Pengembangan Obat

Protein Rekombinan
Insulin Semglee
Alifia Fauziyyah Haifa
Andre Alwi Azhari
Suci Rizki Dumiarsih
Sylvia Natalia Br Panggabean

Dosen Pengampu:
Prof. Dr. Amarila Malik, S.Farm.
 Table of Content

1. Target Product Profile 5. Process Development

2. Pre-Clinical Discovery 6. Manufacturing

3. Pre-Clinical Development 7. Commercial Licensure

8. Post-Marketing
4. Clinical Develompent
Surveillance
Target Product
Profile
 Zat Aktif: Insulin
Glargine

Produk Referensi: Lantus Produk Biosimilar: Semglee

LANTUS diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan SAMGLEE diproduksi oleh teknologi DNA rekombinan
yang memanfaatkan strain laboratorium non-patogen yang memanfaatkan ragi Pichia pastoris sebagai
Escherichia coli (K12) sebagai organisme produksi organisme produksi
 Profil Produk Referensi (Lantus)
Karakteristik Target

Indikasi Penggunaan Untuk meningkatkan kontrol glikemik anak dan dewasa dengan diabetes
mellitus tipe 1 dan pada orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2.

Kontraindikasi Selama episode hipoglikemia, hipersensitif terhadap lantus atau salah

satu eksipien

Target Populasi Dewasa, remaja dan anak usia 2 tahun ke atas

Safety Efek samping yang umumnya terkait dengan LANTUS diantaranya

hipoglikemia, reaksi alergi, reaksi di tempat suntikan, lipodistrofi, pruritus,
ruam, edema, dan penambahan berat badan.

Efikasi Efektif untuk meningkatkan kontrol glikemik

 Karakteristik Target

Pengaturan Dosis Sekali sehari

Rute pemberian Subkutan

Stabilitas produk dan ●Lantus belum dibuka pada penyimpanan suhu 2-8° C: hingga
penyimpanan kadaluarsa.
●Lantus belum dibuka, disimpan pada suhu ruang <30°C: 28 hari
●Lantus sudah digunakan, disimpan pada suhu ruang <30°C: 28 hari
●Jangan dibekukan dan lindungi dari sinar matahari

Penggabungan ●Obat yang mempengaruhi metabolisme glukosa: Penyesuaian dosis

pemberian dengan insulin mungkin diperlukan; monitor glukosa darah secara ketat.
obat lain
●Obat antiadrenergik (misalnya, beta-blocker, clonidine, guanethidine, dan
reserpin): Tanda dan gejala hipoglikemia dapat berkurang atau tidak ada.

Formulasi sediaan Injeksi

Registrasi FDA
 Target Product Profile Semglee

Karakteristik Target Ideal Target Minimum

Indikasi Untuk meningkatkan kontrol glikemik anak dan dewasa dengan diabetes
Penggunaan mellitus tipe 1 dan pada orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2.

Kontraindikasi Tidak ada kontraindikasi Selama episode hipoglikemia,

hipersensitif terhadap glargine

Target Dewasa, remaja dan anak usia 2 tahun Dewasa, remaja dan anak 6 tahun
Populasi ke atas ke atas

Safety Tidak ada masalah keamanan khusus. Hipoglikemia adalah efek samping
Sama dengan Lantus (produk yang masih dapat diterima
referensinya)

Efikasi Sama dengan Lantus (produk Efektif untuk meningkatkan kontrol

referensinya). Efektif untuk glikemik pasien diabetes mellitus
meningkatkan kontrol glikemik
Karakteristik Target Ideal Target minimum

Pengaturan Dosis Sekali sehari Tiga kali sehari

Rute pemberian Subkutan Subkutan

Stabilitas produk dan Samglee belum dibuka pada
penyimpanan penyimpanan suhu 2-8 C: hingga
kadaluarsa.
Samglee belum dibuka, disimpan
pada suhu ruang: 28 hari
Semglee sudah digunakan, disimpan
pada suhu ruang <30°C: 28 hari
Jangan dibekukan dan lindungi dari
sinar matahari
Samglee belum dibuka pada
penyimpanan suhu 2-8 C: 24 bulan
Samglee belum dibuka, disimpan
pada suhu ≤ 30 C: 28 hari
Semglee sudah digunakan, disimpan
pada suhu ruang <30°C: 28 hari
Jangan dibekukan dan lindungi dari
sinar matahari

