1

Intoksikasi

Neshya R.P
Tutor : dr. Anik W, Sp.PK(K)
 Pendahuluan
2

 Toksikologi klinis didefinisikan sebagai analisis

obat-obatan, logam dan agen kimia lainnya dalam
cairan tubuh dan jaringan yang diperlukan untuk
diagnosis dan manajemen overdosis obat yang akut
dan paparan akut terhadap bahan kimia dari
lingkungan pasien.
 Agen yang Menyebabkan Hipoksia
3
Selular

 Karbon monoksida dan agen yang membentuk

methemoglobin mengganggu transport oksigen,
mengakibatkan hipoksia seluler.
 Cyanide mengganggu penggunaan oksigen dan
menyebabkan hipoksia seluler yang nyata.
 Karbon Monoksida
4

 Karbon Monoksida (CO) adalah gas yang tak

berwarna, tak berbau, tak berasa yang merupakan
hasil pembakaran yang tak sempurna dari material
berkarbon.
 Sumber eksogen yang sering dari karbon
monoksida:
 asap rokok,
 mesin bensin
 unit pemanas rumah yang ventilasinya tidak baik.
 Respons Farmakologis dan Toksisitas
5

• Bila diinhalasi,karbon monoksida berikatan kuat

dengan Fe2+ heme dari hemoglobin untuk
membentuk carboxyhemoglobin.
• Afinitas ikatan hemoglobin pada karbon monoksida
adalah sekitar 250 kali lipat lebih besar daripada
dengan oksigen.
• Oleh karena itu, konsentrasi tinggi
carboxyhemoglobin membatasi kandungan oksigen
dalam darah.
6

• Carbon monoksida juga dapat berikatan pada protein

heme lainnya, seperti myoglobin dan mitochondrial
cytochrome oxidase a3; hal ini dapat membatasi
penggunaan oksigen bila PO2 jaringan sangat rendah.
• Efek toksik dari karbon monoksida adalah hipoksia.
• Organ dengan kebutuhan oksigen tinggi, seperti
jantung dan otak, adalah yang paling sensitif terhadap
hipoksia dan bertanggung jawab terhadap sekuel klinis
mayor dari keracunan karbon monoksida.
 Cyanide
7

 Hydrocyanic acid (HCN), juga disebut prussic acid,

adalah gas tak bewarna dengan bau almond, bentuk
terionisasi disebut cyanide (CN-).
 Gas seperti ini dilepaskan bila sesuatu yang
mengandung CN- yang terikat secara ionisasi atau
kompleks CN- terpapar pada asam.
 Respons farmakologis dan Toksisitas
8

• Bila diinhalasi, HCN dengan cepat diabsorbsi

melalui kapiler alveolar ke dalam darah dimana
CN- berikatan pada hemoglobin  CyanoHb.
• Sianida dalam serum siap melintasi semua
membran biologis dan cepat berikatan pada zat besi
heme (Fe3+) dalam cytocrom a-a3 complex dalam
mitokondria.
• Bila berikatan pada cytocrom a-a3, CN- merupakan
inhibitor kompetitif dan menyebabkan pemisahan
pasangan oxidative phosphorylation.
9

• Gejala toksik
• sakit kepala,
• tachypnea,
• Pusing
• depresi napas
• koma,
• kejang,
• blok komplit pada jantung,
• kematian bila dosis cukup besar.
 Alkohol
10

 Beberapa alkohol adalah toksik dan penting secara

medis
 ethanol,
 metanol,
 isopropanol.
 Ethanol
11

 Prinsip kerja farmakologis dari etanol adalah

depresi sistem saraf pusat (CNS/SSP).
 Efek pada CNS bervariasi, berdasarkan konsentrasi
etanol dalam darah
• euforia dan penurunan inhibisi (<50 mg/dL)
• peningkatan disorientasi dan hilangnya kontrol otot
secara voluntair (sadar) yang menghasilkan
pergerakan irreguler (100-300 mg/dL)
• koma dan kematian (> 400 mg/dL).
12

 Bila dikonsumsi dengan obat anti depresi CNS

lainnya, etanol meningkatkan potensiasi atau
sinergistik pada efek anti depresan.
 Etanol bersifat teratogen dan konsumsi alkohol
selama kehamilan telah diketahui menghasilkan
bayi yang dilahirkan dengan fetal alcohol spectrum
disorder (FASD).
13

