JOURNAL READING

HYPEREMESIS GRAVIDARUM:
A REVIEW OF RECENT LITERATURE

NI MADE AYU KRISNADEWI

015.06.0010

Pembimbing
dr. Putu Ayu Novianitri, Sp.OG

SMF ILMU PENYAKIT KEBIDANAN DAN KANDUNGAN

RUMAH SAKIT UMUM KLUNGKUNG
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS ISLAM AL-AZHAR MATARAM
TAHUN 2019
ABSTRAK
Latar belakang: Di Amerika Serikat, hiperemesis gravidarum adalah penyebab paling umum
rawat inap selama paruh pertama kehamilan dan merupakan yang kedua setelah persalinan
prematur untuk rawat inap pada kehamilan secara keseluruhan. Pada sekitar 0,3 - 3% kehamilan,
hiperemesis gravidarum adalah lazim dan persentase ini bervariasi berdasarkan kriteria
diagnostik yang berbeda dan variasi etnis dalam populasi penelitian. Meskipun penelitian yang
luas dalam bidang ini, mekanisme penyakit ini sebagian besar tidak diketahui. Meskipun kasus
kematian jarang terjadi, hiperemesis gravidarum telah dikaitkan dengan morbiditas ibu dan janin.
Perawatan andalan saat ini sangat bergantung pada tindakan suportif sampai perbaikan gejala
sebagai bagian dari perjalanan alami hiperemesis gravidarum, yang terjadi seiring dengan
perkembangan usia kehamilan. Namun, penelitian telah melaporkan bahwa manifestasi penyakit
refrakter yang parah telah menyebabkan hasil buruk dan penghentian kehamilan.
Ringkasan: Meskipun penelitian yang luas di lapangan, patogenesis hiperemesis gravidarum
tetap tidak diketahui. Literatur terbaru menunjukkan kecenderungan genetik di samping faktor-
faktor yang dipelajari sebelumnya seperti infeksi, psikiatrik, dan kontribusi hormonal.
Morbiditas ibu adalah umum dan termasuk efek psikologis, beban keuangan, komplikasi klinis
dari defisiensi nutrisi, trauma gastrointestinal, dan dalam kasus yang jarang terjadi, kerusakan
neurologis. Efek hiperemesis gravidarum pada kesehatan neonatal masih diperdebatkan dalam
literatur dengan hasil yang bertentangan mengenai hasil berat lahir dan prematur. Pilihan terapi
yang tersedia sebagian besar tetap tidak berubah dalam beberapa dekade terakhir dan fokus pada
obat antiemetik parenteral, replesi elektrolit, dan dukungan nutrisi. Sebagian besar studi pilihan
terapi tidak terdiri dari studi kontrol acak dan analisis lintas studi sulit karena variasi kriteria
diagnostik yang cukup besar.
Kesimpulan: Hiperemesis gravidarum membawa beban signifikan pada kesehatan ibu dan
perawatan kesehatan AS. Sebagian besar penelitian yang diterbitkan tentang patogenesis bersifat
observasional dan menunjukkan hubungan multifaktorial dengan hiperemesis gravidarum.
Kriteria diagnosis klinis yang tepat dan tegas kemungkinan akan menguntungkan meta-analisis
dari studi penelitian lebih lanjut tentang patogenesis serta pilihan terapi.
PENDAHULUAN
Asal-usul "hiperemesis gravidarum" sulit untuk dilacak, karena istilah dan pemahaman
tentang proses penyakit telah berkembang pesat sepanjang sejarah medis. Meskipun laporan
kematian ibu dari gejala yang sekarang muncul dikaitkan dengan tanggal hiperemesis sejauh
dokumentasi keagamaan, literatur medis sejarah mengutip Antoine Dubois, seorang ahli bedah
konsultan dan kepala ahli kandungan untuk Napoleon Bonaparte dan istri keduanya Permaisuri
Marie Louise, sebagai dokter yang pertama kali mengidentifikasi kondisi tersebut pada tahun
1852. Dubois diperkirakan pertama kali menggambarkan sindrom tersebut selama pidatonya di
hadapan Akademi Kedokteran Perancis ketika ia berbicara tentang penemuan “muntah
kehamilan yang berbahaya”. Salah satu akun asli tertulis pertama dari istilah tersebut adalah pada
tahun 1897, ketika C.S. Bacon, seorang dokter Amerika, dikreditkan istilah "hyperemesis
gravidarum" dan klasifikasi "3-tahap" untuk Dubois. Literatur ini menandai tonggak perubahan
pandangan tentang kondisi ini sebagai komplikasi medis daripada aspek normal kehamilan.