Penggabungan Interaksi dengan obat yang mempengaruhi metabolisme glukosa; obat

pemberian dengan antiadrenergik (mis., beta-blocker, clonidine, guanethidine, dan reserpin)
obat lain

Formulasi sediaan Injeksi Injeksi

Registrasi FDA
Pre-clinical
Discovery
 Insulin Analog Discovery

Insulin Analog using DNA

recombinant technology

Biosimilar: MYL-1501D (Semglee)

memiliki urutan asam amino yang
identik dengan referensi insulin
glargine
 Pre-clinical
Development
HIRARKI
CLINICAL STUDIED
 PRE-CLINICAL DEVELOPMENT

● Quality of design : menerapkan pendekatan produksi biologis yang didorong oleh

pengetahuan dan sains secara bertahap, sehingga lebih lanjut dapat mengembangan
biosimilar non-klinis dan klinis sesuai tujuan menggunakan sistem pengujian yang sesuai,
untuk memberikan hasil terbaik pada produk biosimilaritas, cth : antibodi insulin
● Extensive Quality and Preclinical Analysis : untuk menetapkan efikasi klinis dan keamanan
produk itu sendiri, harus ditunjukkan bahwa produk tersebut (sangat) mirip dengan produk
referensi yang sudah memiliki bukti klinis substansial
● All Biologics May Be Considered Similar to Themselves : untuk memastikan bahwa
kualitas, efektivitas dan keamanan, cth : Komparabilitas yang dilakukan oleh (Lantus®)
insulin glargine (IGlar) referensi adalah sama dengan yang digunakan LY2963016 insulin
glargine (LY IGlar) biosimilar,
● Process‐Related Impurities : untuk memastikan tidak ada zat pengotor dari DNA atau host
protein yang dapat memacu sistem imun
 PRE-CLINICAL DEVELOPMENT

● Product‐Related Substances : komposisi molekuler dari zat aktif, yang dapat memperkenalkan
varian molekulernya sendiri, isoform, atau zat terkait produk lainnya, misalnya Uji antibodi Anti-
LY IGlar memiliki reaktivitas silang terhadap IGlar dan insulin manusia, karenanya antibodi
terhadap LY IGlar dan IGlar diukur menggunakan uji yang sama
● Relative Purity or Protein Content : misalnya Selama validasi, ambang batas pengujian 0,26%
terikat/total ditentukan untuk menunjukkan pengikatan ke LY IGlar. Sensitivitas metode ditentukan
menjadi 25 ng/ml menggunakan uji anti-antibodi murni afinitas poliklonal
● Pharmacology Assessment : untuk menetapkan parameter efikasi dan keamanan klinis seperti dari
farmakokinetik dan farmakodinamik (Lantus®) insulin glargine (IGlar) referensi dan
LY2963016 insulin glargine (LY IGlar)
● Safety Evaluation : Untuk evaluasi toksisitas produknya
● Immunogenicity : untuk menunjukkan kemiripan yang dekat dengan produk rujukannya dalam hal
kualitas, kemanjuran, dan keamanan
● Pharmacokinetic Analysis of Biosimilars : untuk menganalisis bioavabilitas produk biologis
dengan produk pembanding
STUDI IN VITRO
IN VITRO

Pengikatan insulin ke reseptor insulin rekombinan

Uji berbasis surface plasmon resonance (SPR) digunakan untuk mengevaluasi pengikatan insulin
glargine ke reseptor insulin rekombinan murni (IR-A dan IR-B) dalam platform instrumen Biacore
Autofosforilasi reseptor insulin
Autofosforilasi IR total Penyerapan glukosa (jangka
dalam sel HepG2 panjang)
Adipogenesis Penghambatan lipolisis
IN VIVO

Dua studi pada tikus dilakukan, satu dengan SC dan satu dengan injeksi insulin IV. Hasil studi
ini menunjukkan bahwa Glargine Mylan dan Lantus secara dependen menurunkan glukosa
darah. Ukuran efeknya serupa, tetapi, seperti yang diharapkan, variabilitasnya besar. Oleh
karena itu, studi PD in-vivo tidak diminta sebagai bagian dari latihan biosimilaritas.
Pengikatan reseptor IGF1 (IGF1R) Mitogenesis
Toksikologi

