Drug-induced Oral Lichenoid

Reaction During Nivolumab

Therapy
Pendahuluan
• Nivolumab adalah obat antibodi monoklonal yang menargetkan programmed
cell death receptor-1 (PD-1) yang telah terbukti meningkatkan respons imun dan
memiliki keberhasilan dalam pengobatan berbagai kanker. Namun, immune-
related adverse events (irAEs) dalam beberapa sistem organ adalah konsekuensi
imunoterapi yang diakui dengan baik.
• Menurut literatur, irAEs kulit adalah efek samping yang paling umum dari
imunoterapi dan pada 8,7% pasien yang menerima terapi anti-PD-1 tetapi
biasanya ringan dan dikendalikan dengan baik oleh terapi suportif.
• Laporan pemeriksaan imunologi dan klinikopatologi dari reaksi lichenoid oral
(OLRs) yang disebabkan oleh antibodi antiPD-1 cukup langka. Dalam jurnal ini
melaporkan kasus OLR parah pada pasien yang menerima terapi nivolumab
untuk adenokarsinoma paru.
Laporan Kasus
• Seorang pria 52 tahun yang didiagnosis dengan adenokarsinoma paru stadium
lanjut telah menjalani kemoterapi yang menghasilkan respons lengkap sesuai
dengan Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECICT, versi 1.1).
Sekitar 22 bulan setelah pengobatan terakhirnya, ditemukan kekambuhan, di
mana pasien mulai diberi nivolumab (3 mg/kg) setiap 2 minggu.
• 22 minggu setelah pengobatan awal dengan nivolumab, yaitu 3 hari setelah
dosis ke-10, pasien mengalami nyeri di rongga mulutnya. Erosi hemoragik
ditemukan di sepanjang permukaan ventral lidah (Gbr. 1A), dasar mulut,
mukosa bukal dan gingiva alveolar. Stomatitis secara klinis diperkirakan
menjadi grade 3 menurut Common Terminology Criteria for Adverse Events,
versi 4.0 (CTCAE V4.0).
• Tidak ada keterlibatan wajah atau permukaan tubuh. Pasien tidak
memiliki riwayat gangguan kulit dan mukosa yang relevan, gangguan
autoimun atau paparan radiasi baru-baru ini, dan akhir-akhir ini pasien
belum menerima pengobatan baru. Namun, pasien kadang-kadang
menggunakan obat famotidine selama lebih dari 7 tahun karena
pengobatan kortikosteroid topikal tidak efektif untuk stomatitis dan
gejala terkait. Terapi nivolumab dihentikan.
• Pasien diuji untuk autoantibodi, termasuk anti-desmoglein (Dsg) 1, anti-
Dsg3, dan anti-bullous pemphigoid (BP)-180. Sekitar 1 bulan setelah
timbulnya gejala oral, biopsi diambil dari erosi mukosa bukal dan
permukaan internal bibir bawah.
• Dua puluh delapan minggu setelah terapi nivolumab awal, pasien
mengeluh disfagia dan sakit tenggorokan yang parah, dan endoskopi
laring mengungkapkan adanya faringolaryngitis parah (Gambar 1B).
• Pasien segera diberikan prednisolon sistemik per oral (1 mg/kg) dan
menerima steroid bertahap tanpa rawat inap. Sekitar 3 minggu
Sebagian besar sudah terjadi perubahan mukosa di rongga mulut dan
faringolaring pasien. Pengobatan untuk kanker paru-paru dihentikan
sampai perubahan mukosa teratasi sepenuhnya, yang memakan
waktu sekitar 3 bulan dengan terapi steroid. Terapi Nivolumab tidak
ditantang ulang.
Diskusi
• IRA oral yang terkait dengan terapi anti-PD-1 telah digambarkan lebih
jarang dan tidak terlalu parah dibandingkan mukositis yang diinduksi
kemoterapi, dan sebagian besar kasus irAE oral dikategorikan sebagai
kurang dari derajat 3 oleh CTCAE V4.0.