Setelah deskripsi asli, literatur akhir abad ke-19 dan awal abad ke-20 berkembang dengan saran
kemungkinan etiologi penyakit termasuk hipotesis seperti "iritasi refleks muntah dari peregangan
serat uterus," dan "iritasi serviks." Toksinemia "dinamai sebagai kemungkinan lain dan secara
menarik dikutip dalam kaitannya dengan hiperemesis gravidarum serta eklampsia dan "histeria".
Etiologi hiperemesis gravidarum belum sepenuhnya dijelaskan dan saat ini diyakini
mencerminkan proses penyakit multifaktorial.
EPIDEMIOLOGI
Prevalensi hiperemesis gravidarum adalah sekitar 0,3-3% dari kehamilan dan bervariasi
berdasarkan kriteria diagnostik yang berbeda dan variasi etnis dalam populasi penelitian.
Meskipun demikian, sebagian besar penelitian sepakat bahwa hiperemesis gravidarum lebih
sering terjadi pada ibu muda, primipara yang non-Kaukasia dan bukan perokok. Dalam populasi
AS, ada kurangnya data yang signifikan tentang perbedaan prevalensi hiperemesis gravidarum
antara latar belakang etnis yang berbeda. Di seluruh dunia, perempuan dari etnis Asia dan Timur
Tengah telah dilaporkan memiliki tingkat prevalensi yang lebih tinggi, bahkan setinggi sekitar
10% dalam sebuah penelitian yang dilaporkan dari populasi Cina. Namun, penting untuk dicatat
bahwa karena kurangnya kriteria diagnostik yang seragam, persentase ini mungkin lebih tinggi
ketika diagnosis bentuk mual dan muntah yang lebih ringan dimasukkan.
DIAGNOSIS KLINIS
Menurut pedoman terbaru American College of Obstetricians and Gynecologist (ACOG)
tentang Mual dan Muntah selama kehamilan (2015), masih belum ada definisi tunggal yang
diterima dari hiperemesis gravidarum. Kriteria yang paling sering dikutip untuk diagnosis
hiperemesis gravidarum termasuk muntah persisten yang tidak berhubungan dengan penyebab
lain, ukuran objektif dari kelaparan akut (biasanya ketonuria besar pada analisis urin), kelainan
elektrolit dan gangguan asam-basa, serta penurunan berat badan. Penurunan berat badan sering
disebut sebagai setidaknya 5% penurunan berat badan sebelum kehamilan. Kelainan elektrolit
dan asam basa serum mungkin termasuk alkilosis hipokloremik, hipokalemia, dan hiponatremia.
Kelainan lain seperti peningkatan ringan pada enzim amilase, lipase, dan fungsi hati juga
berhubungan dengan hiperemesis gravidarum. Hiperemesis gravidarum juga dapat muncul
dengan tanda dan gejala yang terkait dengan dehidrasi parah termasuk hipotensi ortostatik,
takikardia, kulit kering, perubahan suasana hati, dan letargi.
Baru-baru ini, sebuah sistem klasifikasi diciptakan untuk mengkategorikan indeks
skoring hiperemesis gravidarum yang disebut PUQE (pregnancy-unique quantification of emesis
and nausea). Indeks ini menghitung jumlah episode muntah harian, panjang mual per hari dalam
jam, dan jumlah episode muntah per hari. Penelitian klinis dan praktik medis belum mengadopsi
sistem universal klasifikasi hiperemesis gravidarum, diagnosis klinis eksklusi, masih ada.
Kurangnya kriteria diagnostik spesifik adalah salah satu aspek dari hiperemesis
gravidarum, yang membuatnya sulit untuk menganalisis studi penelitian klinis. Dalam ulasan
topik ini, kami berusaha untuk membedakan antara studi tentang mual dan muntah kehamilan
versus studi dalam bentuk parah, hiperemesis gravidarum.