Tidak ada tanda-tanda toksisitas yang jelas

dalam penelitian di luar efek yang
diharapkan terkait dengan farmakologi
insulin. Agen uji proses MYL-1501D, dan
Lantus-US menunjukkan arah, besaran,
dan durasi penurunan glukosa darah
farmakologis yang serupa.
Clinical
Development
 CLINICAL DEVELOPMENT

● Tujuannya adalah untuk menciptakan produk tanpa perbedaan yang berarti secara klinis
● Biosimilar dimaksudkan untuk mengobati penyakit yang sama dengan biologis referensi
menggunakan dosis yang sama
● Untuk meningkatan aksesibilitas ke terapi bertarget dengan menyediakan alternatif
pengobatan yang lebih terjangkau dengan efektifitas dan keamanan yang serupa dengan
pencetusnya
● Seperti kasus biosimilar infliximab, atau dalam fase variabel proses pengembangan,
termasuk trastuzumab, rituximab, adalimumab , bevacizumab, dan cetuximab
Process
Development
 Process Development

Skala Kecil

Media dan Kultur

● Stok sel (100 µL) pada -70°C diinokulasi dalam tube 50 ml yang mengandung 10 mL media Luria-
Bertani (LB) + ampicilin 50 mg/L.
● Setelah kultivasi pada suhu 30°C selama 12 jam, kemudian dipindahkan ke tabung 1 L yang
mengandung 160 mL media LB
● Kemudian kultur ditumbuhkan pada fermenter 2,5 L yang mengandung 640 mL media modifikasi-R
yang terdiri dari (NH4)2HPO4, 3 g; KH2PO4, 7 g; citric acid, 0.8 g; MgSO4·7H2O, 1 g; glukosa 10
g or gliserol 20 g; yeast extract, 1 g (for fermentation using glucose) atau 2 g (for fermentation using
glycerol); 3 ml larutan logam per L.

Chung, B. H. et al. (2000) ‘Process development for production of recombinant human insulin-like growth factor-I in Escherichia coli’, Journal of Industrial Microbiology and
Biotechnology, 24(2), pp. 94–99. doi: 10.1038/sj.jim.2900773.
 Process Development

Skala Kecil

Purifikasi
● Badan inklusi diisolasi dengan sentrifugasi pada 5000 × g selama 10 menit setelah sel E. coli
disuspensikan kembali dalam 50 mM buffer Tris-HCl (pH 8.0) yang mengandung 1 mM EDTA.
● Protein fusi dipotong dengan menambahkan hidroksilamin pada konsentrasi akhir 2,0 M (pH 9,0) dan
menginkubasi larutan pada suhu 45°C selama 4 jam. Campuran reaksi didialisis dengan buffer asam
asetat 0,5 M (pH 2,85) yang mengandung 0,075 M NaCl.
● Label fusi β-galaktosidase yang terpotong dan protein fusi yang tidak terpotong diendapkan selama
dialisis dan kemudian dipisahkan dengan sentrifugasi pada 5000 × g selama 10 menit. Supernatan
yang mengandung IGF-I terlarut dimuat pada kolom penukar kation
● Fraksi yang mengandung IGF-I dikumpulkan, didialisis dengan air suling, dan dipekatkan dengan
ultrafiltrasi menggunakan membran Amicon
● Fraksi dikumpulkan dan dianalisis dengan RP-HPLC analitik. Fraksi yang mengandung IGF-I
dikumpulkan dan diliofilisasi hingga kering.

Chung, B. H. et al. (2000) ‘Process development for production of recombinant human insulin-like growth factor-I in Escherichia coli’, Journal of Industrial Microbiology and
Biotechnology, 24(2), pp. 94–99. doi: 10.1038/sj.jim.2900773.
 Process Development

Skala Kecil

● Pada tahap ini, kemurnian fusi IGF-I

adalah sekitar 72%
● Karena plasmid yang digunakan untuk
mengekspresikan protein fusi dengan
hubungan Asn-Gly antara produk gen β-
galaktosidase yang terpotong dan bagian
IGF-I, protein fusi mudah dipotong oleh
perlakuan hidroksilamin

Chung, B. H. et al. (2000) ‘Process development for production of recombinant human insulin-like growth factor-I in Escherichia coli’, Journal of Industrial Microbiology and
Biotechnology, 24(2), pp. 94–99. doi: 10.1038/sj.jim.2900773.
 Process Development

Kemurnian dan aktivitas biologis dari IGF-I yang

dimurnikan
● Kemurnian dari IGF-1 yang diliofilisasi
dan dimurnikan dianalisis dengan RP-
HPLC
● 120 mg dari IGF-1 dengan purity >98%
didapatkan dari 2,8 g dari gabungan protein
dari IGF-1.
● Aktivitas biologi IGF-1 yang dimurnikan
menstimulasi penggabungan timidin,
biosintesis protein, dan mengikat reseptor
IGF-1
● Semua aktivitas biologis dari IGF-1 yang
dimurnikan menunjukkan adanya potensi
penggunaan terapetik dari IGF-1 yang
dikembangkan dalam penelitian ini.

