Mengelola hiperemesis gravidarum: multimodal yang menantang

Abstrak
90% dari wanita hamil mengalami mual dan muntah. Ketika dialami dalam waktu lama atau memiliki gejala klinis yang berat, maka ini dikenal sebagai hiperemesis gravidarum (HEG), yang dapat, dalam kasus-kasus tertentu, mengancam nyawa. Pada artikel ini etiologi, diagnosis dan strategi pengobatan akan disajikan berdasarkan penelaahan literatur selektif. Strategi pengobatan berkisar dari rawat jalan makanan saran dan obat-obatan antiemetik untuk rawat inap dan intravena (IV), penggantian cairan pada kasus persisten atau kasus berat. Metode alternatif, seperti akupunktur, belum terbukti tapi terkadang memiliki efek terapeutik. Dalam kebanyakan kasus, kondisi ini hilang dengan sendirinya dan mereda

sekitar 20 minggu umur kehamilan. Bentuk yang lebih parah memerlukan intervensi medis jika penyebab organik lain mual dan muntah sudah dihilangkan. Selain itu, pendekatan psikosomatik juga sering membantu dalam beberapa kasus. Mengingat kompleksitas potensi, dokter umum dan dokter kandungan harus mengenai betul HEG dan dapat memberikan terapi dengan maksimal.

Pendahuluan
Sekitar 50% - 90% dari seluruh kehamilan yang disertai dengan mual dan muntah.1 Menurut penelitian yang lebih dari 360 ibu hamil, hanya 2% hanya mengalami mual di pagi hari sedangkan, 80%, keluhan yang menetap sepanjang hari. Kondisi ini biasanya memuncak pada usia kehamilan sekitar 9 minggu. Pada usia kehamilan 20 minggu gejala biasanya berhenti. Namun, dalam hingga 20% kasus, mual dan muntah dapat terus sampai melahirkan.1 Kondisi ini dikenal sebagai mual dan muntah selama kehamilan atau emesis gravidarum (EG) dan tidak ada tanda-tanda patologis yang signifikan selama wanita yang terkena tidak merasa adanya pembatasan dalam aktivitas pada kehidupan sehari-hari.2

Namun, nilai yang berbeda dalam lingkup EG, yang berkisar dari morning sickness sampai pada muntah yang sering yang berlangsung sepanjang hari. Pada kejadian yang paling berat EG sering menyebabkan hiperemesis gravidarum (HEG), yang sulit dibedakan antara keduanya. Sebuah penelitian prospektif lebih dari 9000 hamil wanita menunjukkan bahwa EG terjadi secara signifikan lebih sering pada primigravida dan pada wanita dengan tingkat edukasi yang rendah, umur yang lebih muda, tidak merokok dan kelebihan berat badan atau obesitas. Insiden EG juga lebih tinggi pada wanita dengan riwayat mual dan muntah pada kehamilan sebelumnya.3 Dalam rangka untuk menyingkirkan diagnosis diferensial berikut parameter penting harus diselidiki: Serangan mual dan muntah (hampir semua kasus mulai sebelum 9 minggu kehamilan), penyakit kronis atau, dalam kasus yang jarang, penyakit herediter (lihat Gambar 1 dan 2).4 Sebagian kecil wanita hamil mengalami parah berupa mual dan muntah yang disebut HEG. Gangguan ini memiliki angka kejadian yang diperkirakan sekitar0,5% - 2% dari seluruh angka kelahiran.5 Definisi standar HEG adalah terjadinya lebih dari tiga episode muntah per hari dengan ketonuria dan lebih dari 3 kg atau penurunan berat badan lebih dari 5%. Tetapi diagnosis HEG biasanya dibuat tidak hanya berdasarkan gejala klinis, tetapi juga denganmengesampingkan penyebab lain yang dapat terjadi.6,7 HEG dalam kasus-kasus individu, dapat menjadi kasus yang mengancam nyawa sehingga pengobatan pada kasus ini harus dimulai segera. Temuan klinis yang dapat diidentifikasi antara lain dehidrasi, asidosis karena tidak memadai gizi, alkalosis karena kehilangan hidroklorida dan hipokalemia. Ada dua derajat keparahan: (i) kelas 1, mual dan muntah tanpa ketidakseimbangan metabolisme, dan (ii) kelas 2, adanya gejala klinis yang disertai dengan gangguan metabolisme.2 Pada artikel ini etiologi, diagnosis, gejala klinis dan terapi akan diuraikan atas dasar dari tinjauan literature selektif.

Gambar 1. Diagnosa diferensial dari mual dan muntah

Etiologi
Etiologi EG dan hiperemesis pada kehamilan adalah tidak diketahui, meskipun beberapa factor biologis, fisiologis dan faktor psikologis serta sosial budaya diperkirakan menjadi faktor penyebab.8 Menurut teori, mual dan muntah selama kehamilan mungkin merupakan evolusi adaptasi yang mencegah asupan yang berpotensi berbahaya pada makanan. Zat berbahaya tersebut seperti mikroorganisme patogen dalam daging dan racun dalam sayuran dan minuman. Jadi, dengan menghindari konsumsi komponenkomponen beracun, maka embrio dilindungi dari keguguran. Wawancara pada lebih dari 5400 wanita hamil yang diperoleh dari 20 studi dari keengganan kehamilan, serta pada lebih dari 6200 wanita hamil yang diperoleh dari 21 studi dari ngidam selama kehamilan, menunjukkan bahwa kebanyakan wanita selama kehamilan lebih memilih makanan kategori yang mungkin lebih sedikit mengandung zat beracun.9 Namun, bentuk EG yang lebih parah(seperti HEG) selalu membutuhkan intervensi medis. Faktor risiko HEG termasuk kehamilan kembar, nulipara, obesitas, gangguan metabolik, riwayat HEG di kehamilan sebelumnya, kelainan trofoblas, gangguan psikologis (misalnya, gangguan makan seperti anoreksia nervosa atau bulimia).10-12

Gambar2. Diferensial diagnosa mual dan muntah ditinjau dari nyeri perut

Human chorionic gonadotropin (HCG) HCG adalah faktor endokrin yang paling mungkin yang menyumbang untuk pengembangan HEG. Kesimpulan ini didasarkan pada penelitian yang berhubungan dengan peningkatan produksi HCG (seperti dalam mola atau kehamilan kembar)13-15 dan fakta bahwa kejadian hiperemesis adalah tertinggi pada saat produksi HCG mencapai puncaknya selama kehamilan (sekitar 9 minggu kehamilan).13 Namun, ada ada bukti yang mendukung hipotesis ini dan beberapa wanita hamil dominan tidak mengalami mual dan muntah meskipun memiliki tingkat HCG yang tinggi. Selain itu, pasien menderita dari karsinoma korion dimana penyakit ini juga berhubungan dengan peningkatan HCG, biasanya tidak mengalami muntah. Temuan kontroversial mungkin disebabkan oleh aktivitas biologis perbedaan isoform dari HCG serta kepekaan individu untuk merasakan efek dari rangsangan emetogenic. Selain itu, interaksi antara hormonreseptor dapat memodifikasi efek dari HCG yang menyebabkan hiperemesis dalam beberapa kasus, tetapi tidak memiliki konsekuensi emetik pada orang lain.5.

