Pendahuluan :
• Sistem endokrin meliputi :
– Reseptor yang berperan untuk mendeteksi proses regulasi dalam tubuh.
– Integrator (dapat berupa neuron, kelenjar endokrin)
– Organ efektor yang selanjutnya menyampaikan pesan di dalam sel
_ Hormon yang bertugas menyapaikan pesan (hanya untuk organ tertentu/spesifik)
•. Ikatan antara hormon dan reseptor akan mencetuskan suatu rantai kerja sesuai
dengan respons yang diinginkan.
Klasifikasi Hormon
• Peptida / protein
– merupakan kelompok terbesar dan diarahkan oleh mRNA pada endoplasmic
reticulum, sebagian besar dibentuk sebagai prohormon. Peptida yang berqasal dari
preprohormone menghasilkan prohormone, kemudian peptida itu selanjutnya dipecah di
aparatus Golgi membentuk hormon.
– di sekresikan oleh sebagian besar kel. endokrin
• Amina
– derivat asam amino tirosin, yang disekresikan oleh kel. Tiroid dan. medula kel. adrenal
(catecholamines)
• Steroid
– berasal dari kolesterol dan disekresi oleh korteks adrenal vertebrata dan pada
mamalia juga oleh plasenta.
Klasifikasi Kimia Mempengaruhi Kelarutan Hormon:
• Sel epitel folikel kel.tiroid menggunakan pompa untuk transpor iodium ke dalam
sel.
• Iodium dioksidasi menjadi bentuk reaktif oleh enzim peroksidase yang secara
berurutan mengorganifikasikannya melalui kombinasi dengan tirosin dari molekul
tiroglobulin membentuk monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT).
• DIT x 2 = tiroksin (T4)
• MIT + DIT= triiodotironin (T3)
• Lebih banyak T4 yang diproduksi daripada T3
• T3 adalah 4x lebih berperan dibandingkan T4
• Bila distimulasi oleh TSH enzim-enzim lisosomal kan membebaskan T3 & T4
dari tiroglobulin
• TBG (thyroxine binding globulin) merupakan protein pengikat T3/T4 di sirkulasi.
• Jaringan periferal mengkonversi T4 menjadi T3 atau rT3 (bentuk inaktif)
• Sekresi dikendalikan oleh TSH, yang dihasilkan hipofise anterior danregulasinya
diatur pula oleh TRH (Thyrotropin-releasing hormone) yang diproduksi di
hipotalamus, T3 mengendalikan reseptor TRH secara “down regulation” sehingga
menghambat pembebasan TSH.
• Regulasi dan fungsi kel. Tiroid penting untuk pertumbuhan terutama dimasa
embrio dan otak, perkembangan SSP, metabolisme dan fungsi sistim saraf otonom.
• Mengatur thermostasis internal, keseimbangan energi metabolik, peningkatan
jumalah mitokondria, meningkatan produksi enzim-enzim rantai pernafasan dan
menigkatan aktivitas Na+/K+ ATPase.
Hubungan tidak langsung dengan hormon lainnya.
Glukokortikoid
Excess ↓ TSH, TBG, TTR, T3, T4, ↑rT3
Deficiency ↑ TSH
Estrogen
↑ TBG sialylation & serum t1/2
↑ T4 requirement in hypothyroidism
↑ TSH in postmenopausal women
Androgen
↓ TBG
↓ T4 turnover in women
↓ T4 requirement in hypothyroidism
Structure of Thyroid Hormones
• 21 carbon steroids
– Progesteron merupakan prekursor dari steroid 21 carbon lainnya
seperti aldosteron, kortisol, dan deoksikortikosteron
– Deoksikortikosteron (mineralocorticoid) dihasilkan melalui
hidroksilasi pada posisi C-21
– Kortisol (glucocorticoid) dihasilkan melalui hidroksilasi pada C-17
• 19 Carbon steroids
– Mempunyai aktivitas androgenik activity dan merupakan
precursor estrogen
– Bila sebelumnya mengalami hidroksilasi pada C17, maka rantai
samping C20,21 dapat diputaskan untuk menghasilkan DHEA
atau androstenedione. Androstenedion dapat dikonversi menjadi
testosteron di testes.
• 18 Carbon steroids
– Mempunyai aktivitas Estrogenik
– Aromatisasi untuk menghasilkan estrogens terjadi dalam ovarium.