Diagnosis banding pasien dengan hiperemesis gravidarum luas dan termasuk infeksi,
metabolik, gastrointestinal, neurologis, dan penyebab iatrogenik. Diagnosis umum seperti
gastroenteritis, kolesistitis, hepatitis dan penyakit saluran empedu, penyalahgunaan obat, sakit
kepala migrain dan juga penyebab yang lebih jarang seperti ketoasidosis diabetik, lesi
intrakranial yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial dan obstruksi usus, juga harus
dipertimbangkan. Hiperemesis gravidarum sering dikaitkan dengan kegagalan untuk menanggapi
manajemen rawat jalan dan sering membutuhkan rawat inap.
Andalan dari kerja klinis untuk pasien dengan hiperemesis gravidarum adalah evaluasi
terperinci untuk menyingkirkan kemungkinan penyebab lain dari gejala yang muncul. Tes
laboratorium berikut ini paling sering dimasukkan dalam penilaian awal: hitung darah lengkap
dan serum metabolik, urinalisis untuk keton dan berat jenis, studi fungsi tiroid, kadar amilase /
lipase dan pada kehamilan awal, serum beta human chorionic gonadotropin (hCG) level untuk
evaluasi kemungkinan kehamilan molar atau multipel. Meskipun demikian, hanya sebagian kecil
dari tes ini yang digunakan dalam praktek klinis sehari-hari untuk pasien dengan presentasi awal
dengan hiperemesis gravidarum. Sebagai catatan, pedoman ACOG 2015 merekomendasikan
bahwa studi fungsi tiroid serum harus diperoleh hanya di hadapan tanda-tanda lain
hipertiroidisme seperti gondok yang teraba. Beberapa penelitian juga merekomendasikan
pengujian untuk infeksi Helicobacter pylori, karena tukak lambung dapat menjadi faktor
penyebab persisten, hiperemesis gravidarum yang persisten.
ETIOLOGI
Sejak ulasan awal kami tentang topik ini pada tahun 2000, kami mencatat kemajuan
terbatas dalam pemahaman etiologi yang tepat dari hiperemesis gravidarum. Belum ada
mekanisme patogenesis diskrit yang telah ditetapkan, tetapi jumlah asosiasi yang diusulkan terus
menunjukkan bahwa etiologi hiperemesis gravidarum kemungkinan multifaktorial. Sebuah meta-
analisis literatur yang komprehensif baru-baru ini, berusaha untuk menggabungkan bukti dari
semua studi yang tersedia dari penanda hiperemesis gravidarum untuk mengevaluasi
kemungkinan uji tegas untuk kondisi ini. Untuk tujuan penelitian ini, penulis mendefinisikan
hiperemesis gravidarum sebagai kombinasi mual, muntah, dehidrasi, penurunan berat badan, atau
rawat inap untuk mual, dan / atau muntah pada kehamilan tanpa adanya penyebab lain yang jelas
untuk keluhan ini.
Setelah evaluasi menyeluruh, penulis memilih 81 publikasi, yang memenuhi kriteria yang
diinginkan (seperti populasi yang terkontrol) untuk analisis akhir. Mereka melaporkan bahwa
65% kasus memiliki penanda ketonuria; Namun, ketonuria tampaknya tidak berkorelasi dengan
tingkat keparahan penyakit. Meta-analisis, dengan menggunakan model karakteristik operasi
penerima hirarkis ringkasan, menghasilkan rasio odds 3,2 (95% CI 2,0-5,1) dari H. pylori untuk
hiperemesis gravidarum, dibandingkan dengan subyek kontrol tanpa gejala (sensitivitas, 73%;
spesifisitas, 55%). Studi tentang hCG dan hormon tiroid, leptin, estradiol, progesteron, dan
jumlah darah putih menunjukkan hubungan yang tidak konsisten dengan hiperemesis
gravidarum; limfosit cenderung lebih tinggi pada wanita dengan hiperemesis gravidarum. Bagian
berikut ini menyajikan ulasan faktor etiologi yang diusulkan dari hiperemesis gravidarum.
