembus jauh lebih banyak
dan peranan debit darah menjadi faktor yang
menentukan.
Jika kapasitas penyerapan oleh darah sedikit atau hipermi
yang disebaban pemakaian senyawa ester nikotinat maka akan
terjadi peningkatan penembusan.
Penyempitan pembuluh darah akibat pemakaian
kortikosteroid akan mengurangi kapasitas aliran darah,
mendorong pembentukn suatu timbunan (efek depo)
pada
lapisan kulit dan mengacau penyerapan senyawa yang
bersangkutan.
Penyerapan perkutan testoteron berkurang bila digunakam
setelah pengolesan metilprednisolone.
 *
Jumlah yang diserap oleh molekul yang sama akan berbeda tergantung
pada anatomi tempat pengolesan : kulit dada, punggung, tangan atau
lengan.
Perbedaan ketebalan disebabkan oleh ketebalan lapisan tanduk yang
berbeda-beda pada setiap bagian tubuh
Menurut ahli, permeabilitas kulit terhadap suatu senyawa akan
meningkat secara berurutan setelah pengolesan pada kulit telapak
tangan dan telapak kaki ; diatas kulit lengan; kulit perut dan akhirnya
pada kulit rambut.
Ketebalan membran menyebabkan peningkatan waktu laten yang
diperlukan untuk mencapai keseimbangan konsentrasi pada lapisan
tanduk
 *
Pada keadaan normal kandungan air dalam lapisan tanduk rendah
(5- 15%), tetapi dapat ditingkatkan hingga 50% dengan pengolesan
pada
permukaan kulit dengan bahan pembawa; vaselin minyak atau suatu
pembalut impermeabel. Kelembapan dapat mengembangkan
lapisan
tanduk dengan pengurangan bobot jenis atau tahan difusi.
Penutupan daerah pemakaian dengan menggunakan pembalut
impermeable menyebabkan peningkatan luas permukaan kulit sekitar
Secara in vivo suhu kulit yang normal tidak berpengaruh
pada peristiwa penyerapan. Sebaliknya, secara in vitro
pengaruh suhu dengan mudah dapat diatur,pada suhu
antara
0˚ C dan 50˚C penyerapan meningkat sebagai fungsi dari
suhu. Impermeabelitas kulit sedikit dipengaruhi oleh
pemanasan selama beberapa jam pada 60˚C. Namun suhu
diatas 65 ˚C, (sesudah inkubasi dengan larutan berair
pada pH dibawah 3 atau diatas 9, Stratum corneum
mengalami perubahan struktur yang irreversibel.
 *

Penembusan dan penyerapan perkutan obat terutama

tergantung pada sifat-sifat fisika-kimianya, bila senyawa tidak
mengganggu fungsi fisiologik kulit maka kulit tidak dapat
melewatkan senyawa-senyawa yang tidak dapat diserap.
Pemilihan bahan pembawa, kemungkinan ketersediaan hayati
zat aktif dapat diperbaiki.
 *
1.Tetapan Difusi

Tetapan difusi suatu membran yang dikaitkan dengan gerakan Brown,

fungsi bobotmolekul senyawa dan interaksi kimia dengan konsituen

membran; dan tergantung pada kekentalan media dan suhu. Bila

molekul zat aktif bulat dan molekul disekitarnya sama, maka

menggunakan hukum Stoke-Einstein dapat menentukan nilai tetapan

difusi.
K´ = tetapan boltzman
T = suhu mutlak
R = jari-jari molekul yang berdifusi
𝜂 = kekentalan lingkungan
Bobot molekul rendah lebih cepat berdifusi, dari pada bobot
molekul tinggi karena membentuk ikatan konstituen membran.
Pada keadaan tersebut, jumlah yang diserap berbanding terbalik
dengan bobot molekul.
Pada alkohol alifatik, tetapan difusi pentanol lebih tinggi daripada
etanol. Peningkata koefisien partisi terhadap lipida yang meningkat
seiring dengan peningkatan bobot molekul, dapat meningkatkan
penyerapan zat aktif dan sebaliknya dengan penurunan tetapan
difusi.
Pada homogen steroida, tetapan difusi berkurang bila polaritas molekul
meningkat (misal oestron dan oestradrol). Pada keadaan tertentu, misal
molekul asam stearat,pembentukan bersifat irreversible dan secara total
proses penyerapan dihambat, senyawa bergerak ke permukaan kulit
hingga terjadi deskuamasi (pengelupasan).
Ikatan bersifat reversible secara perlahan dibebaskan, menuju ke
lapisan yang lebih dalam. ,isalnya pada dodesil sulfat, steroida anti
peradangan dan organofosfat.
2. Konsentrasi Zat Aktif
Hukum Fick hampir selalu diterapkan pada penyerapan gas perkutan, ion
atau ion non elektrolit. jumlah yang diserap setiap satuan luas permukaan
dan satuan waktu sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam media
pembawa.
Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit,
hukum Fick tidak akan diterapkan karena adanya perubahan struktur
membran, sebagai akibat konsentrasi molekul tinggi, terjadi perubakan
kevisien partisi antara pembawa dan sawar kulit.
 Larutan encer butanol dan air jumalah yang diserap meingkat
linier sebagai fungsi dari konsentrasi, Scheuplein dan Blank
berpendapat bahwa penyerapan butanol ke dalam lapisan tanduk
(stratum corneum) menyebabkan pembengkakan sel tanduk,
mengurangi tahanan difusi dan dan mempengaruhi proses
penyerapan.
3. Koefisien Partisi

