- Journal Reading-

Bipolar women’s antepartum psychotropic exposure

and offspring risk of attention-deficit/hyperactivity
disorder and autism spectrum disorder

Pembimbing :
dr. Tanjung Ayu Sumekar, Sp.KJ
Disusun Oleh :
Raditya Prima L (22010121210002)
Abstrak

● Latar Belakang : Perempuan dengan kelainan bipolar disarankan untuk melanjutkan pengobatan
psikotropika saat kehamilan. Hubungan paparan pada anti depresan, antipsikotik, dan
moodstabilizer terhadap resiko keturunan dengan attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
dan autism spectrum disorede (ASD) tetap tidak diketahui pada ibu dengan kelainan bipolar.
● Metode: Sebanyak 5669 wanita hamil dengan kelainan bipolar dan secara psikiatri sehat
terkontrol diindentifikasi pada 2002 sampai 2011 dari Taiwan Longitudinal Healt Insurance
Database. Analisa dilakukan pada odds ratios (ORs) tipe psikotropika dan periode paparan (3
bulan sebelum kehamilan [3MbPreg] dan trimester pertama, kedua, dan ketiga [T1,T2,T3]) pada
resiko ADHD dan ASD dengan menggunakan analisis adjusted logistic regression.
Abstrak
● Hasil: Paparan antridepresan dalam 3 bulan sebelum kehamilan (3MbPreg) (OR=2.15, 95%
CI=1.45–3.20), T1 (OR=2.62, 95% CI=1.68–4.09), T2 (OR=2.33, 95% CI=1.18–4.63), dan T3
(OR=2.33, 95% CI=1.67–6.61) memiliki hubungan dengan peningkatan risiko turunan ADHD,
khususnya pada selective serotonin reuptake inhibitor dan serotonin norepinephrine reuptake
inhibitor. Paparan moodstabilizer saat 3MbPreg meningkatkan resiko ADHD (OR=2.39, 95%
CI=1.45–3.95) dan ASD (OR=3.89, 95% CI=1.30–11.65); risiko ADHD meningkat memiliki
hubungan dengan valproic acid (OR=2.43, 95% CI=1.32–4.47) dan paparan lamotrigine
(OR=8.24, 95% CI = 1.49–45.67); risiko ASD meningkat pada paparan lithium (OR=6.75, 95%
CI=1.41–32.28).
● Kesimpulan : Antridepresan berhubungan dengan tingginya resiko keturunan ADHD pada semua
periode gestasi pada ibu dengan kelainan bipolar dibandingkan dengan pemantauan kesehatan
psikiatri, sedangkan mood stabilizer berhubungan dengan peningkatan risiko ADHD dan ASD
pada 3MbPreg.
PENDAHULU
AN
----------------------------------------------

Let’s Go
 Bipolar
--------------------------------------------------

1. Sebuah kelainan mood berkepanjangan, digolongkat dengan episode depresi dan

hipomania atau mania.
2. Prevalensi kelainan bipolar seumur hidup : 1.0%, kelainan bipolar I; 1.1% untuk
kelainan bipolar II; 2.4% untuk kelainan bipolar dalam ambang batas; dan 4.4% untuk
semua spektrum kelainan bipolar
3. Onset puncak : 18 sampai 29 tahun (bersamaan dengan kebanyakan Wanita hamil)
4. Kehamilan tidak direncanakan pada Ibu dengan bipolar (37.7%-49.2%) lebih tinggi
disbanding Wanita normal (9.6%-15.04%)
5. Ibu dengan Bipolar berisiko mengalami episode mood rekuren saat kehamilan karena
kehamilan merupakan suatu periode kritikal yang dapat mempersulit kelainan mood.
 METODE
----------------------------------------------

Let’s Go
 Pasien
--------------------------------------------------
1. Disetujui oleh Dewan Peninjau Kelembagaan Rumah Sakit
Umum Veteran Taipei (2018-07-016AC).
2. Ibu dengan kelainan Bipolar (ICD-9-CM codes: 296 kecuali
296.2x, 296.3x, 296.9x, dan 296.82) yang hamil dan melahirkan
anak antara tahun 2002 dan 2011 didaftarkan pada kelompok ibu
dengan kelainan bipolar.
3. Kontrol menggunakan ibu tanpa kelainan mental berat (ICD-9-
CM codes: 295 dan 296) yang disesuaikan dengan usia (sekitar
rentang 3 tahun), usia saat didiagnosis hemil (rentang 3 tahun),
dan domisili, dan secara acak dipilih (1:1).
Covid 19
Obat Psikotropika
o Psikotropika atipikal (aripiprazole, risperidone, paliperidone, olanzapine, amisulpride,
ziprasidone, clozapine, and quetiapine)
o Mood stabilizers (lithium, carbamazepine, oxcarbazepine, valproate, lamotrigine,
topiramate, and gabapentin)
o Antidepressants SSRIs: fluoxetine, sertraline, citalopram, escitalopram, paroxetine,
fluvoxamine
o SNRIs : duloxetine, venlafaxine, milnacipran, mirtazapine
o NDRI :bupropion
 Analisis Statistik
--------------------------------------------------