Adrenal Physiology
•
Adrenal cortex- lapisan luar
– zona glomerulosa- memproduksi mineralocorticoid (aldosterone)
– zona fasciculata- memproduksi glucocorticoid (cortisol)
– zona reticularis- memproduksi androgen (dihydroepiandrosterone and
androstenedione)
•
Mineralokortikoid, regulasi dan perannya :
– Aldosterone sekresinya dibawah kendali tonik dari ACTH, akan tetapi
juga dikendalikan oleh sistem renin-angiotensin dan K+
– Renin-angiotensin system
• Penurunan volume darah akan menurunkan perfusi renal dan
sekresi renin yang akan mempengaruhi konversi angiotensinogen
menjadi angiotensin I dan selanjutnya dikonversi menjadi angiotensin
II oleh enzim ACE (angiotensin converting enzyme)
– Angiotensin II menyebabkan peningkatan konversi kortikosteron menjadi
aldosteron di zona glomerulosa.
– Aldosteron meningkatkan reabsorbsi Na+ renalis untuk mengebalikan
volume cairan ekstrasel dan volume darah ke keadaan semula.
– Aldosteron juga meningkatkan sekresi K+ renalis untuk mencegah
hyperkalemia
• Regulasi Glucokortikoid
Sekresi Insulin
• Meningkat pada keadaan absorptif, karena
– Meningkatnya [glukosa] dalam plasma
– Meningkatnya [asam amino] dalam plasma
– pengaruh dari sistem saraf parasympatetik
• Meningkatnya respons thd makanan di tractus GI
– Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
- Disekresikan oleh GI tract sebagai respons thd makanan
• Secresi berkurang menjelang pascaabsorptif:
– Sympathetic nervous system activity
– Epinephrine
Glucagon
Sekresi Glucagon
• Sekresi meningkat sewaktu keadaan pascaabsorptif
– penurunan [glukosa] dalam plasma
– sistim saraf simpatis
– Epinefrin
• Sekresi menurun pada keadaan absorbtif
– peningkatan [glucose] dalam plasma
Beta Cells
• Insulin merupakan protein kecil
terdiri dari rantai alfa dengan 21
asam amino yang dihubungkan
oleh suatu jembatan disulfida(S—
S) terhadap rantai beta yang
dibentuk oleh asam amino.
• Sel-sel Beta mempunyai kanal-
kanal pada membran plasmanya
When blood glucose levels increase over about 5
dan berperan sebagai detector glu mmol/l the beta-cells increase their output of insulin
kosa. and C-peptide. The glucagon-producing alpha-cells
remain quiet, and hold on to their hormone.
• Sel-sel beta mensekresikan insulin
sebagai respons terhadap
peningkatan kadar gula darah
("blood sugar").
• Dalam hal ini keseimbangan
antara insulin dan glukagon (hasil
ratio molar dari kedua hormon ini)
yang mengontrol metabolisme.
A fall in blood glucose under about 4 mmol/l leads to a
pronounced decrease in insulin secretion. The alpha-
cells become active and deliver glucagon to the blood.
• Sekitar 15-18% glukosa yang di absorbsi pergi ke otak
sewaktu keadaan absorptif (tak ada penyimpanan
glukosa di CNS)
• Jar.otak sangat sensitif thd turunnya glukosa darah.
• Hati dapat menyimpan glukosa sebagai glikogen untuk
menghadapi keadaan pasca absorbtif. Sebagian kecil
glukosa diubah menjadi lemak (pada orang over-eating
karbohidrat yang berupa sukrosa dan fruktosa) dapat
menyebabkan kegemukan.
• Ginjal menggunakan sekitar 9-10% dari glukosa yang
dikonsumsi sebagai laktat yang diekskresikan dari sel
darah merah.
• RBC tidak mempunyai mitokondria sehingga harus
melepaskan glukosa yang teroksidasi sebagian sebagai
piruvat atau laktat.
• Otot skelet mendominasi pemakaian glukosa setelah
makan sekitar 50% dari total uptake glukosa.. Sekitar
setengahnya disimpan sebagai glikogen sedangkan
sisanya digunakan sebagai substrat energi intermediate
(transporter GLUT4 merupakan carriernya.)
• Otot skelet merupakan target utama dari insulin ,
penurunan efek insulin pada otot (insulin resistance)
merupakan kunci kearah gangguan toleransi glukosa dan
diabetes type 2.
Insulin mempengaruhi banyak organ.
