IMMIDIATE-RELEASE DRUG DELIVERY

SYSTEM
Pertemuan 4-5

Apt. Nurfitriyana, M.Farm

Institut Sains & Teknologi Al-Kamal
Genap 2020/2021
POKOK BAHASAN:

1. Pentingnya Permeabilitas Obat

2. Sistem Klasifikasi Biofarmasetika/Biopharmaceutics Classfication System (BCS)
3. Cara Memprediksi Absorpsi Obat
4. Strategi Meningkatkan Absorpsi Obat
 www.themegallery.com

Sediaan Immediate Release

Keuntungan
Obat sangat mudah hancur dan larut dalam cairan
mulut
 Absorpsi obat sangat cepat
 Tidak memerlukan air
 Mudah dalam penggunaan khusus dalam perjalanan
 Bermanfaat untuk mengobati penyakit khronis yang
akut/akut (penyakit jantung, asma dll)
 dapat digunakan untuk anak-anak dan orang lanjut
usia.
 www.themegallery.com

Kekurangannya Sediaan Immediate

Release
1. Bila obat tidak cocok (terjadi alergi dll), sukar
untuk menariknya kembali
2.Rasa harus menjadi pertimbangan, obat yang
rasanya sangat pahit tidak coccok untuk
sediaan ini.
3.Pengetahuan tentang bentuk/eksipien yang
digunakan
4. Belum populer dimasyarakat
PERMEABILITAS OBAT
 INTRODUCTION

• Sistem penghantaran obat dikatakan ideal jika dapat diberikan dengan satu kali pemberian untuk
seluruh periode pengobatan, menghasilkan kadar obat dalam darah yang relatif konstan selama
periode waktu tertentu untuk mendapatkan efek obat yang optimal dan menghantarkan obat
langsung ke sasaran. Namun, obat yang diberikan secara oral, memiliki keterbatasan dalam hal
lamanya obat (residence time) berada dalam saluran pencernaan, khususnya pada daerah-daerah
terjadinya absorbsi. Dengan adanya suatu sistem penghantaran obat, diharapkan absorpsi menjadi
lebih optimal. Selain itu, dengan adanya lokalisasi obat pada suatu daerah absorbsi, akan
menyebabkan proses absorbsi obat menjadi lebih efektif. Selain waktu tinggal obat dalam saluran
pencernaan, sifat kelarutan dan permeabilitas obat juga merupakan factor yang mempengaruhi
proses absorbsi [1].

1. Sutriyo, Hasan Rachmat, Mita Rosalina. Pengembangan Sediaan dengan Pelepasan Dimodifikasi Mengandung Furosemid sebagai Model zat aktif Menggunakan Sistem Mukoadhesif. Majalah Ilmu Kefarmasian, 5(1), 1-
8.
• BCS (Biopharmaceutical Classification System) atau sistem klasifikasi biofarmasetika adalah suatu
model eksperimental yang mengukur permeabilitas dan kelarutan suatu zat dalam kondisi tertentu.
Sistem ini dibuat untuk pemberian obat secara oral. Untuk melewati studi bioekivalen secara in
vivo, suatu obat harus memenuhi persyaratan kelarutan dan permeabilitas yang tinggi [2].
• Faktor-faktor yang Mempengaruhi Biopharmaceutical Classification System [3]:
• 1. kelarutan
• 2. permeabilitas

2. Bethlehem. Biopharmaceutical Classification System and Formulation Development. Technical Brief 2011 Volume 9.
3. Yvonne Perri and Thomas Rades. Pharmaceutics-Drug Delivery and Targetting. Pharmaceutical Press: Chicago. 2010.
• PADA MATERI SEBELUMNYA, KITA MEMPELAJARI SEBERAPA PENTING
DISOLUSI DAN KELARUTAN SUATU OBAT, MATERI HARI INI AKAN
MEMBAHAS SEDIKIT MENGENAI PERMEABILITAS OBAT....
• Permeabilitas melintasi membran biologis merupakan faktor kunci dalam penyerapan dan
distribusi obat. Suatu senyawa obat untuk dapat memberikan aktivitas harus mampu
menembus membran biologis dan mencapai jaringan target dalam jumlah yang cukup
untuk menimbulkan aktivitas. Suatu obat dikatakan sangat permeabel ketika tingkat
penyerapan pada manusia adalah 90% atau lebih dari dosis yang diberikan, berdasarkan
pada keseimbangan massa atau dibandingkan dengan dosis pembanding intravena.
BIOPHARMACEUTICAL CLASSIFICATION
SYSTEM
 DEFINISI

• Sistem Klasifikasi Biofarmasetika/Biopharmaceutical Classification System (BCS) adalah

ilmiah kerangka kerja untuk mengklasifikasikan zat obat berdasarkan kelarutan airnya
dan permeabilitas usus. Sistem klasifikasi ini dirancang oleh Amidon et al.[4] Prinsip
BCS adalah jika dua produk obat menghasilkan profil konsentrasi yang sama di
sepanjang saluran gastrointestinal (GI), keduanya akan menghasilkan profil plasma yang
sama setelah pemberian oral [5].

