PENYESUAIAN DOSIS

PADA GANGGUAN
FUNGSI GINJAL DAN
HEPAR

Apt. Niken Luthfiyanti, M. Farm

 PENYESUAIAN
DOSIS PADA
GANGGUAN FUNGSI
GINJAL
• Jika Tetapan kecepatan eliminasi obat dalam kedaan uremia (Ku) tidak dapat
ditetapkan secara langsung, maka Penyesuaian dosis didasarkan prediksi tidak
langsung harga tetapan kecepatan eliminasi, dengan asumsi :
• 1. Tetapan eliminasi renal (Kr) secara proporsional turun karena penurunan fungsi ginjal
• 2. Eliminasi non renal tetap (konstan)
• 3. Perubahan klirens renal obat digambarkan dengan perubahan klirens kreatinin

K  KNR  KR K = tetapan kec. eliminasi total

K nr = tetapan kec. eliminasi non renal
K r = tetapan kec. eliminasi renal

Padakeadaanuremia,KU  KNR 
KUmana : KU 
di
R

tetapankecepeliminasiuremia KNR 
K R 
tetapaneliminasinon
U
renalkonstan
tetapaneliminasirenaluremia
GIUSTY HAYTON METHODE :
• Tetapan eliminasi uremia dapat diperkirakan dari besarnya
rasio kliren uremia dan kliren normal. Dengan asumsi
: eliminasi NON RENAL KONSTAN (Knr uremia = Knr
normal)
CLU K U N
 K x
C L UR
U
C R R K
C L NC R  K
R R
C L NR
N
R

K U  K N R  K RU
U
CL
K U  K NR  ( K RN x R
)
CL R
N

Di bagi dengan : KN
U
K K N CL U
 K
NR
(K R x CL NR )
KN N K N R
• Jika fraksi yang diekskresi melalui ginjal = f, maka
fraksi yang diekskresi melalui non ginjal (non renal) =
(1-f)

K N
f  R
Maka 1  f  KKNNR
K N

U
N CLU
K 
K N R
 (K R
K N K K x C L NR )
N N R

U
K CL U
KN  ( 1  f )  f ( CL NRR )
U
K  CL U

KN  1  f  f ( CL NRR
 ) 

U  CL U 
K  1   f (1 Cr )
 CL N
Cr 

 GIUSTY HAYTON FAKTOR = G

KU 
G  CL  U

1  f (1 CLNCr ) 
KN  Cr 

Ku = tetapan Kecepatan Eliminasi Uremia

Kn = Tetapan kecepatan Eliminasi Normal
CLu = Kliren Kreatinin Uremia
CLn = Klirens Kreatinin Normal
f = farksi obat yang diekskresi
“unchanged” melalui urin
CONTOH 1

• Pria dewasa (52 thn, 75 kg), Kadar

kreatinin darah = 2,4 mg/100mL diterapi
dengan Gentamisin injeksi intravena. Dosis
pada pasien dewasa normal = 1 mg/kgBB
setiap 8 jam. Sediaan Gentamisin dalam
vial 2 mL (kandungan zat aktif 40 mg/mL
• A. Tetapkan kliren kreatinin dengan 2 cara :
persamaan matematik (menggunakan
rumus Cockcroft and Gault) dan nomogram
• B. Penyesuaian dosis yang harus dilakukan
• JAWABAN : A

1.
CL CR 
[(140 age(yr)]x
bodyweight(kg)
UREMIA 72(Ccr)
(14052)x75(kg)
CLCR  72(2,4  38,19mL/ menit
)
2. (Kapman & Siersback -Nielsen, 1974)
Pada nomogram : Kliren kreatinin (CLcr) = 40 mL/menit

NORMAL 𝟏𝟒𝟎 − 𝟓𝟐 𝑿 𝟕𝟓
𝑪𝑳𝑪𝑹
𝑵 = 𝟕𝟐 𝑿 𝟏 = 𝟗𝟏, 𝟔𝟔 𝒎𝑳/𝒎𝒆𝒏𝒊𝒕
2. NOMOGRAM

Figure 18-1. Nomogram

evaluation of for endogenous
creatinine clearance. To use the
nomogram, connect with a ruler
the patient's weight on the second
line from the left with the patient's
age on the fourth line. Note the
point of intersection on R and keep
the rule there. Turn the right part
of the ruler to the appropriate
serum creatinine value and the left
side will indicate the clearance in
mL/min. (From Kampmann &
Siersback-Nielsen 1974, with
permission.)
37,5 mL/menit
B. ADJUSTMENT DOSE : GIUSTI HAYTON
Untuk Gentamisin f = 0,98