Infeksi Helicobacter Pylori

Infeksi kronis helicobacter pylori juga dapat menyebabkan HeG.16-22 Pemeriksaan histologis lambung mukosa dengan sampel 30 orang (20 HG pasien dan 10 relawan hamil) menunjukkan bahwa terdapat bakteri pada hampir dari 95% pasien dengan hiperemesis tetapi dalam hanya 50% dari kontrol. Perbedaan antara kedua kelompok secara statistik cukup signifikan (P = 0,009).16 Dalam meta-analisis dari 14 studi kasus kontrol, yang didalamnya termasuk 1732 pasien dan kontrol, menyatakan adanya hubungan antara helicobacter pylori dan HEG adalah disarankan, meskipun tidak semua studi dianalisis mencapai signifikansi statistik [rasio odds dari 0,55 untuk 109,33, confidence interval (CI) 95%].6

Namun demikian, dalam sebuah studi dalam meneliti air liur keduanya (deteksi 61,8% dari helicobacter pylori pada pasien dengan HEG dibandingkan 27,6% pada bebas gejala hamil wanita) dan serum (52,9% versus 20,7%) untuk hasil bakteri adalah nyata (P < 0,0001, CI 95%).17, seperti juga cytotoxin terkait gen A dan temuan serum pada sebuah penelitian di Cina.19 Dua observasi studi internasional dari lima pasien dengan HEG melaporkan tidak ada perbaikan gejala sebagai respon terhadap obat standar pengobatan. Namun, ada respon terhadap tindakan pengobatan antibiotik (eritromisin) untuk helicobacter pylori.18,22 Oleh karena itu, Helicobacter pylori infeksi mungkin bukan satu-satunya penyebab HEG, maka dari itu harus dipertimbangkan sebagai salah satu faktor dalam kasus kondisi seperti ini.

Faktor hormonal Beberapa hormon yang dapat menyebabkan hiperemesis gravidarum antara lain adalah estrogen, progesteron, hormon adrenokortikotropik (ACTH), kortisol, hormon pertumbuhan dan prolaktin. Tanda untuk keterlibatan serotonin dalam kemoterapi yang menginduksi mual dan muntah ditemukan beberapa tahun yang lalu23,24 menyiratkan bahwa hormon ini mungkin juga memainkan peran penting dalam HEG, tetapi tidak terdapat hasil penemuan yang konsistem: Dalam sebuah studi prospektif dengan total 33 orang perempuan (13 pasien yang menderita hiperemesis, 10 hamil sehat perempuan dan 10 wanita nongravid) kadar serotonin dievaluasi. Hasil penelitian menunjukkan ada perbedaan antara tiga kelompok.25

Progesteron Penurunan12 dan peningkatan26 tingkat progesteron dilaporkan pada pasien dengan hiperemesis. Perbahan ini disebabkan oleh perubahan kekebalan sistem imun ibu hamil. Dalam sebuah studi prospektif pada 44 ibu hamil (22 pasien dengan hiperemesis dan 22 ibu hamil sehat) terdapat peningkatan signifikan tingkat progesteron dalam plasma yang ditunjukkan pada wanita dengan hiperemesis gravidarum dibandingkan dengan wanita tanpa kondisi (P <0,05). Sebuah elevasi berpotensi emetogenik HCG karena modifikasi ini diusulkan12.

Penurunan tingkat progesterone ditemukan di sebuah studi prospektif dengan 62 wanita dengan HEG dibandingkan dengan 40 wanita yang hamil normal (P <0,02)
12

Namun, pada beberapa penelitian lainnya tidak ditemukan hubungan antara serum progesteron dan hiperemesis.14,27 Progesteron dapat

konsentrasi

menyebabkan motilitas gastrointestinal berkurang selama kehamilan.28 Lambung disritmia (tachygastria, bradygastria) juga dapat terjadi,29 sehingga memberikan kontribusi bagi hiperemesis gravidarum.

Estrogen Peningkatan kadar estrogen dan estradiol diketahui menyebabkan mual dan muntah dalam kehamilan.30 Oleh karena itu, kehadiran janin perempuan dikaitkan dengan beratnya mual dan muntah,31-32 biasanya dijelaskan dengan peningkatan kadar konsentrasi estrogen dalam rahim.31 Hal ini sesuai dengan pengamatan bahwa pengobatan dengan estrogen dapat menyebabkan mual. Telah dikemukakan bahwa pasien dengan hiperemesis mungkin lebih sensitif terhadap efek estrogen daripada wanita hamil tanpa gejala.12 Perokok biasanya menunjukkan tingkat estrogen dan HCG yang lebih rendah. Secara konsisten, HEG terjadi lebih jarang di wanita yang merokok.33,34 estrogen tinggi dengan hiperemesis gravidarum.35. Namun, beberapa

penelitian memiliki melaporkan hasil negatif mengenai hubungan antara tingkat

Hipertiroid Fungsi tiroid secara fisiologis diubah selama kehamilan, termasuk stimulasi oleh HCG.36 Hipertiroidisme dengan kadar fT3 dan fT4 normal, tetapi terdapat penurunan tingkat dari thyroid stimulating hormone (TSH), mungkin juga diimplikasikan oleh HEG.37,38 Sebuah self-limitting transient

hyperthyroidism hiperemesis gravidarum (THHG) telah diusulkan berdasarkan temuan dari serangkaian skrining pada 1900 wanita hamil yang menunjukkan kadar HCG dan fT4 yang meningkat.36 THHG dapat bertahan sampai 18 minggu kehamilan dan tidak memerlukan pengobatan. Kondisi ini mungkin sebagian disebabkan oleh tingginya tingkat HCG yang sering terlihat pada pasien dengan HEG sejak HCG dan TSH memiliki

struktur protein sangat mirip, sehingga memungkinkan HCG untuk bertindak seperti TRH dan merangsang hipertiroid, yang baru-baru ini telah terbukti secara meyakinkan.39,40 Penegakkan diagnosis THHG membutuhkan hasil pemeriksaan sebagi berikut[2]