– Stimulasi serat otot skelet untuk
• Mengambil glukosa dan mengubahnya jadi glycogen;
• Mengambil asam amino dari darah dan mengubahnya menjadiprotein.
– Bekerja terhadap sel-sel hati
• Stimulasi untuk mengambil glukosa dari darah dan mengubahnya menjadi
glikogen dan
• Menghambat produksi enzim ya dalam pemecahan glikogen ("glycogenolysis").
– Bekerja thd sel-sel lemak (adipose) untuk stimulasi uptake glucose dan
sintesis lemak.
– Pada tiap-tiap keadaan, insulin memicu efek ini melalui ikatan insulin
dengan reseptor — yang merupakan transmembrane protein dan terdapat
pada membran plasma dari sel-sel sasaran.
Dari keseluruhan peran itu, ternyata semua aksi ini merupakan hasil
dari :
– Penyimpanan nutrient terlarut yang diabsorbsi dari intestin menjadi
produk yang tidak larut kaya energi (glycogen, protein, fat)
– Turunnya kadar glukosa darah.
• Tingginya kadar glukos yang terjadi pada dibetes tipe 1 dan 2 bersifat toksik.
Dilensa mata terjadi peningkatan pembentukan sorbitolpada lensa mata
sehingga meningkatkan tekanan osmotik dan mengganggu sintesis
protein,sehingga menyebabkan glaukoma atau lensa mata menjadi
keruh/kqatarak. Efek toksik lainnya dari glukosa ialah terjadinya glikasi
protein, yang menyebabkan gangguan sirkulasi dan neurologis. Glycated
hemoglobin HbA1c kadarnya digunakan sebagai indikator berapa lama sudah
terjadi peningkatan kadar glukosa darah.
MECHANISM KERJA INSULIN :
• Setelah hormon terikat pada reseptor terjadi inisiasi reaksi otofosforilasi dimana
bagian intraseluler dari reseptor mengalami fosforilasi tirosin oleh aktivitas protein
kinase dari reseptor yang sama.
• Keadaan ini dikopel pula oleh beberapa macam sistem sinyal protein kinase
tambahan :
– 1. Jalur sinyal melalui PI 3-kinase dan fosfatidilinositol (3,4,5)P3 (PI-3 kinase
dan protein kinase B/Akt).
– 2. Mitogen-activated protein kinases (MAPKinases).
– NB: kedua group sinyal 1 dan 2 juga kan mengaktifkan protein kinase Cγ dan
Protein kinase Cζ.
– 3. Kemungkinan interaksi via kinase-kinase itu tidak di kopel oleh protein IRS.
• Suatu kaskade fosforilasi diikuti dan akan memulai fosforilasi/defosforilasi enzim
yang merupakan efek dari kerja insulin.
• Reseptor yang aktif meningkatkan uptake asam amino dan glukosa, mengaktifkan
sintesis protein dari asam amino dan sintesis trigliserida dari glukosa.
• Insulin menghambat pemecahan trigliserida di jar. Adposa dan glukoneogenesis di
hati.
Insulin-activation of GLUT4 transport is mediated by GTP-binding proteins.
www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas13.gif
Mechanism of Action of Insulin
www.umanitoba.ca/dnalab/ graduate/pancreas19.gif
• Dianggap bahwa PKB atau
Akt merupakan elemen sentral
dalam aksi kerja insulin.
•Fosforilasi reseptor insulin
dan IRS1 dan 2 mengarah pada
pengikatan dan pengaktifan
phosphatidylinositol 3 kinase
(PI3K) dan pembentukan
PI(3,4,5)P3.
• Keadaan ini menyebabkan
pengikatan dengan plasma
membrane dan berasosiasi
dengan phosphoinositol-
dependent kinase-1 (PDK-1)
dan dan menyebabkan
phosphorylation dan aktivasi
dari protein kinase B, yang
dikenal sebagai Akt.
•Dan, akhirnya Akt aktif akan
menginisiasi peran metabolik
dari insulin.
Model yang sederhana yang meliputi suatu deretan enzim yang melakukan kopel dengan
phosphatidylinositol dan sistem protein kinase. Hampir semua anggota dari grup ini dapat sali
berinteraksi. Insulin resistance dan diabetes tipe 2 dapat ikut keadaan malfungsi pada setiap
tingkatan.
www.umanitoba.ca/dnalab/graduate/pancreas30.gif
Respons Hormone Glukoregulator thd Exercise :
TERIMA KASIH