Chung, B. H. et al. (2000) ‘Process development for production of recombinant human insulin-like growth factor-I in Escherichia coli’, Journal of Industrial Microbiology and
Biotechnology, 24(2), pp. 94–99. doi: 10.1038/sj.jim.2900773.
 Process Development

Skala Besar

Fermentasi
● Kultur beku dari E. coli yang mengandung plasmid pPRIT18,
yang mengkode sinyal protein A dan menyatu dengan dua domain
pengikatan IgG, diikuti dengan IGF-1. Kultur beku dicairkan dan
digunakan untuk inokulasi 0,5 L substrat dalam tabung 2 L
● Setelah 15 jam penumbuhan kultur, digunakan inokulum untuk
50 L fermentor. Ketika konsentrasi glukosa menurun 2,5 menjadi
0,5 g/L, kultur ini digunakan sebagai inokulum untuk 1000 L
fermentor.
● Setelah 40 menit deplesi gula, dilakukan secara terus menerus
pemberian glukosa 40% b/b
● Konsentrasi dalam fermentor dijaga antara 0,4 g/L dan saturasi
oksigen dipertahankan pada 10% dengan mengatur kecepatan
pengadukan dan kecepatan aerasi.
● Hasil akhir protein fusi dalam media kultur adalah 75 mg/L

Moks, T. et al. (1987) ‘Large-Scale Affinity Purification of Human Insulin-Like Growth Factor I from Culture Medium of Escherichia coli’, Bio/Technology, 5(4), pp. 379–382.
 Process Development

Skala Besar

Pemisahan Sel
● Kultur dibekukan hingga 10°C, lebih dari 90% produk
dipulihkan kembali
● Stok kultur yang telah dibersihkan kemudian dilewatkan
melalui mikrofilter (0,22 µL) aliran silang untuk
mendapatkan produk steril yang bebas dari sisa-sisa sel.

Moks, T. et al. (1987) ‘Large-Scale Affinity Purification of Human Insulin-Like Growth Factor I from Culture Medium of Escherichia coli’, Bio/Technology, 5(4), pp. 379–382.
 Process Development

Skala Besar

Kromatografi Afinitas
IgG
● Kolom yang digunakan adalah kolom IgG Sepharose Fast
Flow dengan volume 2 liter
● 35 L sel bebas media dapat melewati kolom tanpa adanya
kebocoran.
● Sekitar 80% dari kolom dapat dijenuhkan pada laju aliran
liner 120 cm/jam yang memberikan kurang dari 1% produk
fusi dalam aliran
● Setelah fusi protein dicuci, kemudian product dielusi
dengan 0,5 M asam asetat dan alikuot dari eluen dan
dianalisis dengan SDS-PAGE

Moks, T. et al. (1987) ‘Large-Scale Affinity Purification of Human Insulin-Like Growth Factor I from Culture Medium of Escherichia coli’, Bio/Technology, 5(4), pp. 379–382.
 Process Development

Skala Besar

Purifikasi IGF-1
● IGF-1 dipurifikasi dari gabungan protein menggunakan
kolom IgG untuk memisahkan IGF-1 murni.
● Setelah liofilisasi, 2 gram gabungan protein dilarutkan
dalam air dan diberi 2 M hidroksilamin.
● Hasilnya menunjukkan pemotongan yang spesifik dari
ikatan peptida antara ikatan IgG dan IGF-1.
● Kemudian dianalisis menggunakan SDS-PAGE untuk
mengonfirmasi bahwa fragmen ikatan IgG dan potongan
non gabungan protein berikatan dengan kolom, untuk
memisahkan molekul IGF-1