Hasil serologi patologis selama hiperemesis Tidak ada riwayat hipertiroidisme sebelum kehamilan Tidak adanya antibodi tiroid

Pendekatan Psikosomatik Beberapa tahun yang lalu teori yang mendasari psikologis perubahan sebagai faktor penyebab utama HG diusulkan.41 Ini sebagian dianggap karena kurangnya bukti yang dari setiap patofisiologi biologis,42 sebagian karena banyak temuan bahwa pasien tampaknya perlu bantuan psikologis untuk mengatasi kondisinya. Tidak hanya identitas fisik mereka sangat berubah oleh kehamilan, tetapi juga kehidupan sehari-hari sosial mereka. Satu untuk memberi penjelasan secara umum digunakan untuk pengembangan HG adalah penjelasan psikiatrik muntah sebagai kesadaran untuk menginginkan aborsi atau dalam pendekatan yang berbeda gangguan konversi yang mendasari kondisi tersebut.43 Meskipun ini mungkin menjadi penyebab dalam kasus-kasus individu, saat ini pendapat yang berlaku umum adalah bahwa berat penderitaan psikologis adalah konsekuensi dari muntah yang konstan.8,13 Seperti psychiatric sekuel dapat terus berllanjut bahkan setelah melahirkan.10 Mungkin juga sebagai reaksi terhadap ketegangan psikologis dari pasien, selama tahun terakhir perawatan psikologis pendekatan tampaknya meningkatkan ke tingkat yang bervariasi di bebagai negara.44 Davis et al. tidak menemukan perbedaan dalam kejadian HEG berkaitan dengan status perkawinan, apakah kehamilan yang diinginkan, atau sikap pasien terhadap kehamilan.45 Studi yang paling sering dikutip digunakan Cornell psikologis Medis Indeks untuk menilai 44 ibu hamil dengan, dan 49 wanita hamil tanpa HEG.35 Sebuah studi lebih lanjut menggunakan MMPI untuk menilai pasien dengan HEG.46 Kedua studi menunjukkan bahwa perempuan dengan hiperemesis memiliki ikatan emosional yang berlebihan untuk mereka ibu

dan bahwa jenis utama kepribadian adalah histeris dan kekanak-kanakan. Selain itu, sistematis pertanyaan- tionnaire berdasarkan wawancara dengan 23 rumah sakit, wanita dengan HEG menunjukkan perasaan ambivalen yang ditekan dari terhadap kehamilan mereka yang kemudian diekspresikan dalam muntah yang parah,47 tapi hubungan ini belum terbukti sampai batas yang cukup meyakinkan.42 Berdasarkan pada studi kasus kontrol di lebih dari 11.000 hamil hubungan antara wanita sebelum hamil didiagnosis kondisi kejiwaan (misalnya, depresi, kecemasan atau penyalahgunaan obat) dan HEG terlihat (P <0,001).48 Bagaimanpun, penelitian ini harus dievaluasi secara kritis karena dari kelemahan metodologis potensial.42 Pendekatan yang lebih baru berasumsi bahwa tidak hanya sebuah fisik jalur maupun psikologis sepenuhnya jalan omechanism dapat menyebabkan suatu penyakit kompleks tapi sebaliknya pada HEG adalah kondisi multifaktorial. Fokus sepenuhnya pada faktor psikogenik menimbulkan risiko bahwa pasien tidak dianggap serius dalam penderitaan mereka dan mungkin tidak semua pilihan terapi yang ada digunakan. Namun, mengabaikan aspek psikosomatik dalam pengembangan dan perjalanan HG pada beberapa pasien harBours risiko hanya mengobati gejala dari kondisi- tion tanpa menghilangkan penyebabnya.

Anamnesis dan Gejala Klinis

Gejala klinis biasanya tidak spesifik tetapi penting untuk menyingkirkan penyebab mual dan muntah yang lain. Ini termasuk ulserasi peptik, hepatitis, pankreatitis, penyakit tiroid obstruksi, gastrointestinal dan insufisiensi adrenokortikal (lihat Tabel 1).13 Timbulnya gejala setelah 10 minggu kehamilan adalah atipikal untuk EG dan eksklusi sistematis penyakit yang disebutkan di atas sangat penting dalam kasus tersebut. EG biasanya memiliki gejala seperti mual, kelelahan dan sakit. Pireksia, nyeri gastric, nyeri kepala atau neurologis menunjukkan tanda-tanda lain penyebab, meskipun temuan yang terakhir mungkin, dalam kasus yang jarang, hasil dari EG parah dan berkepanjangan (misalnya, Ensefalopati Wernicke atau pontine pusat myelinolysis). Dalam kasus hormon tiroid tinggi, adalah penting untuk membedakan antara tiroid THHG dan penyakit primer.

Selanjutnya, yang mendasari kondisi kronis yang mungkin telah diperburuk oleh kehamilan harus disingkirkan.5 Metabolik dan ketoasidosis ketonaemia (napas aseton) juga dapat terjadi dengan pireksia sesekali dan hati gejala (misalnya, sakit kuning). Dalam beberapa kasus, mengantuk dan kelambatan intelektual yang hadir dan ini dapat menyebabkan delirium. Penelitian laboratorium harus termasuk hematokrit, elektrolit, transaminase, biliru- bin dan tes fungsi tiroid serta status kemih (Ada atau tidak adanya badan keton, berat spesifik, pH). Selain itu, ultrasonografi harus dilakukan pada memerintahkan untuk menyingkirkan kehamilan kembar, kelainan trofoblas dan neoplasia. Jika komponen psikis dicurigai, scan USG tidak harus diulang terlalu sering karena hal ini dapat memperburuk gejala psikosomatik.49 Untuk mendiagnosa faktor psikologis yang mendasari, sebuah dialog

psikosomatik mengarah pada pembentukan bekerja aliansi antara pasien dan dokter adalah esensial.50 Hal ini sering mengungkapkan stres in-situ dan tidak dapat ditoleransi asi dalam lingkungan sosial pasien bahwa dia tidak dapat melarikan diri dari atau menghindari. Kesulitan psikososial ini kemudian diubah menjadi gejala somatik.51 Dalam kasus muntah persisten atau gejala yang mencolok diagnosis banding harus mencakup psikologis yang mendalam dan membela konflik psikis.2