Latar Belakang Psikiatri
Sejarah psikiatri sebagai etiologi hiperemesis gravidarum sebagian besar dianggap
sebagai perspektif bersejarah; Namun, sejumlah penelitian saat ini dari asosiasi yang didalilkan
secara historis ini baru-baru ini diterbitkan. Yang terbesar dari penelitian ini hingga saat ini,
sebuah penelitian Norwegia yang diterbitkan pada tahun 2017, menilai hubungan antara depresi
dan hiperemesis gravidarum dan mencatat bahwa riwayat depresi seumur hidup dikaitkan dengan
OR yang lebih tinggi untuk mengembangkan hiperemesis gravidarum (OR 1,49, 95% CI 1,23-
1,79 ). Namun, penelitian ini juga mencatat bahwa dua pertiga wanita dengan hiperemesis
gravidarum tidak memiliki riwayat depresi maupun gejala depresi postpartum, dan hanya 1,2%
wanita dengan riwayat depresi mengalami hiperemesis gravidarum. Mengingat bahwa hanya
1,2% wanita dengan riwayat depresi mengalami hiperemesis gravidarum, dan bahwa mayoritas
wanita dengan hiperemesis gravidarum tidak memiliki gejala depresi, penulis penelitian
menyimpulkan bahwa depresi bukan etiologi hiperemesis gravidarum. Studi saat ini mengenai
topik ini ditargetkan untuk mengevaluasi perkembangan depresi, kecemasan, gangguan stres
pasca trauma, dan gangguan kejiwaan lainnya sebagai efek dari hiperemesis gravidarum, bukan
sebagai penyebab.
Aspek Hormonal
Sejumlah hipotesis mengenai penyebab hormonal hiperemesis gravidarum ada; namun
belum ada penelitian yang dipublikasikan hingga saat ini yang mendukung hubungan sebab
akibat yang pasti. Tingkat serum hCG dan progesteron, baik yang diproduksi oleh plasenta dan
corpus luteum selama trimester pertama kehamilan, secara temporer terkait dengan gejala
hiperemesis gravidarum, dan telah terlibat dalam patofisiologi kondisi ini. Para peneliti juga
telah menyelidiki hubungan antara kadar estrogen dan hiperemesis.
Human Chorionic Gonadotropin
Studi yang tersedia tidak menunjukkan korelasi langsung antara kadar hCG serum dan
hiperemesis; Namun, mereka menunjukkan korelasi antara hiperemesis dan kondisi peningkatan
hCG seperti kehamilan multipel dan kehamilan mola. Sebuah meta-analisis dari penelitian yang
diterbitkan yang menyelidiki korelasi antara peningkatan kadar serum hCG dan hiperemesis
gravidarum antara tahun 1966 dan 2005, mencatat bahwa dari 18 penelitian yang diterbitkan, 11
menunjukkan hubungan positif. Meskipun demikian, studi-studi ini menunjukkan korelasi, tetapi
tidak satu pun dari studi ini mengkonfirmasi mekanisme yang mungkin atau hubungan sebab
akibat.
Estrogen
Estrogen telah dikaitkan dengan hiperemesis gravidarum terutama karena hubungan
antara wanita dengan hiperemesis dan kondisi yang diketahui memiliki peningkatan kadar
estrogen, seperti obesitas. Gejala mual dan muntah pada wanita dengan peningkatan kadar
estrogen dalam pengaturan penggunaan kontrasepsi oral juga mendukung hipotesis etiologis ini.
Salah satu mekanisme yang diusulkan tentang bagaimana estrogen menghasilkan gejala mual
dan muntah adalah karena fakta bahwa estrogen dapat mengurangi pengosongan lambung dan
waktu transit usus secara keseluruhan. Namun, dalam pengaturan hiperemesis gravidarum, studi
motilitas gastrointestinal baru-baru ini menunjukkan bahwa pasien yang memanifestasikan
hiperemesis gravidarum memiliki laju motilitas yang lebih cepat, bukan lambat. Sampai saat ini,
tidak ada hubungan yang kuat antara kadar estrogen dan hiperemesis gravidarum yang telah
dipublikasikan.
Progesteron
Studi telah meneliti kemungkinan korelasi antara progesteron dan timbulnya hiperemesis
gravidarum karena hipotesis bahwa progesteron saja, atau dalam kombinasi dengan estrogen,
dapat menyebabkan disritmia lambung dengan mengurangi kontraktilitas otot polos lambung.