Moks, T. et al. (1987) ‘Large-Scale Affinity Purification of Human Insulin-Like Growth Factor I from Culture Medium of Escherichia coli’, Bio/Technology, 5(4), pp. 379–382.
Manufacturing
 Manufacturing
1 Manufacture
● Zat aktif diekspresikan sebagai protein
rekombinan di dalam host Pichia pastoris
● Pembuatan dalam fermentor kemudian
purifikasi protein dari supernatan kultur sel.
MYL1501D dimurnikan dengan
pembelahan enzimatik lalu difiltrasi dan
dipisahkan menggunakan kromatografi
● Proses purifikasi bertujuan untuk
menghilangkan kotoran termasuk
glikosilasi spesifik Pichia pastoris
● Untuk parameter proses kritis (CPP),
Normal Operating Ranges (NOR) dan
Proven Acceptable Ranges (PAR) sudah
ditetapkan dan diterima
2 Validation
● Studi validasi dilakukan dengan batch yang
diporduksi
● Studi karakterisasi proses juga dilakukan
meliputi Failure Modes and Effect Analysis
(FMEA)
● Proses clearance disajikan berdasarkan real
time dari batch proses verifikasi.
● Kapasitas pembersihan untuk host DNA
dan host sel protein tidak mendapatkan
hasil karena hasil yang diperoleh terlalu
rendah.
● Studi waktu penyimpanan dilakukan untuk
semua zat baik selama waktu pemrosesan
dan waktu penyimpanan.
 Manufacturing
3 Spesifikasi Produk
● Spesifikasi terdiri dari pengujian identitas
dan pengujian pengotor
● Penentuan protein sel inang sisa dan
penentuan DNA sel inang
● Pengujian kandungan seng dan sisa pelarut
● Loss on drying (LOD), abu tersulfasi, serta
endotoksin dan batas mikroba juga diuji
selama pelepasan obat
● Penilaian resiko terhadap pengotor dalam
produk jadi MYL-1501D sesuai dengan
ICH Q3D
4 Prosedur Analisis
● Beberapa metode analisis digunakan untuk
mengontrol profil pengotor zat aktif MYL-
1501D dan untuk karakterisasi
menggunakan HPLC. HPLC digunakan
untuk memisahkan antara terglikosilasi dan
non-glikosilasi (pengotor)
● Analisis biologi diuji menggunakan
beberapa metode pengujian in vitro untuk
mengevaluasi metabolisme, mitogenik,
pengikatan reseptor insulin, pengikatan
reseptor IGF-1, dan aktivitas fosforilasi
reseptor insulin
● Uji in vivo juga dilakukan untuk
menunjukkan aktivitas biologis MYL-
1501D.
● Uji degradasi dalam kondisi asam dan
 Manufacturing
5 Analisis Batch
● Batch digunakan dalam pengembangan uji
pre-klinik dan klink, validasi proses, dan
batch stabilitas
● Semua batch sesuai dengan spesifikasi
yang berlaku
6 Stabilitas Produk
● Studi stabilitas dilakukan sesuai dengan
persyaratan ICH
● Data stabilitas untuk batch bahan aktif
yaitu disimpan hingga 36 bulan untuk
kondisi jangka panjang dan 6 bulan untuk
kondisi dipercepat.
● Penyimpanan untuk produk jadi selama 24
bulan pada suhu penyimpanan 2°C-8°C
● Setelah digunakan pertama kali,
berdasarkan hasil stabilitas, produk dapa
disimpan maks 4 minggu dengan suhu
dibawah 30°C
● Pena yang sedang digunakan tidak boleh
disimpan di lemari es
 Manufacturing

Ratih, R. et al. (2021) ‘Biosimilars: Review of regulatory, manufacturing, analytical aspects and beyond’, Microchemical Journal, 165(March). doi: 10.1016/j.microc.2021.106143.
Commercial
Licensure
 Semglee Approval
June, 2020
01 Disetujui melalui 505(b)(2) NDA pathway.
The 505 (b)(2) pathway memberikan kesempatan pada pabrik yang memiliki produk tertentu untuk mendapatkan
persetujuan FDA tanpa melakukan seluruh usaha yg diperlukan bagi NDA.