 Etanol dimetabolisme terutama oleh alcohol

dehydrogenase (ADH) di liver menjadi
acetaldehyde, yang selanjutnya dioksidasi menjadi
asam asetat oleh acetaldehyde dehydrogenase.
 Methanol
14

 Metanol digunakan sebagai

 (1) pelarut (solvent) dalam sejumlah produk komersial,
 (2) pembersih jendela, dan
 (3) komponen bahan bakar kalengan.
15

 Efek pada CNS dari metanol secara substansial

tidak seberat etanol. Metanol dioksidasi oleh liver
ADH menjadi formaldehyde.
 Formaldehyde selanjutnya secara cepat dioksidasi
oleh acetaldehyde dehydrogenase untuk membentuk
asam formic, yang dapat menyebabkan asidosis
berat dan optic neuropathy, menghasilkan kebutaan
atau kematian.
 Isopropanolol
16

 Isopropanol telah tersedia untuk populasi umum

sebagai larutan alkohol 70% untuk penggunaan
sebagai alkohol gosok.
 Isopropanol memiliki waktu paruh yang pendek
(t1/2) yaitu 1-6 jam, sehingga cepat dimetabolisme
oleh ADH menjadi acetone, yang dieliminasi lebih
lambat (t1/2,17-27 jam), terutama di udara alveolar
dan urine.
17

 Oleh karena itu, konsentrasi acetone dalam

serum sering melebihi isopropanol selama fase
eliminasi setelah ingesti isopropanol .
 Acetone memiliki aktivitas depresi CNS yang
sama dengan etanol, dan karena waktu paruhnya
lebih lama, dia memperpanjang efek CNS yang
nyata.
 Intoksikasi isopropanol berat, seperti pada

etanol, telah diketahui menghasilkan koma atau

kematian.
 Analgesik
18

 Analgesik adalah substansi yang meringankan

nyeri tanpa menyebabkan hilangnya kesadaran.
 Bila digunakan berlebihan, analgesik seperti
acetaminophen dan salycilate telah diketahui
menghasilkan respons toksik.
 Respons Farmakologis dan
Toksisitas
19
acetaminophen
 Dalam dosis normal, acetaminophen cukup aman
dan efektif, namun dapat menyebabkan toksisitas
hepatik yang berat atau kematian bila dikonsumsi
dalam jumlah overdosis.
 Temuan klinis yang pertama dalam toksisitas
acetaminophen adalah relatif ringan dan
nonspesifik (mual, muntah dan gangguan perut)
dan oleh karena itu tidak dapat memprediksikan
kemungkinan terjadinya nekrosis hepatik, yang
secara tipikal dimulai 24-36 jam setelah ingesti
20

 Acetaminophen normalnya dimetabolisme dalam liver

menjadi konjugat glucoronide (50%-60%) dan sulfate
(~30%).
 Jumlah yang lebih kecil (~10%) dimetabolisme oleh
jalur cytochrome P450 mixed-function oxidase yang
dianggap melibatkan pembentukan
intermediate/pengantara yang sangat toksik (N-acetyl-
p-benzoquinoneimine / NAPQI).
 Pengantara ini normalnya mengalami konjugasi dengan
glutathione dan kemudian transformasi selanjutnya
menjadi cystein dan konjugat mercapturic acid dari
acetaminophen.
21

 Dengan overdosis acetaminophen, jalur sulfasi

menjadi tersaturasi, dan karenanya bagian yang
lebih besar dimetabolisme oleh jalur P450 mixed-
function oxidase  NAPQI ↑
 Hal ini menyebabkan cadangan glutathione
menjadi deplesi, sehingga terjadi stress oksidatif 
nekrosis hepar
 Salisilat
22

Gejala intoksikasi
salisilat
 tinnitus,
 gangguan asam-basa.
 diaphoresis,
 lethargi,
 hipertermia,
 disorientasi,
 hiperventilasi,
 koma
 Mual - muntah
 kejang
 Antihistamine
23

 Pelepasan histamin dari sel mast berperan penting

secara fisiologis pada hipersensitivitas immediate
dan respons alergi.
 histamin juga berfungsi sebagai neurotransmiter di
CNS dan merupakan stimulus kuat pada sekresi
asam lambung.
 Obat antihistamin diklasifikasikan sebagai
antagonist H1 atau H2, berdasarkan lokasi reseptor
pengikat yang utama.
24

 Kerja terapeutik dari antagonis H1 :