4. Amidon GL, Lennernas H, Shah VP, Crison JR. A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharm Res 1995;12:413- 20. 2.
5. Helga M. The Biopharmaceutical Classification System (BCS) and its usage. Drugs Made in Germany 2002;45:63-5
 TUJUAN BCS

• Tujuan dari BCS adalah [6] :

1. Untuk meningkatkan efisiensi pengembangan obat dan proses peninjauan dengan
merekomendasikan strategi untuk mengidentifikasi uji bioekivalensi.
2. Untuk merekomendasikan kelas pelepasan cepat dari bentuk sediaan padat oral yang
secara bioekivalensi dapat dinilai berdasarkan uji disolusi in vitro.
3. Untuk merekomendasikan suatu metode untuk klasifikasi yang sesuai dengan disolusi
bentuk sediaan dengan karakteristik kelarutan dan permeabilitas produk obat.

6. Reddy, Kumar., & Karunakar. (2011). Biopharmaceutics Classification System: A Regulatory Approach. Dissolution Technologies, 31-37 .
KLASIFIKASI BCS [3]

3. Yvonne Perri and Thomas Rades. Pharmaceutics-Drug Delivery and Targetting. Pharmaceutical Press: Chicago. 2010.
• Kelas I: Obat kelas I menunjukkan absorpsi yang tinggi dan tingkat absorpsinya lebih besar
dibandingkan dengan tingkat eliminasinya yang disebabkan oleh solubilitas dan permeabilitas yang
tinggi.
• Kelas II: Obat ini memiliki bioavaibilitas yang terbatas disebabkan oleh kelarutan yang rendah
ataupun disolusi yang rendah. Memperbaiki kelarutan ataupun disolusinya memungkinkan dengan
pendekatan formulasi tanpa harus mengubah struktur kimia asli dari obat tersebut. Cara memperbaiki
kelarutan dan disolusi obat sudah dibahas di pertemuan sebelumnya.
• Kelas III: Obat golongan ini menunjukkan kelarutan yang tinggi dengan permeabilitas yang rendah.
• Kelas IV: Obat golongan ini menujukkan kelarutan yang rendah dan permeabilitas yang rendah.

3. Yvonne Perri and Thomas Rades. Pharmaceutics-Drug Delivery and Targetting. Pharmaceutical Press: Chicago. 2010.
CONTOH OBAT DARI BERBAGAI KELAS BCS

3. Yvonne Perri and Thomas Rades. Pharmaceutics-Drug Delivery and Targetting. Pharmaceutical Press: Chicago. 2010.
• Batas kelas yang digunakan dalam BCS diantaranya adalah [7] :
1. Suatu obat dianggap sangat larut ketika kekuatan dosis tertinggi yang larut dalam ≤ 250
ml air pada rentang pH 1 sampai 7,5.
2. Suatu obat dianggap sangat permeabel ketika tingkat penyerapan pada manusia ≥ 90%
dari dosis yang diberikan, berdasarkan pada keseimbangan massa atau dibandingkan
dengan dosis pembanding intravena.
3. Suatu produk obat dianggap cepat melarut ketika ≥ 85% dari jumlah berlabel bahan obat
larut dalam waktu 30 menit menggunakan alat disolusi I atau II dalam volume ≤ 900 ml
larutan buffer.