Penatalaksanaan
Strategi Pengobatan untuk HEG harus didasarkan pada keparahan gejala dan multimodal (edukasi, hidrasi, obat, rawat inap dan konseling psikososial bila perlu, lihat Gambar 3). Keparahan kondisi dapat dinilai dengan berbagai kuesioner. Dua yang paling banyak digunakan adalah pertanyaan Kuantifikasi Kehamilan Emesis dan Mual (PUQE) indeks skoring, yang menilai mual dan muntah lebih dari 12 jam, dan PUQE-24, sebuah perluasan dari PUQE asli, yang menilai gejala lebih dari 24 jam.52,53 Lain skor baru ini mengembangkan adalah Dampak Hiperemesis dari Kuesioner Gejala (HIS) yang membawa ke fokus tidak hanya fisik tetapi juga faktor psikososial untuk menilai dampak dari HG secara holistik54. awal, manajemen Untuk awal, manajemen, diet dan gaya hidup nasihat adalah sering cukup untuk memperbaiki gejala dan meningkatkan kualitas hidup. Bentuk ringan mual dan muntah bisa biasanya dikelola dengan mengikuti umum gizi saran seperti asupan sejumlah kecil cairan dan makanan sepanjang hari daripada

makan lebih sedikit tetapi lebih besar makan. Makanan harus kaya karbohidrat dan rendah lemak dan asam.2 Makanan ringan, kacang-kacangan, produk susu, kacang dan biskuit kering dan asin juga sering rekomendasikan. Selain itu, elektrolit pengganti minuman dan suplemen gizi oral dianjurkan untuk menjamin pemeliharaan keseimbangan elektrolit dan memadai asupan kalori. Protein utama makanan memiliki efek positif karena mereka yg pencernaannya baik dan mampu mengurangi mual lebih efektif daripada equicaloric karbohidrat makanan dan lemak atau makanan noncaloric.55 Jika bau makanan panas memicu mual, makanan dingin harus disiapkan sebagai gantinya. Saran gaya hidup mungkin termasuk menghindari stres dan beristirahat terjadi mual. Dukungan emosional dan, jika diperlukan, perawatan psikosomatik dikelola oleh seorang psikolog atau dokter medis dengan pelatihan Psychosomatics dapat membantu. Tergantung pada keparahan gejala, konseling mendukung atau intervensi krisis mungkin diperlukan.2

Medikasi
Jika gejala tidak dapat dikelola oleh diet dan perubahan gaya hidup saja, maka penggunaan antiemetik dosis rendah mungkin diberikan. Semua intervensi farmakologis harus didasarkan untuk keselamatan pasien, diketahui terbukti manfaat dan efektivitas biayanya.56. Dalam sebuah metaanalisis dari 28 percobaan acak dari medikasi untuk pengobatan HEG, antiemetik mengurangi mual pada awal kehamilan dan lebih unggul dibandingkan plasebo.2 Ondansetron adalah salah satu obat yang umum digunakan dan efektif serta memiliki efek samping yang relatif sedikit.13,57,58 Opsi lain yang direkomendasikan adalah penggunaan metoclopramid untuk meningkatkan motilitas gastrointestinal dan pemberian piridoksin (vitamin B6).59 Pyridoxine diberikan tiga kali sehari dengan dosis 10 - 25 mg dimulai dengan dosis rendah dapat mengurangi gejala dan telah terbukti lebih efektif daripada plasebo.13,60 Dosis harian dapat ditingkatkan sampai 200 mg tanpa efek samping.61,62 Namun, yang lebih baru percobaan kontrol plasebo menunjukkan bahwa kombinasi dari oral pyridoxine dan metoclopramid tidak membperbaiki frekuensi muntah atau mual.63

Antihistamin

dan

antikolinergik

seperti

meclizine,

dimenhydrinate

dan

diphenhydramine juga telah terbukti lebih unggul dari plasebo dan dapat digunakan secara aman untuk pengobatan mual dan muntah dalam kehamilan (Lihat Tabel 2). Namun, efek samping sangat bervariasi: Sementara hampir semua obat-obatan di atas dapat menyebabkan pusing, mengantuk, sembelit atau mulut kering, efek samping yang lebih parah terdiri kejang, penurunan kewaspadaan, detak jantung perubahan dan halusinasi (Doksilamin, metoclopramida, diphenhydramine, dimenhidrinat,

promethazine). Sakit kepala, nyeri otot atau tremor dan demam (Prednisolon, procholrperazine, prometazin, dimenhydrinate, Doksilamin, metoclopramide) juga dapat terjadi. Menariknya, diazepam juga memiliki efek positif pada HEG, mungkin karena sifat sedatif nya.65 Seorang calon uji klinis acak pada 74 pasien menunjukkan bahwa kombinasi terapi antiemetik dan diazepam mengurangi kebutuhan untuk rawat inap dan ditingkatkan kepuasan pasien.56 Seringkali penggunaan diazepam, menyebabkan ketergantungan. Faktor risiko lain yang harus dipertimbangkan adalah kemungkinan efek samping pada janin.2,66 Antidepresan seperti mirtazapin juga telah digunakan dengan beberapa keberhasilan dalam memperbaiki gejala HEG.67

Penatalaksanaan Non-farmakologis
Pengobatan alternatif termasuk akupresur, terutama pada titik P6 (Neiguan) di bagian dalam pergelangan tangan.68,69 Namun, meskipun beberapa percobaan, masih minim bukti eksperimental bahwa akupunktur efektif dalam menghilangkan gejala-gejala HEG. Sebuah suplemen. yang mungkin sangat membantu adalah jahe. Dalam uji coba dari 66 wanita hamil pengguna jahe (1 g /hari) dibandingkan dengan plasebo terbukti bermanfaat untuk mereka yang menderita mual dan muntah.70 Studi lain yang prospektif dari 187 wanita hamil dengan gejala EG menunjukkan bahwa jahe memiliki efek ringan pada menurunkan frekuensi mual dan muntah tanpa efek negatif pada janin. 71 Data yang tersedia menunjukkan bahwa jahe tidak memiliki potensi teratogenik dan jelas dapat digunakan aman sampai dosis harian 1 gram.5,62,72-75