Koefisien partisi umumnya ditentukan dar percobaan menggunakan

dua fase campuran, yaitu air dan pelarut organik tidak larut air.

Misalnya kloroform, oktanol, bensena, dan eter yang

mencerminkan

membraCn biologik lipofil.

S

Ce

Cp =

Cs dan Ce adalah konsentrasi molekul dalam pelarut organik dan

Koefisien partisi yang tinggi mencerminkan afinitas senyawa yang
diteliti terhadap pembawanya, partisi yang mendekati satu
menunjukkan bahwa molekul bergerak dalam jumlah yang sama
menuju lapisan tanduk. Senyawa yang mempunyai afinitas sangat
tinggi terhadap pembawa tidak dapat berdifusi dalam lapisan
tanduk.
Kelarutan senyawa dalam pembawanya berpengaruh
terhadap
koefisien partisi. Koefisien partisi yang sesuai dengan lapisan
tanduk adalah isopropil miristat dan propilen glikol diperlukan
untuk melarutkan hormon dalam pembawa.
 Koefisien partisi???
Koefisien partisi menggambarkan rasio pendistribusian obat kedalam pelarut sistem dua
fase, yaitu pelarut organik dan air.

Bila molekul semakin larut lemak, maka koefisien partisinya semakin besar dan difusi
trans
membran terjadi lebih mudah.

Selain itu, organisme terdiri dari fase lemak dan air, sehingga bila koefisien partisi sangat
tinggi ataupun sangat rendah maka hal tersebut akan menjadi hambatan pada proses difusi
zat aktif
(Ansel, 1989).

Dalam pembuatan obat luar atau topikal, terdapat dua tahapan kerja obat topikal agar
dapat memberikan efeknya yaitu obat harus dapat lepas dari basis dan menuju ke
permukaan kulit, selanjutnya berpenetrasi melalui membran kulit untuk mencapai tempat
aksinya.
Untuk meningkatkan fluks obat yang melewati membran kulit, dapat digunakan
senyawa-senyawa peningkat penetrasi.

Fluks obat yang melewati membran dipengaruhi oleh koefisien difusi obat
melewati stratum corneum, konsentrasi efektif obat yang terlarut dalam pembawa,
koefisien partisi antara obat dan stratum corneum dan tebal lapisan membrane
Koefisien partisi vs Koefisien Distribusi

Koefisien partisi umumnya mengacu pada perbandingan konsentrasi spesi

senyawa tidak terionisasi .

koefisien distribusi mengacu pada perbandingan konsentrasi semua spesi

senyawa (terionisasi dan yang tidak terionisasi). Dalam ilmu kimia dan farmasi,
kedua fase tersebut biasanya merupakan pelarut.
 *
Pembawa dapat meningkatkan penyerapan perkutan, maka efek
tersebut
tidak ditentukan oleh kemampuannya menembus, karena selain air,
sebagian pembawa inert yang digunakan tidak diserap.
Cth : perhidroskualen, vaselin, spermaseti dan trigliserida
Sifat bahan pembawa dapat mempengaruhi keadaan dengan
mengubah permeabilitas kulit dalam batas fisiologik dan bersifat
reversibel dengan cara meningkatkan kelembapan kulit atu dengan
meningkatkan afinitas molekul pada struktur kulit yang biasa
disebut sebagai koefisien partisi Km
 *
Etanol yang larut dalam air, mempunyai tetepan permeabilitas yang
lebih tinggi
bila ia dicampur dengan pembawa berminyak, dan mempunyai afinitas
yang lebih rendah dibandingkan bilsa berada dalam pembawa air.
Sedangkan tetapan permeabilitas pentanol yang larut dalam
lemak, maka alkohol digunakan dalam larutan berair daripada
larutan berminyak.
Afinitas suatu molekul terhadap pembawanya akan lebih kecil bila
konsentrasinya menjadi lebih tinggi. Dengan demikian, jumlah
steroida yang dilepaskan akan maksimal bila jumplah propilen
glikol yang digunakan untuk melarutkan steroida berjumlah
minimal (Poulsen).
Persamaan dari afinitas termodinamika suatu zat aktif dalam
pembawa :
av = γv . Cv
av = Aktivitas termodinamika senyawa dalam
pembawa v = Koefisien aktivitas senyawa dalam
pembawa
Cv = Konsentrasi senyawa dalam pembawa