1. CL UR
U
 1 f
G  K )
K U
G  N  1  0,9 8(1  13 08,9
0 )  0,4 1
K N
(1  C L NR K

KU
D  N x DN  0,41x 75 mg  30,75mg/8
U

K
jam
𝐾𝑈 38,9
𝐺= = 1 − 0,98 1 − = 0,436
𝐾𝑁 91,66

2. GENTAMISIN = K

Nomograf : Welling & Craig, 1976

K U
 0,42 Gentamisin kelompok K ----dengan CLcr = 40 mL
Ku/Kn = 0,42
N
K

KU
D  N x D N  0,42 x 75 mg  31,5mg/8
U

K
jam
 Jika obat Klindamisin (kel C), maka Ku/Kn = 0,85

Gentamisin (kel K)
Ku/Kn = 0,42

Linkomisin (kel F) maka Ku/Kn = 0,65

2. NOMOGRAM

Figure 18-1. Nomogram

evaluation of for endogenous
creatinine clearance. To use the
nomogram, connect with a ruler
the patient's weight on the second
line from the left with the patient's
age on the fourth line. Note the
point of intersection on R and keep
the rule there. Turn the right part
of the ruler to the appropriate
serum creatinine value and the left
side will indicate the clearance in
mL/min. (From Kampmann &
Siersback-Nielsen 1974, with
permission.)
 Pada kasus yang sama, tetapi diterapi dengan obat lain
yang termasuk golongan F (misal Linkomisin, harga f = 0,6) atau
Gol C (misal Klindamisisn harga f=0,25)

U
CL UR
1. G  K N  1 f )
K C L NR
(1 
U
G  K N
 1  0,6 (1  1308,9
0 )
K
0 ,6 3
KU
D  N x D N  0,63 x 75mg  47,25mg/8
U

K
jam
2. Limkomisin (Gol : F)
KU 
0,60
U KN
D U  K N x DN  0,60 x 75 mg  45,00mg/8
K
jam
Klindamsin f = 0,25

G  N  1  0,2 5 (1  13 08,9
K U
0 )
K
0,8 5
KU
D  N x DN  0,85 x 75 mg  63,75mg/8
U

K
jam
Jika obat Klindamisin (Gol C), maka Ku/Kn = 0,85

KU 
0,85
KN
KU
D  N x DN  0,85 x 75 mg  63,75mg/8
U

K
jam
CONTOH 2

• Pria dewasa (165 cm, 52 thn, 85 kg), Kadar

kreatinin darah = 2,4 mg/100mL diterapi
dengan Gentamisin injeksi intravena. Dosis
pada pasien dewasa normal = 1 mg/kgBB
setiap 8 jam. Sediaan Gentamisin dalam
vial 2 mL (kandungan zat aktif 40 mg/mL)
• A. Tetapkan kliren kreatinin dengan 2 cara :
persamaan matematik (menggunakan
rumus Cockcroft and Gault) dan nomogram
• B. Penyesuaian dosis yang harus dilakukan
JAWABAN A.
1. Jika diketahui, pria, tinggi badan 165 cm (165/2,54 inch = 64,96 inch),
BB=85 kg, usia 52 th, KADAR KREATINI DARAH 2,4 mg%

IBW  50 kg  2,3 kg untuk setiapincisetelah5 feet

/60inci
IBW 50 kg  2,3 kg (64,96- IBW
60) 61,41kg
85
ABW   1,38  1,25 x
61,41 I B W

Adjusted/DosingBW  IBW  0,4 (TBW 

IBW)
AdjustedBW  61,41 0,4 (80  61,41) 
68,85kg
C L C R  [ 1 4 0 7 25 (22],x4 )6 8 , 8 5 
35,06mL/menit
2. (Kapman & Siersback -Nielsen, 1974)
Pada nomogram : Kliren kreatinin (CLcr) = 38 mL/menit
(Dengan penyesuaian A/DBW = 68 kg)
 Tinggi Badan(cm) x
BSA(inm2 )
 BB(kg) 60

BSA(in m2 )  165
60
x85

1,973m2
C L C R  [ 1 4 0 7 25(22],4
x 6 8 ,8 5
) 
3 5,0 6m L/ m e nit
1,73
C L C R std  x 3 5,0 6 m L /m e n i t
1,973