Meskipun penelitian telah menunjukkan bahwa kadar progesteron memuncak selama trimester
pertama kehamilan, tidak ada hubungan dengan hiperemesis gravidarum.
Helicobacter pylori
H. pylori, telah lama terlibat dalam patogenesis hiperemesis gravidarum; Namun, hanya
studi asosiasi yang tersedia. Sebagai contoh, sebuah korelasi antara H. pylori dan keparahan
mual / muntah kehamilan (tidak secara khusus hiperemesis) telah ditunjukkan dalam sebuah
penelitian terbaru di Belanda. Penelitian terhadap 5.549 wanita, 1.932 di antaranya, melaporkan
muntah sesekali dan 601 di antaranya melaporkan muntah setiap hari, menunjukkan bahwa
wanita yang positif H. pylori lebih mungkin melaporkan muntah setiap hari dengan rasio odds
yang disesuaikan sebesar 1,44. Selain itu, wanita yang mengalami emesis harian dan didiagnosis
dengan infeksi H. pylori rata-rata mengalami penurunan berat badan 2,1 kg dalam kehamilan dan
bayinya mengalami sedikit penurunan berat lahir dan peningkatan risiko status kehamilan kecil
(SGA). Sebagai kesimpulan, penulis menyatakan bahwa mereka percaya H. pylori sebagai faktor
risiko independen untuk muntah dalam kehamilan dan menyarankan bahwa penelitian di masa
depan tentang pemberantasan H. pylori pada wanita hamil mungkin bermanfaat. Dalam meta-
analisis yang menunjukkan hubungan geografis H. pylori dan hiperemesis gravidarum, sebagian
besar wilayah tercatat menunjukkan korelasi positif. Perbedaan kekuatan korelasi,
bagaimanapun, menunjukkan bahwa H. pylori tidak mungkin menjadi mekanisme utama dalam
patofisiologi hiperemesis gravidarum. Di Amerika Utara, OR tes positif untuk infeksi H. pylori
dalam pengaturan hiperemesis gravidarum ditemukan menjadi 2,33, di Eropa OR 1,55, di Asia
OR 3,27, Afrika OR 12,38, dan Oseania OR 10,93. Meta-analisis studi kasus-kontrol dari H.
pylori dan hiperemesis gravidarum yang diterbitkan pada 2007 juga menunjukkan korelasi
positif secara keseluruhan. Meskipun data masih belum jelas mengenai peran H. pylori dalam
patogenesis hiperemesis gravidarum, pedoman ACOG 2015 menganjurkan bahwa pengobatan H.
pylori aman pada kehamilan dan dapat bermanfaat dalam kasus hiperemesis gravidarum yang
refraktori.
Genetik
Salah satu teori yang lebih umum tentang etiologi hiperemesis gravidarum adalah
pentingnya faktor genetik dalam patogenesisnya. Sebuah studi tahun 2008 oleh Fejzo et al. di
California mengevaluasi 1.224 pasien dengan hiperemesis gravidarum dan menunjukkan
pentingnya riwayat keluarga dalam perkembangan penyakit. Dalam penelitian ini, 28% pasien
melaporkan riwayat hiperemesis gravidarum pada ibu mereka, 19% melaporkan seorang saudari
dengan hiperemesis gravidarum, dan 9% dari pasien melaporkan setidaknya 2 kerabat dengan
kondisi ini. Di antara kasus yang paling parah, mereka yang membutuhkan nutrisi parenteral
total (TPN) atau selang makanan nasogastrik, proporsi pasien dengan saudara perempuan yang
terkena dampak bahkan lebih tinggi yaitu 25%. Mengingat rendahnya tingkat hiperemesis
gravidarum di antara populasi umum, asosiasi di atas memberikan dukungan kuat pada teori
kecenderungan genetik untuk hiperemesis gravidarum.
KOMPLIKASI MATERNAL
Defisiensi Nutrisi
Beberapa defisiensi nutrisi telah diidentifikasi dalam pengaturan hiperemesis gravidarum.