June, 2020
02
Dianggap sebagai produk biologi di bawah section 351(a) berdasarkan the Biologics Price Competition and
Innovation Act bersama dengan produk insulin lainnya. 351(a) merupakan jalur tradisionla untuk persetujuan pada
produk biologis dan inovator biologis di bawah the Public Health Service (PHS) act. Pada section 351(a),
permintaan yang dilampirkan harus memiliki seluruh informasi terkait keamanan dan efektivitas produk biologis

July, 2021
03
FDA mensetujui Semglee (insulin glargine-yfgn) sebagai produk Insulin yang sesuai/mirip dengan Lantus (insulin
glargine). Oleh karena itu, Semglee sekarang dapat dijadikan sebagai produk pengganti dalam peresepan Lantus
tanpa intervensi dari penyedia pelayanan kesehatan berdasarkan state substitution regulations.
 Semglee Approval
June, 2020
01 Disetujui melalui 505(b)(2) NDA pathway.
The 505 (b)(2) pathway memberikan kesempatan pada pabrik yang memiliki produk tertentu untuk mendapatkan
persetujuan FDA tanpa melakukan seluruh usaha yg diperlukan bagi NDA.

June, 2020
02
Dianggap sebagai produk biologi di bawah section 351(a) berdasarkan the Biologics Price Competition and
Innovation Act bersama dengan produk insulin lainnya. 351(a) merupakan jalur tradisionla untuk persetujuan pada
produk biologis dan inovator biologis di bawah the Public Health Service (PHS) act. Pada section 351(a),
permintaan yang dilampirkan harus memiliki seluruh informasi terkait keamanan dan efektivitas produk biologis

July, 2021
03
FDA mensetujui Semglee (insulin glargine-yfgn) sebagai produk Insulin yang sesuai/mirip dengan Lantus (insulin
glargine). Oleh karena itu, Semglee sekarang dapat dijadikan sebagai produk pengganti dalam peresepan Lantus
tanpa intervensi dari penyedia pelayanan kesehatan berdasarkan state substitution regulations.
How Supplied/
Storage &
Handling
 How Supplied

SEMGLEE (insulin glargine-yfgn) injection is supplied as a clear and colorless solution 100 units/mL (U-100)
available as:

SEMGLEE Dose Increment NDC Number Package Size

10 mL multiple-
01 dose vial
n/a 49502-250-80 1 vial

49502-251-71 1 pen
3 mL single-
02 patientuse 1 unit 49502-251-73 3 pens
prefilled pen
49502-251-75 5 pens
 Retacrit (epoetin alfa-epbx) injection is a sterile,
HOW SUPPLIED clear and colorless solution in single-dose and
multiple-dose vials available as :

(Multiple-dose)

(Single-
dose)
STORAGE/HADLING
 Simpan dalam lemari es pada suhu 2°C hingga
8°C (36°F hingga 46°F)
 Single-dose
 Jangan dibekukan, bila terkena suhu beku area
Retacrit dosis tunggal hanya sekali
hijau pada indikator di karton vial dosis ganda
pakai, buang vial setelah digunakan
akan menunjukkan tanda-tanda perubahan
meskipun masi ada obat yang tersisa
warna keruh atau putih.
 Jangan dikocok. di dalam vial.
 Jangan gunakan Retacrit yang sudah dikocok
 Multiple-dose
atau dibekukan atau Ketika area hijau pada
Retacrit dosis ganda dapat digunakan
indicator strip beku bewarna keruh atau putih.
 Simpan retacrit vial dalam kemasan karton selambat-lambatnya 21 hari sejak hari
pertama memasukkan jarum ke dalam
(sekunder) sampai saat akan digunakan untuk
vial.
melindungi dari Cahaya.
 Vial stopper yang digunakan untuk retacrit
tidak terbuat dari lateks karet alam
Distributed by Pfizer Labs, division of Pfizer Inc., New York, NY 10001 USA LAB-0826-8.0
 Storage and Handling
SEMGLEE should not be stored in the freezer and should not be allowed to freeze. Discard SEMGLEE if it has
been frozen. Protect SEMGLEE from direct heat and light

Not in-use (unopened) Not in-use (unopened) In-use (opened)

Refrigerated (2° to 8°C [36° Room Temperature (up (see temperature
to 46°F]) to 30°C [86°F]) below)

28 days
10 mL multiple-
01 dose vial
Until expiration date 28 days Refrigerated or
room temperature

28 days Room
3 mL single-
temperature only
02 patientuse Until expiration date 28 days
(Do not
prefilled pen
refrigerate)
Post Marketing
Surveillance
 Pharmacovigilance

● Berdasarkan pada Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal
products containing recombinant human insulin and insulin analogues
● Mengacu pada Guideline on good pharmacovigilance practices (EMA/500020/2012) module V
● Belum ditemukan laporan terkait adverse drug monitoring, Retrospective case-control evaluations,
maupun drug utilisation study pada Semglee