C L C R s t d  3 0 , 7 4 m L /m e n i
2. NOMOGRAM

Figure 18-1. Nomogram

evaluation of for endogenous
creatinine clearance. To use the
nomogram, connect with a ruler
the patient's weight on the second
line from the left with the patient's
age on the fourth line. Note the
point of intersection on R and keep
the rule there. Turn the right part
of the ruler to the appropriate
serum creatinine value and the left
side will indicate the clearance in
mL/min. (From Kampmann &
Siersback-Nielsen 1974, with
permission.)
Gentamisin Kel K
Ku/Kn = 0,38
 B. ADJUSTMENT DOSE : GIUSTI HAYTON
Untuk Gentamisin f=0,98

DOSIS = DBW x 1 mg = 68,85 mg = 70 mg

U CL UR
1. G  K N  1  f (1  )
K C L NR

K U
G  N  1  0,9 8(1  31 0,7
0 0
4
)
K
0,3 2 1
KU
D  N x DN  0,321x 70 mg  25,48mg/8
U

K
jam
2. GENTAMISIN = K
KU 
0,38
N
K U K
D U  N x DN  0,38 x 70 mg  26,6mg/8
K
jam
 HEMODIALISIS

Pada hemodialisis yang melibatkan pasien uremia yang menerima obat-obat untuk terapi, laju dimana obat
yang diberikan dihilangkan bergantung pada laju alir darah ke mesin dialysis dan kinerja dari mesin dialysis.
Istilah “dialysance” digunakan untuk menggambarkan proses penghilangan obat dari mesin dialysis.
Dialysance adalah suatu istilah klirens yang sama dalam arti klirens ginjal, dan menggambarkan jumlah darah
yang dibersihkan secara sempurna dari obat-obat (dalam mL/menit).
Dialysance didefinisikan oleh persamaan :

CLD = Dialysance
Ca = Konsentrasi obat dalam darah arteri (darah yang masuk mesin ginjal)
Cv = Konsentrasi obat dalam darah vena (darah yang meninggalkan mesin ginjal)
Q = Laju aliran darah ke mesin ginjal
 LATIHAN SOAL

Diasumsikan laju alir darah ke mesin dialysis adalah 350 ml/menit.

Dengan analisis kimia, konsentasi obat memasuki dan meninggalkan
mesin, masing-masing adalah 30 dan 12µg/ml. Berapakah klirens
dialysis ?
 HEMODIALISIS
Seorang laki-laki dewasa (73 tahun, 65 kg) dengan diabetes melitus menjalani hemodialisis. Klirens
kreatinin yang tersisa <5 ml/menit. Pasien diberi Tobramisin, suatu antibiotika aminoglikosida, pada
dosis 1 mg/kg secara injeksi IV bolus. Tobramisin 90% diekskresi tidak berubah dalam urine, kurang
dari 10% terikat protein plasma, dan mempunyai waktu paruh eliminasi sekitar 2,2 jam pada pasien
dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien ini, Tobramisin memiliki t1/2 eliminasi 50 jam selama
masa interdialisis dan t1/2 eliminasi 8 jam selama hemodialisis. Volume distribusi untuk Tobramisin
adalah sekitar 0,33 L/kg.
a. Hitung konsentrasi antibiotika plasma awal setelah dosis pertama Tobramisin
b. Konsentrasi obat dalam plasma sebelum memulai hemodialisis (48 jam setelah dosis awal
tobramisin)
c. Konsentrasi obat dalam plasma pada akhir dari 4 jam hemodialisis
d. Jumlah obat hilang dari tubuh setelah dialysis
e. Dosis Tobramisin (dosis penggantian) yang perlu diberikan kepada pasien setelah hemodialisis.
a. Konsentrasi antibiotic dalam plasma awal setelah dosis pertama
Tobramisin :
b. Konsentrasi obat dalam plasma tepat sebelum memulai
hemodialisis (48 jam setelah dosis awal Tobramisin). Setelah 48
jam, konsentrasi obat dalam plasma menurun sesuai dengan
kinetika orde ke satu :

Cp = 3,03.e-(0,693/50)(48)=1,56mg/L

c. Konsentrasi obat dalam plasma pada akhir hemodialisis 4 jam :

Cp = 1,56.e-(0,693/8)(4)=1,103mg/L
d. Jumlah obat yang hilang dari tubuh setelah dialysis :
Jumlah obat yang hilang setelah dialysis = jumlah obat dalam
tubuh sebelum dialysis – jumlah obat dalam tubuh setelah
dialysis
e. Dosis tobramisin (dosis pengganti) yang perlu untuk diberikan kepada pasien
setelah hemodialisis. Dosis penggantian lazim dari Tobramisin setelah hemodialisis
adalah 1 sampai 1,5 mg/kg.