Tiamin, atau vitamin B1, adalah defisiensi vitamin yang larut dalam air, yang dapat
menyebabkan pengaturan muntah persisten seperti pada hiperemesis gravidarum. Kekurangan ini
dapat menyebabkan sindrom yang disebut ensefalopati Wernicke. Pasien dapat mengalami gejala
neurologis mulai dari kelesuan dan kebingungan hingga hiporeflexia, ataksia, dan gejala
okulomotor termasuk nistagmus dan ophthamoplagia. Sementara kematian yang terkait dengan
hiperemesis jarang terjadi, kematian yang terjadi biasanya dikaitkan dengan ensefalopati
Wernicke. Tingkat keparahan komplikasi dari kondisi ini, menyoroti perlunya diagnosis dini dan
perawatan. Sebagian besar pasien dengan penyakit parah terus memanifestasikan gangguan
berikutnya, dengan remisi lengkap gejala yang terjadi hanya pada sebagian kecil pasien. Gejala
yang akhirnya sembuh seringkali membutuhkan berbulan-bulan untuk menghilang. Bahkan
pasien yang membutuhkan TPN karena hiperemesis mereka berisiko kekurangan tiamin. Laporan
kasus telah mengidentifikasi pasien yang menerima TPN tanpa tiamin dalam campuran yang
menghasilkan ensefalopati Wernicke iatrogenik.
Jika dicurigai ensefalopati Wernicke untuk pasien, MRI mungkin berguna dalam
diagnosis. MRI juga dapat berguna dalam mengidentifikasi komplikasi hiperemesis berat
lainnya, seperti mielinolisis pontine sentral.
Kekurangan yang signifikan secara klinis dari vitamin yang larut dalam lemak, vitamin-
K, telah dilaporkan. Kekurangan ini telah dikaitkan dengan efek samping seperti perdarahan
neonatal, dan laporan kasus telah mencatat perkembangan koagulopati dari defisiensi vitamin K
yang berkontribusi pada perdarahan intraperitoneal secara intraoperatif pada seorang wanita
muda dengan mioma besar dan obstruksi usus kecil yang telah didiagnosis dengan hiperemesis.
Koagulopati ini dapat menyebabkan peningkatan kehilangan darah selama prosedur dan operasi
yang dibutuhkan selama kehamilan.
Gangguan elektrolit serum pasien dengan hiperemesis menyebabkan hipokalemia berat.
Kelainan kalium telah dicatat untuk meningkatkan mortalitas terkait dengan hiperemesis.
Laporan kasus telah mengidentifikasi hipokalemia berat yang menyebabkan rhabdomiolisis
dalam keadaan hiperemesis gravidarum
Cedera Esofageal
Laserasi esofagus yang berhubungan dengan hematemesis, yang dikenal sebagai sindrom
Mallory-Weiss, dapat terjadi akibat pemenggalan berulang yang berhubungan dengan
hiperemesis. Ketika barotrauma ini menyebabkan pecahnya esofagus (sindrom Boerhaave),
dapat terjadi pneumomediastium (sindrom Hamman). Sementara beberapa pasien dengan
komplikasi ini dapat mentoleransi manajemen konservatif, yang lain mungkin memerlukan
intervensi bedah. Komplikasi ini dapat diduga pada pasien dengan emfisema subkutan pada
pemeriksaan fisik atau pencitraan
Efek Psikososial
Penelitian telah menunjukkan bahwa beban psikososial hiperemesis mungkin dianggap
remeh. Dalam sebuah studi oleh Poursharif et al., Pasien yang menderita hiperemesis gravidarum
lebih mungkin melaporkan bahwa penyedia layanan kesehatan mereka tidak menyadari betapa
sakitnya mereka. Studi ini juga menunjukkan bahwa dari 808 wanita dengan hiperemesis yang
diteliti, 15% memiliki setidaknya satu pemutusan hubungan kerja karena gejala mereka, dan 12%
lainnya “hampir” menjalani penghentian kehamilan. Banyak pasien dengan hiperemesis
melaporkan rasa takut akan kehamilan berikutnya karena pengalaman mereka dengan
hiperemesis. Hubungan pasien-dokter mungkin tegang oleh sikap pemberi perawatan terhadap
hiperemesis, karena beberapa telah menghubungkan hiperemesis sebagai manifestasi dari stresor
psikososial atau sikap negatif terhadap kehamilan itu. Sebuah studi dari 2001 oleh Simpson et al.
menggunakan Minnesota Multiphasic Personality Inventory-2 dan Symptom Check List-90
Direvisi untuk membandingkan pasien dengan hiperemesis dengan kontrol dan tidak menemukan
dukungan bahwa hiperemesis semata-mata merupakan manifestasi psikologis.