(1) relaksasi otot polos,
(2) penurunan sekresi bronchial,
(3) penurunan respons alergi, dan
(4) sedasi.
 Antagonis H2 digunakan luas untuk mengobati
peptic ulcer disease.
 H2 antagonis yang paling menonjol adalah
cimetidine (tagament), ranitidine (Zantac),
famotidine (pepcid), dan nizatidine (axid).
 Respone Farmakologis dan Toksisitas
25

 Manifestasi utama dari overdosis antagonis H1 adalah depresi

atau stimulasi CNS dan gejala antikolinergik.
toxidrome kolinergik termasuk
Gejala depresi CNS :
:
(1)sedasi,
(1)mulut kering
(2)mengantuk,
(2)kulit kering kemerahan,
(3)ataxia, dan
(3)retensi urine,
(4)koma
(4)sinus takikardia,
(5)pupil dilatasi,
Stimulasi CNS :
(6)pandangan kabur,
(1)kegairahan,
(7)demam.
(2)halusinasi,
(8)Kematian dapat terjadi
(3)psikosis toksik,
karena depresi napas atau
(4)delirium dan
penyempitan
(5)konvulsi/kejang.
 Amphetamine
26

 Amphetamine adalah obat stimulant CNS yang

memiliki penggunaan farmakologis legal yang
terbatas.
 Contohnya, bila digunakan untuk mengobati
narcolepsy, obesitas, dan attention-deficit
hyperactivity disorder.
 Dapat menyebabkan euforia sehingga berpotensi
tinggi untuk disalahgunakan
 Respons Farmakologis dan Toksisitas
27

 Obat ini adalah simpatomimetik amine yang memiliki

efek stimulasi pada sistem saraf pusat maupun perifer.
 Efek:
 meningkatkan tekanan darah, denyut jantung, suhu tubuh,
dan aktivitas motorik;
 melemaskan otot bronchial
 menekan nafsu makan.
 Penyalahgunaannya menyebabkan:
• ketergantungan psikis yang kuat
• toleransi yang nyata;
• dan ketergantungan fisik ringan yang berkaitan dengan
takikardia, peningkatan tekanan darah, kelelahan, mudah
tersinggung, insomnia, perubahan kepribadian, psikosis
intoksikasi kronis yang berat yang serupa dengan
skizophrenia.
 Ephedrine dan Pseudoephedrine
28

 Amine ini adalah agonis diastereoisomeric adrenergik.

 Ephedrine menyebabkan bronchodilatasi yang lebih
nyata (kerja β-adernergik) daripada pseudoephedrine
dan ada dalam beberapa obat tanpa resep untuk terapi
asma.
 Banyak suplemen makanan mengandung ephedra,
bentuk herbal dari ephedrine.
 Produk ini dijual luas untuk mengurangi berat badan
dan juga digunakan oleh beberapa atlet yang percaya
bahwa obat ini dapat meningkatkan penampilan.
29

 Efek buruk dari ephedrine dan ephedra termasuk

 peningkatan tekanan darah,
 palpitasi,
 agitasi,
 gangguan psikis,
 myocardial infarction,
 kejang,
 perdarahan cerebral, dan
 kematian.
 Reaksi buruk terjadi karena dosis tinggi, bila diminum
bersamaan dengan caffein atau obat stimulant lainnya,
atau riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya
30

 Pseudoephedrine digunakan untuk properti

vasokonstriksinya (kerja α-adrenergik) sebagai
dekongestan nasal dalam variasi luas obat flu.
 Baik ephedrine maupun pseudoephedrine
merupakan produk awal yang populer untuk
sintesis methamphetamine. Karena itu, kuantitas
tiap pembelian produk yang mengandung obat ini
sekarang dibatasi.
 Phenylpropanolamine (PPA)
31

 Sampai saat ini, PPA tersedia luas dalam sejumlah

obat flu tanpa resep dan produk pengontrol diet.
 Efek buruk sama dengan ephedrine.
 Peningkatan risiko stroke perdarahan
 PPA telah ditarik dari pasar oleh kebanyakan
perusahaan.
 Barbiturate
32

 Barbiturate memiliki index terapeutik yang rendah

dan potensi penyalahgunaan yang relatif tinggi.
 Barbiturate masa kerja pendek hingga intermediate
digunakan sebagai sedatif-hipnotik (amobarbital,
butabarbital, butalbital, pentobarbital, dan
secobarbital) dan merupakan yang paling sering
disalahgunakan.
 Barbiturat masa kerja lama (mephobarbital, dan
phenobarbital), digunakan terutama untuk properti
antikonvulsannya, dan jarang disalahgunakan.
 Respons Farmakologis dan Toksisitas
33