Intensitasn penyeran zat aktif sebagian besar dibatasi oleh

permeabilitas kulit, jadi diharapkan senyawa yang dioleskan pada kulit
mempunyai aktivitas termodinamika yang besar agar jumlah yang diserap
dapat maksimal.
Menurut Higuchi : difusi molekul terjadi karena adanya
perbedaan potensial termodinamika yang terdapat antara
pembawa dengan struktur lipida tanduk dan aliran yang
terjadi selalu berasal dari daerah dengan potensial
termodinamika tinggi menuju daerah dengan potensial
yang lebih rendah.
Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan
tanduk dapat dinyatakan sebagai fungsi koefisien aktivitas
termodinamika.

γs Koefisien aktivitas termodinamika senyawa dalam lapisan

tanduk (stratum corneum).
Persamaan difusi melintasi sawar kulit suatu molekul terlarut dinyatakan
sebagai berikut :

Nilai γs tergantung pada membran biologik dan dapat berubah, sebaliknya

av merupakan fungsi komposisi pembawa; koefisisen partisi dan
ketersediaanhayati dapat berubah dengan perubahan pembawa. Bahan
aktif dengan konsentrasi tertentu mempunyai aktivitas termodinamika
yang dapat berubah tergantung pada komposisi pembawa.
 Obat yang berbentuk kompleks akan mudah larut dalam pembawa, contoh
kompleks asam salisilat dan propilen glikol (termodinamikanya rendah.
 *
1. Surfaktan
Penembusan ke dalam struktur tanduk beberapa senyawa
antibakteri dapat ditingkatkan dengan penambahan
surfaktan anionik.
Pada pencucian kulit dengan Natrium lauril sulfat dapat
meningkatkan penyerapan triklorokarbanilida dimana hal
tersebut juga terjadi pada pemakaian sabun yang
terdapat kandungan heksaklorofen yang meningkatkan
retensi epidemik pada bakterisida namun jika retensinya
berkurang bila digunakan dengan sabun padat tanpa
detergen.
Permeabilitas epidermis dikatakan meningkat bila terjadi
kontak langsung dengan surfaktan anionik dan kationik yang
berlangsung lebih lama. Interaksi antara surfaktan anionik
pada sediaan dengan garam nikel tidak terjadi pada
surfaktan non ionik atau kationik sehingga penyerapan
logam akan meningkat oleh adanya bahan anionik yang
merusak protein epidermik.
Lapisan tanduk merupakan sawar yang efektif dalam
penembusa sebagian besar surfaktan.
Surfaktan kationik dan non ionik praktis tidak diserap.
Surfaktan anionik seperti Natrium lauril sulfat dapat
melintasi sawar kulit walau dalam jumlah kecil.
2. Emulsi
Pengaruh basis emulsi terutama yang berkaitan dengan
sistem emulsi M/A atau A/M terhadap penyerapan
perkutan zat aktif belum banyak diketahui, walaupun
sejumlah kecil hasil penelitian yang saling bertentangan
telah dipublikasikan.keterserapan berkaitan dengan
koefisien partisi zat aktif dalam emulsi dan lapisan tanduk.
 *
Peningkatan penyerapan suatu bahan senyawa yang terlarut terutama
pelarut aprotik :
-dimetil-sulfoksida (DMSO) > in vitro > mempercepat penembusan air
-dimetilasetamida (DMA) > kurang beracun dan kurang iritan
-dimetilformamida (DMF)
Bahan yang klasik bahan peningkat penembusan dapat melintasi kulit
kemudian diserap tetapi tidak mempercepat dalam pelarutan.
Pelarut-pelarut yang higroskopik yang dipakai murni tanpa
pengenceran atau larutan yang sedikit diencerkan akan mengubah
struktur lapisan tanduk.
*