Rawat Inap

Pada pasien dengan dehidrasi berat atau ketonuria, rawat inap diperlukan (lihat Gambar 3). Kadang-kadang rawat inap saja sudah cukup untuk memperbaiki gejala karena dapat memberikan kelegaan secara psikologis. Namun, pengobatan dehidrasi sangatlah penting.13 Langkah utama terapi adalah penghentian total pemberian makanan. Mempertahankan hidrasi, atau dalam kasus dehidrasi berat mencapai rehidrasi yang cepat dan memadai, merupakan intervensi yang paling penting. Penggantian volume dan

elektrolit (minimal 3 L / hari), koreksi potensi ketidakseimbangan elektrolit, pemberian vitamin dan parenteral, pemberian karbohidrat dan amino asam (sekitar 8400 untuk 10.500 kJ / d) direkomendasikan untuk segera diperbaiki (lihat Tabel 3). Rehidrasi adalah yang paling mudah dan cepat dicapai intravena dan ini mengurangi merugikan gejala yang sangat efektif. Meskipun kateter perifer dianggap menguntungkan, sebuah studi dari 94 pasien dengan HEG melaporkan terjadinya sejumlah besar komplikasi berkaitan dengan kateter sentral perifer dimasukkan (PICC baris) dibandingkan dengan perawatan dengan obat saja. Hal ini menunjukkan bahwa pilihan pengobatan invasif harus diselidiki secara menyeluruh sebelum diperkenalkan.76 Komplikasi utama yang terkait dengan garis PICC adalah infeksi dan trombosis atau endokarditis. Dalam studi retrospektif pada 85 wanita hamil dengan pusat kateter, 25% komplikasi serius termasuk infeksi (12%).77 Sampai saat ini, tidak ada manfaat medis bagi janin atau ibu yang ditemukan pada penggunaan PICC dibandingkan kateter perifer serial dan penggunaan kateter pusat, hanya disarankan dalam kasus luar biasa.78 Sebuah alternatif untuk nutrisi parenteral mungkin dengan pemasangan NGT karena, dalam kasus mual keras dan muntah, tampaknya dapat meredakan gejala dan memberikan dukungan nutrisi yang memadai.79 Keuntungan lain dari makan melalui tabung nasogastrik dibandingkan dengan nutrisi parenteral adalah pemberian makanan enteral adalah penggunaan biaya yang lebih efektif.80 Untuk menentukan apakah yang mendasari infeksi helicobacter pylori adalah (sebagian) penyebab, maka pengujian helicobacter pylori dapat dilakukan. Dalam hal hasil positif, bloker H2 (misalnya, Cimetidine) atau inhibitor pompa proton (misalnya, omepra- Zol) dapat ditambahkan untuk infus.20,81-83 Jika hiperemesis refrakter terhadap pengobatan, kortikosteroid (misalnya, hidrokortison) juga dapat digunakan.84 Kortikosteroid dianggap aman dan tidak memiliki efek samping bagi janin. Pemberian IV mungkin lebih baik untuk pemberian oral,

terutama pada kasus yang refrakter, karena efeknya lebih besar dan lebih cepat.84 Nutrisi parenteral total mungkin berguna dalam usaha terakhir untuk memastikan kecukupan asupan kalori85 Namun, tidak ada bukti untuk mendukung penggunaannya dan hanya harus digunakan sebagai upaya terakhir ketika semua pengobatan lain gagal, karena dapat yang dikaitkan dengan diciptakan dengan komplikasi berat seperti trombosis, metagangguan metabolik dan infeksi.86 Pada pasien dengan gejala persisten, gangguan lain harus dikeluarkan (lihat Gambar 1 dan 2). Pengobatan harus dilanjutkan sampai muntah berhenti atau terjadi kurang dari tiga kali sehari. Setelah makanan reintroduksi harus dilakukan secara bertahap.2

Terapi Psikosomatik
Terapi psikosomatis melibatkan dialog antara dokter dan ibu hamil untuk mengevaluasi situasi psikososial dalam hubungan perkawinannya, memberikan dukungan tentang penerimaan kehamilan. Atas dasar data anamnesis, pilihan terapi lain yang tepat seperti hypnoterapi, psikoterapi atau terapi perilaku dapat dipertimbangkan. Pada sekitar 90% dari semua wanita di rumah sakit dengan HG, gejala membaik tanpa terapi intervensi lebih jauh. Ini mungkin karena rawat inap keperawatan dukungan dan bantuan dari tinggi kian, serta untuk dikeluarkan dari lingkungan penyebab konflik. Namun demikian, pertimbangan faktor psikososial sementara membuat diagnosis dapat meningkatkan hasil pengobatan jangka panjang.87 Kehamilan Hasil dan prognosis dalam kebanyakan kasus, mual dan muntah selama kehamilan adalah membatasi diri dan biasanya hilang sekitar umur kehamilan 20 minggu.13 Menariknya, hal ini secara konsisten terkait dengan tingkat yang lebih rendah keguguran, IUGR dan kelahiran prematur dan janin, pada kebanyakan kasus, sangat baik.11,88-90 Penyebab lain gangguan pada pasien ini termasuk hilangnya waktu kerja dan berkurangnya kualitas hidup.1 Sebuah penyelidikan dari 147 pasien mengevaluasi dampak EG pada keluarga, fungsi sosial dan pekerjaan sebagai serta kualitas hidup. Ditemukan bahwa 82,8% pasien terbatas dalam kegiatan yang biasa mereka sehari-hari,

tidak hanya oleh adanya mual dan muntah konstan, tetapi juga oleh beban psikologis tidak enak badan untuk beberapa minggu atau bulan.91 Aspek lain dari stres adalah perubahan peran pasien dalam lingkungan sosialnya atau pekerjaan: Banyak wanita merasa tak berdaya dan tidak mampu dan disalahpahami oleh kerabat mereka. Masalah keluarga berkisar dari mengabaikan rumah tangga untuk perubahan negatif dalam hubungan antara wanita hamil dan pasangannya. Fungsi sosial sering terpengaruh, dengan penurunan komitmen sosial, sebagian karena perasaan malu. Kebanyakan pasien dengan EG parah atau HEG kehilangan setidaknya beberapa minggu dibayar mereka kerja dan melaporkan bahwa mereka kurang memperhatikan pekerjaan mereka.91 EG dan HEG dapat menyebabkan dampak pada keuangan yang cukup langsung (misalnya, pembelian obat-obatan) dan tidak langsung (misalnya, hilangnya produktivitas), yang dapat berjumlah ratusan dolar. Biaya ini berlaku tidak hanya kepada pasien, tetapi juga kepada masyarakat dan sistem perawatan kesehatan.92 Lebih komplikasi medis serius termasuk sindrom Mallory-Weiss (kenaikan akut pada tekanan esofagus karena muntah) dan ruptur esofagus (karena muntah yang parah), pneumotoraks, neuropati perifer, koagulopati, ensefalopati Wernicke (karena kurangnya tiamin), pre-eklampsia dan IUGR.11,13,93-95 Aspek psikosomatik hiperemesis juga harus dipertimbangkan. Menariknya morbiditas, psikososial untuk ibu sering muncul dalam bentuk sekunder depresi, yang mempengaruhi hingga 7% dari pasien dengan HEG.10,96 Oleh karena itu penilaian yang memadai, observasi, dan pengobatan gangguan psikosomatik mungkin juga harus dipertimbangkan.