 Barbiturat menekan aktivitas saraf CNS dan memiliki

properti sedatif dan hipnotik.
 Namun karena tingginya potensi penyalahgunaan,
barbiturat telah banyak digantikan dengan
benzodiazepine yang lebih aman untuk sedatif dan
hipnotik.
 Sering dikombinasi dengan obat analgesik lain,
antihipertensi, antiasma, antispamodik, atau
antidiuretik.
34

 Manifestasi utama dari intoksikasi barbiturate

adalah depresi CNS, cardiovaskular, dan
respiratori.
 Intoksikasi berat menyebabkan
(1) koma,
(2) hipotermia,
(3) hipotensi,
(4) henti jantung-paru (cardiorespiratory arrest).
 Benzodiazepine
35

 Efek Benzodiazepine
(1) anxiolitik (anticemas),
(2) sedative-hipnotik,
(3) pelemas otot,
(4) anti kejang
36

 Beberapa derajat toleransi dan ketergantungan fisik

dapat berkembang setelah penggunaan
benzodiazepine jangka panjang.
 Sindroma “withdrawal” yang sama dengan
barbiturate dan alkohol dapat ditemukan walaupun
lebih ringan, lebih jarang dan tidak lama.
 Gejala ini termasuk: kecemasan, ketakutan, tremor,
kelemahan otot, anoreksia, mual, muntah, pusing,
hipertermia, dan kejang.
 Cannabinoid
37

 Cannabinoid adalah kelompok komponen C21 ditemukan

dalam spesies tanaman Cannabis sativa.
 Psikoaktif utama dari cannabinoid adalah Δ9-
tetrahydrocannabinol (THC)
 THC secara tipikal dikonsumsi dengan rokok marijuana,
yang merupakan campuran daun, bunga dan kadang
batang yang dihancurkan dari tanaman cannabis.
 Sekresi getah yang dikeringkan dari tanaman, juga
dapat dibuat rokok yang umumnya memiliki kandungan
THC yang lebih tinggi daripada marijuana.
 Respons Farmakologis dan Toksisitas

38

 Efek psikoaktif utama dari THC adalah euforia dan

rasa relaks
 Efek ini terjadi dalam beberapa menit setelah
menghisap marijuana, mencapai puncak sekitar 15-
30 menit, dan dapat menetap selama 2-4 jam.
 Berkaitan dengan rasa “high” ini adalah hilangnya
ingatan jangka pendek dan gangguan kemampuan
intelektual (mengingat kembali/recall, pemahaman
dalam membaca, kemampuan konsentrasi).
 Cocaine
39

 Cocaine adalah alkaloid yang ada di daun tanaman

coca yang tumbuh di Amerika Selatan.
 Obat memiliki riwayat yang panjang pada
konsumsi manusia, dimulai dengan penggunaannya
oleh nenek moyang penduduk Amerika Selatan,
diikuti oleh perusahaan pertama minuman cola
yang populer dan berlanjut pada popularitasnya
sekarang sebagai minuman penyegar.
 Respons Farmakologis dan Toksisitas
40

 Cocaine adalah stimulan CNS yang poten yang

meningkatkan keadaan euforia dan peningkatan
kewaspadaan dengan kerjanya yang sama dengan
amphetamine namun durasinya lebih singkat.
 Efek CNS ini dianggap sangat berkaitan dengan
kemampuan kokain untuk menghambat reuptake
dopamine pada sinaps saraf sehingga
memperpanjang kerja dopamine di CNS.
41

 Kokain juga menghentikan reuptake norepinephrine

pada ujung saraf presinaps.
 Hal ini menghasilkan respons simpatomimetik
(termasuk peningkatan tekanan darah, denyut
jantung, dan suhu tubuh).
 Kokain efektif sebagai anastesi lokal dan
vasokonstriktor membran mukosa dan oleh karena
itu digunakan secara klinis untuk operasi hidung,
rhinoplasty, dan intubasi nasotracheal darurat.
42