• Untuk perbandingan antar kelompok, F-test digunakan untuk variable kontinu dan
tes Pearson’s X2 untuk variabel nominal.
• Model regresi logistik dengan penyesuaian untuk karakteristik demografi dilakukan
untuk mengetahui resiko ketunan dari ADHD dan ASD.
• Sub kelompok analisis bertingkat berdasarkan tipe psikotropika (atypical
antipsychotics, mood stabilizers, and antidepressants) dalam 3MbPreg, T1, T2, dan
T3 juga dilakukan untuk mengetahui resiko keturunan ADHD dan ASD.
• Suatu 2 tailed p value yang kurang dari 0.05 dianggap secara statistik signifikan.
• Semua olah data dan analisis statistik dilakukan dengan Statistical Package for Social
Science (SPSS) versi 17 (SPSS Inc., Chicago) dan Statistical Analysis Software
(SAS) versi 9.9 (SAS Institutem Cary, NC).
 HASIL
----------------------------------------------

Let’s Go
Demografi dan karakteristik klinis
Data sebanyak 5669 kasus ibu dengan gangguan bipolar (426 kasus menerima pengobatan psikotropika,
dan 5243 kasus tidak mendapatkan pengobatan psikotropika sebelumnya dan saat kehamilan) dan 5669 ibu
sesuai dengangangguan mental berat dianalisa (Table 1) Rata-rata usia kasus adalah 36.11±5.23 tahun yang
berarti sedikit lebih muda dari kontrol (37.58 ± 5.38, p<0.001); rata rata usia ibu ketika kehamilan adalah
29.53 ± 5.17, yang berarti sedikit lebih tua dari kontrol (28.31 ± 4.91, p < 0.001).
Ketika periode follow up, keturunan ibu dengan Bipolar mempunyai proporsi ADHD (7.6% vs. 4.8%, p <
0.001) dan kasus ASD (1.1% vs. 0.6%, p = 0.003) dibadningan dengan keturunan kontrol. Terlebih, onset
ADHD (2.3 tahun vs. 3.41 tahun, p < 0.001) dan ASD (4.59 tahun vs 5.66 tahun, p 0.025) juga sebelumnya
pada keturunan bipolar dibanding dengan keturunan kontrol.
Seperti yang diperkirakan, proporsi lebih tinggi dari ibu dengan Bipolar yang terpapar psikotropik (0.8-
3.5%) dibanding ibu yang secara psikiatri sehat (0.0-0.2%)(semua p values untuk setiap tipe obat pada
setiap periode kehamilan kurang dari 0.001
Risiko ADHD dan ASD pada
keturunan Ibu dengan Bipolar
Keturunan dari Ibu dengan Bipolar meningkatkan risiko ADHD (OR= 1.51, 95% CI =
1.28-1.77) dan ASD (OR = 1.85, 95% CI = 1.20-2.85) dibanding dengan keturunan dari
seseorang tanpa gangguan mental berat.
Paparan obat psikotropika saat
antepartum pada Ibu dengan
Bipolar.
Dibagi menjadi beberapa tingkatan periode gestasi, paparan antipsikotik atipikal pada T3
meningkatkan risiko keturunan ADHD (OR = 3.83, 95% CI = 1.12–13.12). Pada stabilizer
mood, paparan saat 3MbPreg menyebabkan peningkatkan risiko pada kedua ADHD (OR
= 2.39, 95% CI = 1.45–3.95) dan ASD (OR = 3.89, 95% CI = 1.30–11.65). Terlebih,
paparan antidepresan meningkatkan secara signifikan risiko perkembangan ADHD pada
keturunan dari Ibu dengan Bipolar, dengan nilai OR 2.15 (95% CI = 1.45–3.20), untuk
3MbPreg, 2.62 (95% CI : 1.68–4.09) untuk T1, 2.33 (95% CI = 1.18–4.63) untuk T2, 3.33
(95% CI = 1.67–6.61) untuk T3, dan 2.84 (95% CI = 1.89–4.27) untuk semua trimester.
Pada sisi lain, paparan antidepresan tidak berhubungan pada risiko keturunan untuk
mengembangkan ASD (Tabel 2)
Risiko Keturunan ADHD
dikelompokan pada tipe
antidepresan
Pengelompokan dengan tipe antidepresan menunjukan bahwa risiko ADHD meningkat
secara signifikan dengan paparan SSRI pada T1 (OR = 2.11, 95% CI = 1.26–3.23), T2
(OR = 2.59, 95% CI = 1.28–5.22), T3 (OR = 2.59, 95% CI = 1.26–5.31), dan trimester
manapun (OR = 2.30, 95% CI = 2.47–3.62). Risiko ADHD juga meningkat oleh paparan
SNRI pada T1 (OR = 2.91, 95% CI = 1.43–5.90) atau trimester manapun (OR = 2.53, 95%
CI = 1.26–5.06); tetapi, hubungan ini tidak dilihat pada paparan pada T2 atau T3. Sebagai
tambahan, paparan NDRI tidak berhubungan pada peningkatan risiko ADHD pada periode
gestasi apapun
Paparan antidepresan dan mood
stabilizer sebelum kehamilan
Pada stabilizer mood individu, paparan sebelum kehamilan pada valproic acid (OR = 2.43, 95%
CI = 1.32–4.47) dan lamotrigine (OR = 8.24, 95% CI = 1.49–45.67) secara signifikan
meningkatkan risiko keturunan mengembangkan ADHD, sedangkan paparan lithiup saat sebelum
kehamilan menunjukan hubungan kuat dengan meningkatkan risiko ASD (OR = 6.75, 95% CI =
1.41–31.28). Pada antidepresan, SSRI (OR = 1.99, 95% CI = 1.30–3.06) dan SNRIs (OR = 3.26,
95% CI = 1.65–6.47) secara signifikan berhubungan dengan peningkatan risiko ADHD. Tetapi,
tidak ditemukan hubungan paparan sebelum kehamilan terhadap tipe antidepresan dengan
peningkatan risiko keturunan dengan ASD. (Tabel 4)
PEMBAHASA
N
----------------------------------------------