• IRA oral yang tidak parah biasanya dapat ditangani dengan perawatan
suportif tanpa penghentian pengobatan onkologis. Reaksi lichenoid
yang diinduksi obat mungkin tidak terdiagnosis, karena sepuluh
temuan histopatologi menunjukkan pola lichenoid oral nonspesifik
dengan ciri khas, seperti infiltrasi sel T seperti pita di subepitel, yang
mirip dengan lichen planus idiopatik.
• Namun, pasien yang dijelaskan dalam laporan ini mengalami stomatitis
berat (derajat 3 oleh CTCAE V4.0) disertai dengan faringolaryngitis, yang
dapat menyebabkan stenosis pernapasan. Karena tingkat keparahan
reaksinya, pasien memerlukan terapi steroid sistemik.
• Pengobatan kortikosteroid topikal tidak efektif dalam memperbaiki
stomatitis atau meredakan nyeri. Aspek histopatologi dari OLR termasuk
perubahan destruktif pada lapisan basal. Ketebalan nekrosis epitel
dengan infiltrat limfosit CD8-positif di lapisan sel spinosus juga
ditemukan. Sibaud et al. berspekulasi bahwa penghambatan jalur ligan
PD-1/PD-1 (PD-L1) memicu apoptosis sel epitel dan perubahan zona
membran basal pada individu yang rentan.
• Gangguan bulosa, termasuk pemfigoid bulosa, juga telah dilaporkan
sebagai irAEs kulit dari terapi anti-PD-1. Dalam kasus saat ini, kami tidak
dapat menemukan fitur yang terkait dengan gangguan bulosa, seperti
lepuh subepidermal, meskipun pasien dites positif untuk autoantibodi
anti-BP180. Kami juga melakukan imunofluoresensi langsung (DIF)
untuk menyingkirkan pemfigoid bulosa. Meskipun terdapat retakan
kecil di zona membran basal, imunoglobulin G (IgG) dan C3 terdeteksi
dalam jumlah yang sangat kecil di bagian spesimen yang terbatas,
tanpa imunoreaktivitas linier definitif di zona membran basal (Gbr. 2C).
DIF menegaskan bahwa mekanisme utama yang mendasari lesi mukosa
mulut adalah respon imun yang diperantarai sel.
• Patogenisitas antibodi anti-BP180 yang terdeteksi masih belum jelas.
Menurut Naidoo et al., BP180 merupakan antigen yang dapat
diekspresikan pada permukaan tumor melanositik dan sel karsinoma
paru non small-cell dan pada membran basal kulit. Blokade jalur PD-
1/PD-L1 dapat meningkatkan produksi autoantibodi terhadap protein
hemidesmosomal BP180 pada sel tumor dan di membran basal kulit
melalui proses yang dimediasi oleh sel T dan sel B. Kemungkinan lain
adalah bahwa lesi faringolaryngeal yang mengancam jiwa, yang tidak
dapat dibiopsi, terkait dengan gangguan bulosa sebagai salah satu
irAEs atau mewakili awal pembentukan lepuh sebagai irAE lain.
• Pasien dalam kasus ini mengalami faringolaryngitis yang semakin parah, yang
mengakibatkan sakit tenggorokan dan disfagia yang parah. Terlepas dari
kenyataan bahwa gejala faringolaringeal berkembang sebelum mucositis oral,
kami tidak dapat menyimpulkan secara pasti apakah lesi faringolaringeal
terkait dengan irAE oral. Hal ini karena kami ragu untuk melakukan biopsi
pada lesi faringolaryngeal karena risiko gangguan jalan napas.
• DLST untuk pasien kami menunjukkan bahwa famotidine tidak bertanggung
jawab atas lesi mukosa. Namun, DLST harus didasarkan pada fungsi limfosit
normal, dan nivolumab telah mengubah fungsi limfosit pasien secara
ireversibel sebelum DLST dilakukan. Untuk evaluasi hasil yang tepat,
penelitian lebih lanjut tentang DLST dalam pengaturan reaksi yang diinduksi
nivolumab diperlukan
Kesimpulan
Dokter harus menyadari bahwa OLR parah dapat terjadi pada pasien
yang menerima terapi anti-PD-1. Pengenalan dini dan manajemen yang
tepat dari komplikasi ini diperlukan.