Studi lain mencatat hubungan antara hiperemesis gravidarum dan sindrom stres
pascatrauma, dengan wanita melaporkan episode mengalami kembali, penghindaran / mati rasa,
dan hyperarousal. Wanita yang menunjukkan gejala-gejala ini ditemukan mengalami kesulitan
dengan produksi ASI, mengalami kesulitan dalam perkawinan, masalah pekerjaan dan
pendidikan, kesulitan keuangan, serta postpartum perawatan sendiri yang buruk. Sebuah studi
menggunakan persediaan depresi Beck yang membandingkan 200 wanita dengan hiperemesis
dengan 200 kontrol yang cocok mencatat bahwa risiko depresi lebih dari 76 kali lipat pada
kelompok dengan hiperemesis.
Di Amerika Serikat, hiperemesis gravidarum adalah penyebab paling umum rawat inap
selama paruh pertama kehamilan dan merupakan yang kedua setelah persalinan prematur untuk
kehamilan secara keseluruhan. Temuan serupa juga ditemukan benar untuk negara-negara lain
termasuk Kanada dan banyak negara Eropa. Meskipun penyakit ini dikaitkan dengan banyak
tantangan psikososial, sebuah studi oleh Tan et al. menemukan bahwa sementara pasien dengan
hiperemesis mengalami tekanan yang signifikan pada trimester pertama kehamilan, rebound
signifikan dan peningkatan hasil dari depresi, kecemasan, dan skala stres pada pasien dirawat di
rumah sakit ditemukan. Ini menunjukkan bahwa walaupun distresnya parah, sebagian dari
distress yang dialami dengan hiperemesis bersifat sembuh sendiri.
Resusitasi Invasif
Pasien dengan hiperemesis gravidarum yang tidak dapat mentolerir asupan oral kadang-
kadang membutuhkan perawatan melalui TPN. Pasien yang membutuhkan TPN untuk dukungan
nutrisi cenderung memerlukan penempatan garis sentral. Kateter saluran sentral telah dikaitkan
dengan komplikasi seperti infeksi, trombosis, hematoma, pneumotorisasi, dan aritmia jantung.
Serangkaian kasus 5 pasien yang memerlukan penempatan jejunostomi untuk
administrasi nutrisi, termasuk 1 pasien yang memiliki jejuonstomi ditempatkan dalam 2
kehamilan berturut-turut, dipertimbangkan. Dalam seri ini, setiap kehamilan dibawa ke term.
Komplikasi minimal dilaporkan, hanya terbatas pada pelepasan tabung, menjadikan jejunostomi
sebagai opsi yang berpotensi aman untuk pasien dengan hiperemesis berat.
Fetal Outcomes
Penelitian tentang hasil janin setelah pajanan in-utero pada hiperemesis ibu gravidarum
memberikan hasil yang bertentangan. Fokus utama penelitian tentang hiperemesis gravidarum
dan hasil janin terkait berpusat pada kelahiran prematur dan berat lahir rendah dalam pengaturan
hiperemesis gravidarum. Contoh terbaru dari studi tersebut termasuk studi populasi Norwegia
lebih dari 150.000 pasien, 1.200 di antaranya memiliki hiperemesis gravidarum. Studi ini
menunjukkan hubungan positif antara hasil neonatus yang merugikan dan hiperemesis
gravidarum. Dibandingkan dengan bayi yang lahir dari wanita tanpa hiperemesis, tingkat berat
badan lahir rendah dan kelahiran prematur adalah 8% lebih tinggi daripada tingkat di antara bayi
yang lahir dari wanita dengan hiperemesis dan berat badan rendah kehamilan. Studi ini tidak
menemukan korelasi antara hasil neonatal yang buruk dan wanita dengan diagnosis hiperemesis
gravidarum yang tidak menunjukkan kenaikan berat badan kehamilan kurang dari 7-lbs. Sebuah
penelitian di Turki tentang kehamilan yang dipersulit oleh hiperemesis gravidarum antara tahun
2003 dan 2011 menunjukkan tidak ada hubungan antara penyakit dan hasil neonatal primer
berikut: skor Apgar 5 menit < 7, berat lahir rendah, SGA, persalinan prematur, jenis kelamin
janin, dan lahir mati.