Let’s Go
PRESENT STUDY
o Keturunan ibu dengan Bipolar 1.51-1.85 kali lebih memungkinkan mengembangkan ADHD dan
ASD dibanding dengan kontrol keturunan yang secara psikiatrik sehat setelah disesuaikan
karakteristik demografi dan paparan psikotropik saat antepartum
o Paparan psikotropik saat antepartum pada ibu dengan Bipolar berhubungan dengan 2.15 sampai
3.89 kali penigkatan risiko keturunan dengan ASD dan ADHD dibanding ibu dengan Bipolar
tanpa paparan obat psikotropik.
o Risiko tersebut mungkin tergantung pada hubungan antara tipe obat psikotropika dan waktu
paparan
o Dari 3MbPreg hingga keseluruhan periode gestasi, penggunaan anti depresan memiliki hubungan
dengan 2.11 sampai 2.91 kali peningkatan pada risiko keturunan dengan ADHD
o penggunaan stabilizer mood saat 3MbPreg pada ibu dengan Bipolar memiliki hubungan dengan
2.43 sampai 8.24 kali lipat peningkatan risiko keturunan dengan ADHD dan ASD dibanding Ibu
dengan Bipolar tanpa paparan obat psikotropika
OTHERS STUDY
o Antidepresan harus dihindari sebagai terapi tunggal pada terapi pilihan pertama, dan
hanya direkomendasikan untuk penggunaan kombinasi dengan obat psikotropika lain.
(Goodwin et al., 2016; Grunze et al., 2010; Yatham et al., 2018).
o paparan SSRI saat antepartum berhubungan pada peningkatan risiko keturunan
memiliki ADHD (HR = 1.20; 95% CI = 1.00–1.50) dibanding tanpa paparan SSRI
saat antepartum (Laugesen et al., 2013).
OTHERS STUDY