 Toksisitas cocaine akut menghasilkan respons

simpatomimetik yang dapat menyebabkan midriasis,
diaphoresis, bising usus yang hiperaktif, takikardia,
hipertensi, hipertermia, hiperaktivitas, agitasi, kejang
atau koma.
 Kematian mendadak karena cardiotoksisitas
 Kematian juga dapat terjadi setelah rangkaian
perkembangan hipertermia, agitasi delirium, dan henti
napas.
 Delirium dan aktivitas fisik yang ekstrim dapat
menyebabkan rhabdomyolisis, gagal ginjal akut dan
DIC.
 Gamma-Hydroxybutyrate
43

 Gamma-hydroxybutyrate (GHB) adalah metabolit

yang terbentuk secara alami dari γ-aminobutyric
acid (GABA) dan seperti GABA, dia memiliki
aktivitas neuroinhibitor CNS via reseptor spesifik
GHB.
 Respons Farmakologis dan Toksisitas
44

 Awalnya, GHB digunakan sebagai agen anestesi,

namun dihentikan karena kurangnya efek analgesia
dan karena efek samping yang buruk termasuk
kejang.
 GHB menstimulasi pelepasan dopamin,
menyebabkan efek yang menyenangkan, seperti
euforia, relaksasi otot, dan meningkatkan gairah
seksual
 memiliki efek depresi CNS yang menghasilkan
sedasi dan hipnosis
45

 Manifestasi toksik dari GHB atau prekursornya

termasuk:
 (1) mual dan muntah,
 (2) bradikardia,
 (3) hipotensi,
 (4) koma,
 (5) kejang,
 (6) depresi napas yang berat namun tidak lama.
 Kematian telah dilaporkan namun hampir selalu
berkaitan dengan ingesti bersamaan alkohol atau
obat lain.
46

 GHB cepat diabsorbsi dari traktus GI dan onset

kerjanya sangat cepat. Hilangnya kesadaran dapat
terjadi dalam 15-30 menit.
 Durasi respons juga pendek, secara tipikal 1-3 jam
untuk dosis normal dan 2-4 jam dengan dosis
besar.
 Overdosis menyebabkan koma dan depresi napas
yang membutuhkan bantuan ventilasi.
47

 Seringnya penggunaan GHB dosis tinggi dapat

menghasilkan toleransi dan ketergantungan
 Sindrom lepas obat terdiri dari
 tremor
 agitasi
 paranoia
 delirium
 halusinasi
 Kebingunan
 takikardi,
 hipertensi
 Opioid/Opiate
48

 Opioid adalah istilah umum yang diaplikasikan pada

semua substansi dengan properti seperti morfin.
 Istilah opiat digunakan untuk mendeskripsikan
analgesik alkaloid yang terbentuk secara alami atau
semisintetis yang berasal dari opium.
 Morfin adalah analgesik alkaloid dari opium yang
utama dan prototypical. Opium juga mengandung
codein dalam jumlah lebih kecil.
49

 Beberapa derivat semisintetik yang penting dari morfin

termasuk
1. heroin,
2. oxycodon,
3. hydrocodon,
4. oxymorphone,
5. hydromorphone,
6. levorphanol.
 Agen sintetik morfin termasuk
 propoxyphene,
 methadone,
 meperidine,
 fentanyl
 Respons Farmakologis dan Toksisitas

50

 Opiate menyebabkan sedasi, euforia, depresi napas,

hipotensi ortostatik, penurunan motilitas usus,
mual, dan muntah.
 Manifestasi mayor dari overdosis morfin adalah
koma, miosis (pupil pinpoint), dan depresi
pernapasan.
 Edema paru adalah komplikasi sering dari
overdosis morfin, dan kematian dapat terjadi akibat
penghentian kardiopulmonari.
 Dextromethorphan
51

 Dextromethorphan secara struktural berkaitan dengan

opioid, namun dia tidak berikatan pada reseptor
opioid pada dosis normal, dan karena itu tidak
memiliki aktivitas analgesik.
 Dextromethorphan dimetabolisme menjadi
dextrophan oleh CYP2D6.
 Dextrophan bertanggung jawab pada efek psikotropik
menyebabkan disforia, sedasi dan ataksia.
52

 Dextromethorphan memiliki aktivitas antitusif dan

sering dikombinasi dengan antihistamin,
dekongestan nasal, aspirin, dan acetaminophen.
 Dalam dosis yang sangat tinggi, dextromethorphan
dapat menyebabkan
 letargi atau somnolence
 Agitasi
 Ataksia
 nistagmus,
 diaphoresis,
 hipertensi.
53

TERIMA KASIH…