7. Dash, Vikash., & Kesari, Asha. (2011). Role of Biopharmaceutical Classification System In Drug Development Program. Journal of Current Pharmaceutical, 5 (1), 28-31.
PERTEMUAN 5
CARA MEMPREDIKSI ABSORPSI OBAT
 THE MAXIMUM ABSORBABLE DOSE
(PERHITUNGAN DOSIS MAKSIMUM)
• Penghitungan dosis maksimum yang dapat diabsorpsi adalah ukuran obat yang dibuat oleh Kevin C. Johnson
sekitar tahun 1988.
• Dosis maksimum yang dapat diserap (MAD) didefinisikan sebagai berikut:
• MAD = Sol × Ka × Vol × t
• Keterangan:
• Sol : kelarutan obat di saluran cerna (mg/mL)
• Ka : konstanta laju penyerapan (1/menit)
• Vol : volume sumbatan cairan di saluran cerna (mL)
• t : tempat tinggal di saluran pencernaan (min)
 MAD EQUATION

• Persamaan MAD memperkirakan jumlah maksimum obat yang dapat diserap dalam
jangka waktu 6 jam (dimaksudkan untuk mensimulasikan waktu tinggal usus kecil),
dengan asumsi kejenuhan obat dalam cairan gastrointestinal. Namun, model ini memiliki
kemampuan terbatas untuk mengeksplorasi fenomena yang lebih kompleks seperti
penyerapan dan makanan oral yang bergantung pada pH.
 DRUG REMAINING TO BE ABSORBED, OR DRUG
REMAINING AT THE SITE OF ADMINISTRATION
• Proses dasar yang menentukan absorpsi oral adalah disolusi dan permeabilitas. Disolusi biasanya dijelaskan dengan bentuk persamaan
Noyes-Whitney:

Xsolution : banyaknya obat dalam larutan pada waktu t

V : volume cairan usus
S : kelarutan obat
Kdiss : Laju di mana obat larut ke dalam larutan mengikuti kinetika orde pertama, bergantung pada konstanta disolusi spesifik senyawa
(S - [Xsolution / V]) : gradien konsentrasi yang mengelilingi obat padat
• Secara matematis, permeabilitas digambarkan sebagai persamaan diferensial orde pertama
yang diatur oleh konstanta absorpsi (ka) dan jumlah obat dalam larutan.

• dimana Xperm adalah jumlah obat yang dipermiasi. Konstanta laju absorpsi (ka) dapat
dihitung dari permeabilitas efektif (Peff).
 ABSORPSI OBAT

Absorpsi obat yang diberikan dengan cara oral diabsorpsi di saluran

pencernaan jejunum dan ileum usus halus tetapi, juga ada
kemungkinan diserap di rongga mulut, perut dan duodenum dari usus
besar dan usus halus. Alasan tingginya absorpsi obat di usus halus
adalah karena luas permukaan yang besar.

Luas permukaan pada usus halus jejunum dan ileum : 60 m2

Luas permukaan pada perut dan duodenum: 0.1 m2
Luas permukaan pada usus besar: 0.3 m2

Absorpsi obat di usus halus dapat berlangsung secara pasif (melalui

difusi) baik secara transeluler (melalui sel epitel) maupun secara
paraseluler (antar sel epitel). Rute absorpsi transeluler disukai oleh
obat-obatan lipofilik, sedangkan rute transeluler transpor pasif pada
prinsipnya disukai oleh obat-obatan hidrofilik.
 BARRIER TO DRUG
ABSORPTION

• Mekipun obat dapat larut di saluran pencernaan, tetapi obat harus

menghadai barrier – barrier absorpsi.
• Absorpsi obat hidrofilik terbatas karena sifat lipofilik dari
membran sel ephitelial dan ketersediaan transpor paraseluler yang
terbatas. Obat lipofilik menunjukkan absorpsi terbatas karena
adanya lapisan batas air yang stagnan.
• Penyerapan obat dari saluran cerna juga dipengaruhi oleh waktu
tinggal obat di dalam perut, yang bisa sangat bervariasi dan
dipengaruhi oleh stomach content. Degradasi kimiawi dan
enzimatik obat dapat terjadi di perut karena PH-nya yang rendah
dan adanya enzim pencernaan.
 BARRIER TO DRUG
ABSORPTION