Kesimpulan
Karena faktor penyebab HEG adalah bermacam-macam, maka pengobatan kondisi ini harus multimodal, mulai dari diet dan gaya hidup, saran untuk konseling psikosomatik atau terapi psikoanalitik. Administrasi antiemetik obat mungkin diperlukan, serta penggantian cairan IV, makanan pemberian melalui rute nasogastrik atau parenteral pada kasus berat.Karena kondisi ini disertai dengan signifikan penurunan kualitas hidup pasien dan tingginya biaya untuk sistem kesehatan, dokter umum dan dokter kandungan harus memastikan bahwa mereka baik informasi tentang kondisi ini.97 Sehingga mereka

mampu memberikan saran pengobatan, dan konseling yang efektif untuk wanita hamil dan demikian mencegah timbulnya eksaserbasi gejala.

Daftar Pustaka 1. Gadsby R, Barnie-Adshead AM, Jagger C: A prospective study of nausea and vomiting during pregnancy. Br J Gen Pract 1993, 43:245-248. 2. Mylonas I, Gingelmaier A, Kainer F: Nausea and vomiting in pregnancy. Dtsch Arztebl 2007, 104:A1821-1826. 3. Klebanoff MA, Koslowe PA, Kaslow R, Rhoads GG: Epidemiology of vomiting in early pregnancy. Obstet Gynecol 1985, 66(5):612-616. 4. Rodien P, Bremont C, Sanson ML, Parma J, Van Sande J, Costagliola S, Luton JP, Vassart G, Duprez L: Familial gestational hyperthyroidism caused by a mutant thyrotropin receptor hypersensitive to human chorionic gonadotropin. N Engl J Med 1998, 339:1823-1826. 5. ACOG (American College of Obstetrics and Gynecology): Practice bulletin: nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol 2004, 103(4):803-814. 6. Golberg D, Szilagyi A, Graves L: Hyperemesis gravidarum and Helicobacter pylori infection: a systematic review. Obstet Gynecol 2007, 110:695-703. 7. Gadsby R, Barnie-Adshead AM, Jaggerc C: Pregnancy nausea related to women's obstetric and personal histories. Gynecol Obstet Invest 1997, 43:108-111. 8. Simpson SW, Goodwin TM, Robins SB, Rizzo AA, Howes RA, Buckwalter DK, Buckwalter JG: Psychological factors and hyperemesis gravidarum. J Womens Health Gend Based Med 2001, 10:471-477. 9. Sherman PW, Flaxman SM: Nausea and vomiting of pregnancy in an evolutionary perspective. Am J Obstet Gynecol 2002, 186:S190-7.

10. Poursharif B, Korst LM, Fejzo MS, MacGibbon KW, Romero R, Goodwin TM: The psychosocial burden of hyperemesis gravidarum. J Perinatol 2008, 28:176-181. 11. Broussard CN, Richter JE: Nausea and vomiting of pregnancy. Gastroenterol Clin North Am 1998, 27:123-151. 12. Jarnfelt-Samsioe A: Nausea and vomiting in pregnancy: a review. Obstet Gynecol Surv 1987, 42:422-427. 13. Sheehan P: Hyperemesis gravidarum--assessment and management. Aust Fam Physician 2007, 36:698-701. 14. Masson GM, Anthony F, Chau E: Serum chorionic gonadotrophin (hCG), schwangerschaftsprotein 1 (SP1), progesterone and oestradiol levels in patients with nausea and vomiting in early pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1985, 92:211-215. 15. Goodwin TM, Hershman JM, Cole L: Increased concentration of the free beta-subunit of human chorionic gonadotropin in hyperemesis gravidarum. Acta Obstet Gynecol Scand 1994, 73:770-772. 16. Bagis T, Gumurdulu Y, Kayaselcuk F, Yilmaz ES, Killicadag E, Tarim E: Endoscopy in hyperemesis gravidarum and Helicobacter pylori infection. Int J Gynaecol Obstet 2002, 79:105-109. 17. Hayakawa S, Nakajima N, Karasaki-Suzuki M, Yoshinaga H, Arakawa Y, Satoh K, Yamamoto T: Frequent presence of Helicobacter pylori genome in the saliva of patients with hyperemesis gravidarum. Am J Perinatol 2000, 17:243-247. 18. Jacoby EB, Porter KB: Helicobacter pylori infection and persistent hyperemesis gravidarum. Am J Perinatol 1999, 16:85-88. 19. Xia LB, Yang J, Li AB, Tang SH, Xie QZ, Cheng D: Relationship between hyperemesis gravidarum and Helicobacter pylori seropositivity. Chin Med J (Engl) 2004, 117:301-302. 20. Sandven I, Abdelnoor M, Nesheim BI, Melby KK: Helicobacter pylori infection and hyperemesis gravidarum: a systematic review and metaanalysis of case-control studies. Acta Obstet Gynecol Scand 2009, 88:1190-1200. 21. Kazerooni T, Taallom M, Ghaderi AA: Helicobacter pylori seropositivity in patients with hyperemesis gravidarum. Int J Gynaecol Obstet 2002, 79:217-220. 22. El Younis CM, Abulafia O, Sherer DM: Rapid marked response of severe hyperemesis gravidarum to oral erythromycin. Am J Perinatol 1998, 15:533-534. 23. Cubeddu LX, Hoffmann IS, Fuenmayor NT, Finn AL: Efficacy of ondansetron (GR 38032F) and the role of serotonin in cisplatininduced nausea and vomiting. N Engl J Med 1990, 322:810-816. 24. Wilder-Smith OH, Borgeat A, Chappuis P, Fathi M, Forni M: Urinary serotonin metabolite excretion during cisplatin chemotherapy. Cancer 1993, 72:2239-2241. 25. Borgeat A, Fathi M, Valiton A: Hyperemesis gravidarum: is serotonin implicated? Am J Obstet Gynecol 1997, 176:476-477.