o Diantara antidepresan, sertralin, citalopram, dan fluoxetine biasanya

dipertimbangkan lebih aman ketika kehamilan (Molenaar et al., 2018).
o Paparan SSRI saat antepartum memiliki hubungan dengan hipermetilasi gen
SLC6A4 (Gartstein et al., 2016),
o Gangguan dari produksi serotoni mungkin mempunyai konsekuensi jangka panjang
pada perkembangan otak dan memiliki hubungan dengan agregasi gangguan Bipolar
dan gejala ADHD pada keturunan. (Cichon et al., 2008; Garcia-Amador et al., 2013;
Halmoy et al., 2010)
OTHERS STUDY
o Valproic acid adalah salah watu yang meningkatkan risiko keturunan memiliki ADHD (HR =
1.52, 95% CI = 1.05-2.19) (Christensen et al., 2019).
o Paparan prenatal moodstabilizer dapat mempengaruhi aktivitas neuronal dan sistem
neurotransmitter yang bertanggungjawab pada perkembangan awal otak, termasuk
synaptopgenesis dan neural differentiation (Ikonomidou dan Turski, 2010)
o Paparan lamotrigine saat antepartum memproduksi hippocampal dan malformasi kortikal pada
perilaku tergatung dosis, yang menyebabkan hasil dari disrupsi neuronal proliferasi dan migrasi
(Sathiya et al., 2014).
o Lamotrigine juga mereduksi transmisi glutama, sebuah rangsang utama transmisi ketika
perkembangan otak janin (Manent et al., 2008)
o Pada keadaan tertentu, paparan lamotrigin pada tikus hamil mungkin berhubungan dengan
hiperaktivitas keturunannya, yang mungking mengembangkan pengurangan di ekspresi γ-
aminobutyric acid (GABA) sebuah reseptor (Sathiya et al., 2014).
OTHERS STUDY

o Satu dosis rendah paparan asam valrpoat pada tikus hamil mungkin mempengaruhi
perilaku postnatal dan ekspresi dari GAD di regio otak yang berbeda pada keturunan
(Wei et al., 2016).
OTHERS STUDY

o Penelitian Keturunan Bipolar Pittsburgh meneliti prevalensi seumur hidup dari

gangguan psikiatri pada keturunan dari Ibu dengan Bipolar, dan hasilnya menunjukan
bahwa keturunan Ibu dengan Bipolar mempunyai risiko gangguan Bipolar lebih
tinggi. (OR 13.4, 95% CI 2.9–61.6) dan ADHD (OR 3.5, 95% CI 1.1–11.4)
(Birmaher et al., 2010; Birmaher et al., 2009).
Keterbatasan Penelitian
o Risiko relatif berhubungan dengan paparan psikotropika dan waktu paparan mungkin
bisa mengikutsertakan efek kluster dari Bipolar, seperti muatan genetik, faktor sosial,
pilihan gaya hidup, dan keparahan penyakit; tetapi, datra ini tidak tersedia pada basis
data klaim. Karena itu,kami menyesuaikan tingkatan urbanisasi, pendapatan bulanan,
dan demografi lain untuk mengurangi efek perancu
o Secara psikopatologi pada keturunan dari Ibu dengan gangguan mental yang
diketahui lebih mudah untuk dikenali. Memang, usia saat menerima diagnosis ADHD
dan ASD secara signifikan lebih awal pada keturunan dari Ibu dengan Bipolar. Ini
mungkin sedikit dijelaskan oleh kontak medis yang sudah dibuat oleh ibu dengan
Bipolar.
Keterbatasan Penelitian

o Data dari catatan resep mngkin tidak merefleksikan penggunaan sebenarnya dan
waktu asupan, dan juga penelitian ini tidak mengidentifikasi hubungan dosis yang
emungkinan reside perancu perlu dipertimbangkan
diperlukan pada agen psikotropik, yang memerlukan penelitian lebih lanjut
o kemungkinan reside perancu perlu dipertimbangkan
Konklusi
o Wanita dengan gangguan Bipolar dapat melanjutkan obat psikotropika saat
kehamilan. Penelitain kami memaparkan bahwa paparan antepartum pada
tipe obat psikotropika yang berbeda memberikan perbedaan risiko untuk
mengembangkan ADHD dan ASD pada keturunan dari Ibu dengan Bipolar.
Maka dari itu, farmakoterapi adalah wajib, sebuah analisis dengan risiko
keuntungan harus berdasarkan dari rankaian perjalaanan penyakit pada
pasien, termasuk pemilihan tipe psikotropka dan menjaga dosis efektif
minimum
Terimakasi
h
Mohon Arahan dan Bimbingannya Dokter