Degradasi
Metabolisme
oleh bakteri

P-
Glycoprotein
 METABOLISME

• Reaksi metabolisme obat terdiri dari reaksi fase I (oksidasi, reduksi, hidrolisis) dan reaksi fase II (reaksi
.
konyugasi). Reaksi fase I mengubah obat menjadi lebih polar dan mudah diekskresi, dengan akibat menjadi inaktif,
lebih aktif, atau kurang aktif, sedangkan reaksi fase II merupakan reaksi konyugasi dengan substrat endogen
seperti asam glukoronat, asam sulfat, asam asetat, atau asam amino, dan akibatnya obat hampir selalu menjadi
tidak aktif. Obat dapat mengalami reaksi fase I saja, atau reaksi fase II saja, atau reaksi fase I diikuti dengan reaksi
fase II.
• Proses utama dalam reaksi metabolisme fase I yang terpenting adalah oksidasi yang dikatalisis oleh enzim
sitokrom P-450 (CYP) monooksigenase dalam retikulum endoplasma (mikrosom) hepar. Ada sekitar lima puluh
jenis isoenzim CYP yang aktif pada manusia, tetapi hanya beberapa yang penting untuk metabolisme obat, di
antaranya CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9/10, CYP2C19, CYP1A2, dan CYP2E1. CYP3A4 merupakan
enzim sitokrom P-450 yang paling banyak di hepar dan usus dan memetabolisme sebagian besar (50%) obat. Oleh
karena itu, enzim CYP3A4 berperan sangat penting dalam metabolisme dan eleminasi lintas pertama berbagai
obat.
 METABOLISME

• Pada reaksi fase II, proses yang terpenting adalah

glukuronidasi melalui enzim UDP-glukuronil-
transferase (UGT), yang terutama terjadi dalam
mikrosom hepar, tetapi juga di jaringan ekstrahepatik
(usus halus, ginjal, paru, kulit.
 DEGRADASI BAKTERI

• Saluran pencernaan mengandung banyak mikroorganisme yang berfungsi untuk

membantu pencernaan dan mendukung sistem imun. Namun enzim-enzim yang
dimiliki oleh mikroorganisme ini juga dapat mendegradasi obat sehingga absorbsi
obat menjadi berkurang. Enzim-enzim yang berperan diantaranya adalah reduktase,
esterase, glikosidase, dan sulfatase
• Konsekuensinya adalah seperti pada halnya terjadinya degradasi enzimatik pada
obat, flora bakteri juga meningkat.
P-GLYCOPROTEIN DRUG EFFLUX SYSTEM

• PGPs adalah membran protein yang bekerja sebagai pompa pembuangan

obat yang efektif, mentrasnpor obat yang terserap keluar dari sel epitel usus
halus kembali ke saluran pencernaan.
• PGP merupakan ATP-dependent transporter yang dapat memompa obat
keluar dari sel. PGP terdapat di jaringan tubuh seperti hati, otak, kelenjer
adrenal, ginjal, intenstinal ephitelia tract.
STRATEGI UNTUK MELEWATI BARRIER
ABSORPSI OBAT
STRATEGI

1. Memperbaiki absorpsi obat melalui desain prodrugs

2. Memperbaiki absorpsi obat menggunakan absorption enhancer, ex: EDTA, tween 80,
cremophorEL
3. Memperbaiki absorpsi obat menggunakan metabolims inhibitor, ex: invirase
(saquinavir mesylate untuk kapsul dan tablet), fortovase (self-emulsiying drug delivery
system yang tersedia dalam soft gelatin kapsul)
MENGGUNAKAN PRODRUG

Prodrug  lebih lipofil misalnya membuat gugus karboksilat menjadi bentuk ester
yang di dalam tubuh dihidrolisis oleh esterase menjadi bentuk aktif

Enapril  obat golongan ACE Inhibitor

Enapril lebih mudah diabsorpsi dibandingkan enaprilat dalam rute per oral.

Satu dari dua gugus enaprilat diubah menjadi etil ester dengan etanol. Selanjutnya
enapril akan dimetabolisme menjadi bentuk aktif enaprilat oleh enzim esterase.

Acyclovir juga dikembangkan menjadi bentuk ester.

PRODRUGS
MENGGUNAKAN ABSORPTION ENHANCER

Absorption enhancer adalah molekul yang dapat di-co-administrasi dengan obat

sehingga mengakibatkan gangguan sementara fungsi penghalang dari epitel.

Peningkatan penyerapan dapat dibawa dengan memfasilitasi penyerapan

paracellular dan serapan transelular atau gangguan dari stagnant layer.

paracellular absorption enhancer  chelating agent EDTA

• Molekul EDTA mengikat kalsium dan magnesium yang mengakibatkan kerusakan secara
reversibel sehingga obatdapat masuk melalui tight junction yang terbuka

transcellular absorption enhancer  golongan surfaktan seperti surfaktan dan

surfaktan nonionic

• Sodium caprylate dapat membentuk kompleks non kovalen dengan senyawa transeluler tanpa
merusak tight junction dan secara reversible mengubah konformasi protein sehingga
perlindungan sel menjadi terdegradasi. Hal inilah yang mengakibatkan absorpsi menjadi
meningkat
TUGAS :
GROUP DISCUSSION: HOW TO DESIGN A PRODRUG?