26. Yoneyama Y, Suzuki S, Sawa R, Yoneyama K, Doi D, Otsubo Y, Araki T: The T-helper 1/T-helper 2 balance in peripheral blood of women with hyperemesis gravidarum. Am J Obstet Gynecol 2002, 187:1631-1635. 27. Lagiou P, Tamimi R, Mucci LA, Trichopoulos D, Adami HO, Hsieh CC: Nausea and vomiting in pregnancy in relation to prolactin, estrogens, and progesterone: a prospective study. Obstet Gynecol 2003, 101:639-644. 28. Koch KL, Frissora CL: Nausea and vomiting during pregnancy. Gastroenterol Clin North Am 2003, 32:201-234. vi 29. Walsh JW, Hasler WL, Nugent CE, Owyang C: Progesterone and estrogen are potential mediators of gastric slow-wave dysrhythmias in nausea of pregnancy. Am J Physiol 1996, 270:G506-514. 30. Depue RH, Bernstein L, Ross RK, Judd HL, Henderson BE: Hyperemesis gravidarum in relation to estradiol levels, pregnancy outcome, and other maternal factors: a seroepidemiologic study. Am J Obstet Gynecol 1987, 156:1137-1141. 31. Schiff MA, Reed SD, Daling JR: The sex ratio of pregnancies complicated by hospitalisation for hyperemesis gravidarum. BJOG 2004, 111:27-30. 32. James WH: The associated offspring sex ratios and cause(s) of hyperemesis gravidarum. Acta Obstet Gynecol Scand 2001, 80:378-379. 33. Bernstein L, Pike MC, Lobo RA, Depue RH, Ross RK, Henderson BE: Cigarette smoking in pregnancy results in marked decrease in maternal hCG and oestradiol levels. Br J Obstet Gynaecol 1989, 96:92-96. 34. Baron JA, La Vecchia C, Levi F: The antiestrogenic effect of cigarette smoking in women. Am J Obstet Gynecol 1990, 162:502-514. 35. Fairweather DV: Nausea and vomiting during pregnancy. Obstet Gynecol Annu 1978, 7:91-105. 36. Glinoer D: The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev 1997, 18:404-33. 37. Chan NN: Thyroid function in hyperemesis gravidarum. Lancet 1999, 353:2243. 38. Blankenstein TJ, Kainer F, Friese K, Mylonas I: Extended hyperemesis gravidarum in a patient after total thyroidectomy. Arch Gynecol Obstet 2009, 280:1029-1031. 39. Rodien P, Jordan N, Lefvre A, Royer J, Vasseur C, Savagner F, Bourdelot A, Rohmer V: Abnormal stimulation of the thyrotrophin receptor during gestation. Hum Reprod Update 2004, 10(2):95-105. 40. Yoshimura M, Hershman JM: Thyrotropic action of human chorionic gonadotropin. Thyroid 1995, 5(5):425-34. 41. Buckwalter JG, Simpson SW: Psychological factors in the etiology and treatment of severe nausea and vomiting in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002, 186:S210-214. 42. Munch S: Chicken or the egg? The biological-psychological controversy surrounding hyperemesis gravidarum. Soc Sci Med 2002, 55:1267-1278. 43. El-Mallakh RS, Liebowitz NR, Hale MS: Hyperemesis gravidarum as

conversion disorder. J Nerv Ment Dis 1990, 178:655-659. 44. Goodwin TM, Poursharif B, Korst LM, MacGibbon KW, Romero R, Fejzo MS: Secular trends in the treatment of hyperemesis gravidarum. Am J Perinatol 2008, 25:141-147. 45. Davis M: Nausea and vomiting of pregnancy: an evidence-based review. J Perinat Neonatal Nurs 2004, 18:312-328. 46. Fairweather DV: Nausea and vomiting in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1968, 102:135-175. 47. Karpel L, de Gmeline C: Psychological approach to hyperemis gravidarum. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2004, 33:623-631. 48. Seng JS, Schrot JA, van De Ven C, Liberzon I: Service use data analysis of pre-pregnancy psychiatric and somatic diagnoses in women with hyperemesis gravidarum. J Psychosom Obstet Gynaecol 2007, 28:209-217. 49. Kirk E, Papageorghiou AT, Condous G, Bottomley C, Bourne T: Hyperemesis gravidarum: is an ultrasound scan necessary? Hum Reprod 2006, 21:2440-2442. 50. Adler RH: Anamnese und krperliche Untersuchung. In Psychosomatische Medizin: Modelle rztlichen Denkens und Handelns Edited by: Uexkll T. Munich/Jena: Elsevier; 2008:397-412. 51. Wenderlin JM: Hyperemesis as a psychosomatisches problem. In Psychosomatische Geburtshilfe und Gynkologie Edited by: Stauber M. Berlin: Springer; 1999:117-124. 52. Lacasse A, Rey E, Ferreira E, Morin C, Berard A: Validity of a modified Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) scoring index to assess severity of nausea and vomiting of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2008, 198:e71-77. 53. Ebrahimi N, Maltepe C, Bournissen FG, Koren G: Nausea and vomiting of pregnancy: using the 24-hour Pregnancy-Unique Quantification of Emesis (PUQE-24) scale. J Obstet Gynaecol Can 2009, 31(9):803-807. 54. Power Z, Campbell M, Kilcoyne P, Kitchener H, Waterman H: The Hyperemesis Impact of Symptoms Questionnaire: development and validation of a clinical tool. Int J Nurs Stud 2010, 47(1):67-77. 55. Jednak M, Shadigian EM, Kim MS, Woods ML, Hooper FG, Owyang C, Hasler WL: Protein meals reduce nausea and gastric slow wave dysrhythmic activity in first trimester pregnancy. Am J Physiol 1999, 277(4 Pt1):G855-861. 56. Reichmann JP, Kirkbride MS: Nausea and vomiting of pregnancy: cost effective pharmacologic treatments. Manag Care 2008, 17:41-45. 57. World MJ: Ondansetron and hyperemesis gravidarum. Lancet 1993, 341(8838):185. 58. Einarson A, Maltepe C, Navioz Y, Kennedy D, Tan MP, Koren G: The safety of ondansetron for nausea and vomiting of pregnancy: a prospective comparative study. BJOG 2004, 111:940-943. 59. Matok I, Gorodischer R, Koren G, Sheiner E, Wiznitzer A, Levy A: The safety of metoclopramide use in the first trimester of pregnancy. N Engl J Med