 Jumlah senyawa yang diserap melalui jalur perkutan

sangat sedikit dan sulit dilacak kadang juga tidak
mungkin, dikarenakan sensitivitas metode penentuan
kadar fisikokimanya sering tidak memadai.
Jika pada senyawa yang diteliti adalah senyawa normal
misal vitamin dan hormon maka perlu penggunaan runutan
radioaktif.
Senyawa yang tidak berubah dapat ditentukan kadarnya
secara radioimunologik. kormatografi gas dan
imunoenzimologi juga dapat diterapkan untuk pemecahan
masalah analisis.
 *
Setelah dilakukan uji kekentalan bentuk sediaan,
ketercampuran, pengawetan selanjutkan dilakukan uji pelepasan
zat aktif secara in vitro supaya dapat ditentukan pembawa yang
paling sesuai untuk dapat melepasakan zat aktif pada daerah
yang dioleskan /pengolesan.
*Difusi sederhana dalam air atau difusi dalam gel
*Dialisis melalui membran kolodion atau selofan
 *
1. Studi difusi melintasi membran biologik: kulit utuh, epidermis
terpisah,lapisan tanduk, (stratumcorneum) terpisah.
 Penerapan :
-Sel difusi dengan atau tanpa penggantian kompartemen dermis
-Pada kulit manusia atau hewan
-Peneliti menentukan : Tetapan permeabilitas Kp, Tetapan
difusi D dan waktu laten T1 serta pembuktian hukmnya
 Keunggulan dan keterbatasan:
- Metodenya cepat, dapat diproduksi ulang, kualitatif dan kuantitatif
- Hasilnya lebih kecil dibandingkan hasil in-vivo untuk senyawa lipofil
- Tanpa penyerapan ke dalam darah
2. Studi Koefisien partisi: pelarut/ pembawa dan lapisan
tandul/pembawa.
 Penerapan :
- Penentuan koefisien partisi Km
-Pendekatan ketersediaanhayati
 Keunggulan dan keterbatasan:
- Metodenya cepat
-Penelitian pendahuluan, dibandingkan antar formula
Pelarut : tak dapat diterapkan bila pembawa bercampur.
-Lapisan tanduk : metode yang paling mendekati
kenyataan walau kadang-kadang dulit dilakukan
 *

1. Pengukuran habisnya senyawa dari permukaan kulit

 Penerapan:
-Perhitungan sejak dipermukaan kortikosteroid, alkilfosfat dan asam
salisilat
- Penetapan jumlah yang tidak terserap dari pencucian
 Keunggulan dan Keterbatasan
- Sering sulit ditafsir karena penyerapannya sangat sedikit
- Penafsiran jumlah yang terserap dari yang tersisa
2. Pengukuran jumlah yang diserap:
- Penentuan kadar dalam buangan sesudah peniadaan total
- Penentuan kadar total dalam jaringan
 Penerapan:
- Bila peniadaan terjadi secara kuantitatif lewat satu jalur : p-cymene
-Penghancuran total hewan percobaan dan penetapan kadar,
perhidroskualen, hormon dan bahan beracun
 Keunggulan dan Keterbatasan
- Pengumpulan buangan secara kuantitatif
- Hanya diterapkan pada hal tertntu
- Berlaku untuk hewan kecil
- Metode cepat
 Istilah
penting !!!
• Oklusif adalah bahan dengan mekanisme kerja m
emblok Transepidermal Water Loss (TEWL) di
dalam lapisan stratum corneum sehingga dapat
melembabkan.
• Humektan adalah bahan yang memiliki sifat hidro
filik dengan mekanisme kerja menyerap air yang
tinggi dan mampu menarik air dari atmosfer
ketik a kelembaban atmosfer lebih dari 80%.
• Emolien adalah bahan yang memiliki mekanisme kerja sebaga
i pelembut kulit yang mengisi kulit retak dengan butiran min
yak, emolien juga memiliki kemampuan untuk bertahan
pada permukaan kulit atau dalam stratum corneum untuk
bertinda k sebagai 3 pelumas, mengurangi pengelupasan
kulit dan unt uk meningkatkan penampilan kulit.
• Beberapa emolien menunjukkan karakter lipofilik kuat diiden
tifikasi sebagai bahan oklusif yaitu bahan lemak atau
minyak yang bertahan pada permukaan kulit dan
mengurangi Transe pidermal Water loss (TEWL).
Protein rejuventors adalah bahan dengan mekanisme
kerja meremajakan kulit dengan mengisi protein
esensial pada kulit (Partogi, 2008; Febriani, 2016).

Transepidermal Water Loss (TEWL) adalah

penilaian terhadap jumlah air yang menguap dari
kulit.
 Faktor yg mempengaruhi penetrasi obat
pada kulit
Faktor-faktor penting yang mempengaruhi penetrasi dari suatu obat ke dalam kulit
adalah:

(1) konsentrasi obat terlarut, karena laju

penetrasi sebanding dengan konsentrasi;
(2) koefisien partisi antara kulit dan pembawa, yang
merupakan ukuran afinitas relatif dari obat
tersebut untuk kulit dan pembawa; dan
(3) koefisien difusi yang menggambarkan tahanan
pergerakan obat melalui molekul obat melalui
barier pembawa dan pembatas kulit (Martin, dkk,
1993).