Jika dosis penggantian 65 mg (yaitu, 1 mg/kg) diberikan kepada pasien, maka

perkiraan konsentrasi plasma obat diperkirakan sebagai

konsentrasi obat dalam plasma (mg)

Pemberian 65 mg melalui injeksi IV Bolus setelah dialysis

Pasien diberi Tobramisin 65 mg melalui injeksi IV Bolus setelah selesai hemodialisis

untuk menghasilkan konsentrasi Tobramisin plasma 3,58 mg/L
PENYESUAIAN DOSIS
PADA GANGGUAN FUNGSI HEPAR
 HEPATIC DESEASE
• ELIMINASI :
• EKSKRESI UNCHANGED : f (fe)
• EKSKRESI METABOLIT (hasil metabolisme hepatik ) = 1-f atau (1-
fe)

CLN  CLN 
CLN CLHN  KlirenHepatiknormal
T H
R CLTN  KlirenTotalnormal
CLN  (1- f ) x f (fe) 
CLN fraksieliminasi"unchanged
H
1- f (fe)
 
T
N N fraksieliminasimetabolit
N
CL  (1 f ) x CL
T T  R
CL
JIKA TERJADI GANGGUAN FUNGSI HEPAR (LIVER), MAKA FUNGSI LIVER AKAN BERKURANG.
RESIDU FUNGSI LIVER DISEBUT SEBAGAI = RL (RESIDU LIVER FUNCTION)

CLHep CLHH ep 
RL  H
KlirenHepatikhepatitis
CLNH CL N

ResiduLiverFunction H
KlirenHepatiknormal
• CONTOH : Berapa Dosis penyesuaian untuk pasien
hepatitis (RL = 50%) dan f = 0,4 (asumsi tidak ada
gangguan fungsi renal)

CLHep
Dosishepatitis(D )  TN x DN
Hep
CLT (dosisnormal)

C L HHe p
RL 
C L NH
CLN  f x
CLN
R
CLH ep  RL x C LT N  (1 - f) x
CLN C LN
H
C LHN  (1 - f) x H

C LN T
H
CL He p
HT 
 R L x (1 - f) CNTL

CLN  CLN 
CLN
 
T H
CL  CL 
H ep H epR
CLHep
T  RL (1- f)
N
T
N
CLN R
CLN  f x
CLN
R



T
Hep
CL (1- f) x CLNT  (CLNT x

T
RL f)
CLHep T RL x (1- f)
N
T  CL
f
CLHep
T
 RL x (1- f)
CLT
N
f
CLHep
Dosishepatitis(D )  TN x DN
Hep
CLT (dosisnormal)

DHep CLHep
 TN
DN CLT

D Hep CLHep
 T
 RL x (1-
DN CL T
N

f) f
Jika RL = 50%, dan f = 0,4

D Hep CLHep
 T
 RL x (1-
DN CLTN

f) f
D Hep CLHep
 H
 0,5 x (1- 0,4)
DN CL T
N
0,4
D Hep  CLHep
H  0,3  0,4  0,7
D N CL N
T

Dosishepatitis(DHep )  (0,3 0,4)x DN

(DosisNormal)
Klirenshepatitis(CLHep)  (0,3  0,4)x CLN (KlirensTotal
Normal)
T T
JIKA ADA PERUBAHAN FUNGSI HEPAR DAN FUNGSI
GINJAL BERSAMAAN, PERLU MENGHITUNG RESIDU
LIVER FUNCTION (RL) DAN Ku/Kn

Pada contoh disebutkan f = 0,4 dan Residu fungsi Liver = 50%

Jika RL = 50%, dan f = 0,4 tetapi Ku/Kn = 0,5

maka Dosis Penyesuaian sbb.:
KlirensTotalhepatitisdan Uremia(CLTHepU)
0,3 x CLN (KlirensTotalNormal)
T

(0,4x0,5)
Dosishepatitis(DHepU)  (0,3 0,2)x DN (DosisNormal)

Dosishepatitis(DHepU)  (0,5)x DN (DosisNormal)