2009, 360(24):2528-35. 60. Sahakian V, Rouse D, Sipes S, Rose N, Niebyl J: Vitamin B6 is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy: a randomized, doubleblind placebo-controlled study. Obstet Gynecol 1991, 78:33-36. 61. Shrim A, Boskovic R, Maltepe C, Navios Y, Garcia-Bournissen F, Koren G: Pregnancy outcome following use of large doses of vitamin B6 in the first trimester. J Obstet Gynaecol 2006, 26(8):749-751. 62. Einarson A, Maltepe C, Boskovic R, Koren G: Treatment of nausea and vomiting in pregnancy: an updated algorithm. Can Fam Physician 2007, 53(12):2109-2111. 63. Tan PC, Yow CM, Omar SZ: A placebo-controlled trial of oral pyridoxine in hyperemesis gravidarum. Gynecol Obstet Invest 2009, 67:151-157. 64. Leathem AM: Safety and efficacy of antiemetics used to treat nausea and vomiting in pregnancy. Clin Pharm 1986, 5:660-668. 65. Ditto A, Morgante G, la Marca A, De Leo V: Evaluation of treatment of hyperemesis gravidarum using parenteral fluid with or without diazepam. A randomized study. Gynecol Obstet Invest 1999, 48:232-236. 66. Tasci Y, Demir B, Dilbaz S, Haberal A: Use of diazepam for hyperemesis gravidarum. J Matern Fetal Neonatal Med 2009, 22:353-356. 67. Schwarzer V, Heep A, Gembruch U, Rohde A: Treatment resistant hyperemesis gravidarum in a patient with type 1 diabetes mellitus: neonatal withdrawal symptoms after successful antiemetic therapy with mirtazapine. Arch Gynecol Obstet 2008, 277(1):67-69. 68. de Aloysio D, Penacchioni P: Morning sickness control in early pregnancy by Neiguan point acupressure. Obstet Gynecol 1992, 80:852-854. 69. Shin HS, Song YA, Seo S: Effect of Nei-Guan point (P6) acupressure on ketonuria levels, nausea and vomiting in women with hyperemesis gravidarum. J Adv Nurs 2007, 59:510-519. 70. Vutyavanich T, Kraisarin T, Ruangsri R: Ginger for nausea and vomiting in pregnancy: randomized, double-masked, placebo-controlled trial. Obstet Gynecol 2001, 97:577-582. 71. Portnoi G, Chng LA, Karimi-Tabesh L, Koren G, Tan MP, Einarson A: Prospective comparative study of the safety and effectiveness of ginger for the treatment of nausea and vomiting in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003, 189(5):1374-1377. 72. Nordeng H, Havnen GC: Use of herbal drugs in pregnancy: a survey among 400 norwegian women. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004, 13(6):371-380. 73. Borrelli F, Capasso R, Aviello G, Pittler MH, Izzo AA: Effectiveness and safety of ginger in the treatment of pregnancy-induced nausea and vomiting. Obstet Gynecol 2005, 105(4):849-856. 74. Mills E, Duguoa JJ, Perri D, Koren G: Herbal medicines in pregnancy and lactation: an evidence-based approach. New York: Taylor and Francis; 2006. 75. Ozgoli G, Goli M, Simbar M: Effects of ginger capsules on pregnancy,

nausea, and vomiting. J Altern Complement Med 2009, 15(3):243-246. 76. Holmgren C, Aagaard-Tillery KM, Silver RM, Porter TF, Varner M: Hyperemesis in pregnancy: an evaluation of treatment strategies with maternal and neonatal outcomes. Am J Obstet Gynecol 2008, 198:. 56 e51-54. 77. Nuthalapaty FS, Beck MM, Mabie WC: Complications of central venous catheters during pregnancy and postpartum: a case series. Am J Obstet Gyneco 2009, 201(3):. 311.e1-5. 78. Ogura JM, Francois KE, Perlow JH, Elliott JP: Complications associated with peripherally inserted central catheter use during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003, 188(5):1223-1225. 79. Hsu JJ, Clark-Glena R, Nelson DK, Kim CH: Nasogastric enteral feeding in the management of hyperemesis gravidarum. Obstet Gynecol 1996, 88:343-6. 80. van de Ven CJ: Nasogastric enteral feeding in hyperemesis gravidarum. Lancet 1997, 349(9050):445-446. 81. Gill SK, O'Brien L, Koren G: The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2009, 54(9):1835-1838. 82. Gill SK, et al.: The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009, 104(6):1541-1545. 83. Gill SK, et al.: The effect of acid-reducing pharmacotherapy on the severity of nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol Int 2009:1-4. Article ID 585269 84. Nelson-Piercy C, Fayers P, de Swiet M: Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids for the treatment of hyperemesis gravidarum. BJOG 2001, 108:9-15. 85. Levine MG, Esser D: Total parenteral nutrition for the treatment of severe hyperemesis gravidarum: maternal nutritional effects and fetal outcome. Obstet Gynecol 1988, 72(1):102-107. 86. Ismail SK, Kenny L: Review on hyperemesis gravidarum. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007, 21(5):755-769. 87. Leeners B, Sauer I, Rath W: Nausea and vomiting in early pregnancy/ hyperemesis gravidarum. Current status of psychosomatic factors. Z Geburtshilfe Neonatol 2000, 204:128-134. 88. Weigel RM, Weigel MM: Nausea and vomiting of early pregnancy and pregnancy outcome. A meta-analytical review. Br J Obstet Gynaecol 1989, 96:1312-1318. 89. Tsang IS, Katz VL, Wells SD: Maternal and fetal outcomes in hyperemesis gravidarum. Int J Gynaecol Obstet 1996, 55:231-235. 90. Brandes JM: First-trimester nausea and vomiting as related to outcome of pregnancy. Obstet Gynecol 1967, 30:427-431. 91. O'Brien B, Naber S: Nausea and vomiting during pregnancy: effects on the quality of women's lives. Birth 1992, 19:138-143. 92. Piwko C, Ungar WJ, Einarson TR, Wolpin J, Koren G: The weekly cost of nausea and vomiting of pregnancy for women calling the Toronto Motherisk Program. Curr Med Res Opin 2007, 23(4):833-840.

93. Netravathi M, Sinha S, Taly AB, Bindu PS, Bharath RD: Hyperemesis gravidarum induced Wernicke's encephalopathy: serial clinical, electrophysiological and MR imaging observations. J Neurol Sci 2009, 284:214-216. 94. Zhang J, Cai WW: Severe vomiting during pregnancy: antenatal correlates and fetal outcomes. Epidemiology 1991, 2:454-457. 95. Francini-Pesenti F, Brocadello F, Manara R, Santelli L, Laroni A, Caregaro L: Wernicke's syndrome during parenteral feeding: not an unusual complication. Nutrition 2009, 25:142-146. 96. Goodwin TM: Nausea and vomiting of pregnancy: an obstetric syndrome. Am J Obstet Gynecol 2002, 186(Suppl 5):184-189. 97. Power ML, Milligan LA, Schulkin J: Managing nausea and vomiting of pregnancy: a survey of obstetrician-gynecologists. J Reprod Med 2007, 52:922-928. 98. Atanackovic G, Navioz Y, Moretti ME, Koren G: The safety of higher than standard dose of doxylamine-pyridoxine (Diclectin) for nausea and vomiting of pregnancy. J ClinPharmacol 2001, 41(8):842-845.