Selain itu, studi tentang hiperemesis gravidarum dan kelainan "kondisi plasenta"
menunjukkan efek yang bertentangan. Pada 2016, Koudijs et al. diterbitkan pada hubungan
antara hiperemesis gravidarum dan penyakit plasenta. Penelitian ini menilai 3 kategori korelasi:
(1) gangguan "insufisiensi plasenta" yang meliputi: hipertensi gestasional, preeklampsia, lahir
mati, keguguran; (2) "hasil neonatal yang buruk," yang termasuk berat lahir, SGA, berat lahir
rendah, skor Apgar pada 5 menit, usia kehamilan saat melahirkan; dan (3) "hasil plasenta," yang
terdiri dari berat plasenta, dan rasio plasenta terhadap berat lahir. Korelasi dipelajari untuk
hubungan positif atau negatif dengan hiperemesis gravidarum dan untuk dengan adanya korelasi
dengan tingkat keparahan hiperemesis. Dari semua area di atas yang diteliti, satu-satunya
hubungan positif adalah perbedaan minimal (172 g) dalam berat lahir antara kehamilan yang
terpapar hiperemesis gravidarum berat dan kontrol negatifnya.
Yang bertentangan dengan temuan di atas adalah temuan dari studi Swedia yang
diterbitkan pada 2013, yang menilai lebih dari 1.000 pasien dengan hiperemesis gravidarum.
Studi ini menunjukkan sedikit hubungan antara hiperemesis gravidarum pada trimester pertama
dan kemudian terjadi preeklampsia. Studi ini juga mencatat bahwa wanita yang
memanifestasikan hiperemesis gravidarum pertama kali pada trimester kedua memiliki risiko
lebih dari dua kali lipat kelahiran prematur (<37 minggu) dengan preeklampsia, peningkatan
risiko tiga kali lipat dari solusio plasenta, dan peningkatan risiko 39% dari melahirkan bayi SGA.
Asosiasi positif lain yang dijelaskan antara hiperemesis gravidarum dan hasil janin yang
buruk adalah salah satu peningkatan prevalensi gangguan kejiwaan, terutama kecemasan,
depresi, dan gangguan bipolar, pada orang dewasa yang terpapar hiperemesis gravidarum saat
dalam kandungan. Namun, belum ada penelitian lain yang dipublikasikan untuk mendukung atau
membantah data ini.
PILIHAN TERAPI
Fokus penelitian saat ini mengenai hiperemesis gravidarum terutama di bidang
pengobatan. Berbagai intervensi telah dipelajari dalam uji kontrol acak (RCT) untuk pengelolaan
hiperemesis gravidarum, mulai dari langkah-langkah yang mendukung, seperti hidrasi, hingga
suplementasi prakonsepsi dengan vitamin prenatal selama 3 bulan sebelum konsepsi. Berbagai
metode farmakologis rawat jalan dan rawat inap dan metode pengobatan alternatif seperti
akupunktur juga telah dijelaskan.
Kelompok Cochran melakukan tinjauan uji klinis acak yang secara khusus menargetkan
pengobatan untuk kondisi sebenarnya dari hiperemesis gravidarum, mencoba untuk memisahkan
RCT ini dari studi pengobatan yang ditujukan untuk mual dan muntah pada kehamilan.
Kelompok ini meninjau 25 uji coba, yang melibatkan sekitar 2.052 wanita yang didiagnosis
dengan hiperemesis gravidarum, menerbitkan temuan mereka pada 2016. Penting untuk dicatat
bahwa dengan standar bukti Cochran, data hasil yang disajikan dalam sebagian besar studi dinilai
sebagai kualitas "rendah" atau "sangat rendah" , terutama karena "perkiraan efek yang tidak
tepat." Temuan ini menyoroti perlunya penelitian lebih lanjut di lapangan dan pentingnya
mengembangkan kriteria standar diagnosis hiperemesis gravidarum
Terapi Supportive
Langkah-langkah pendukung adalah rehidrasi dan replesi elektrolit yang memadai.
Rekomendasi manajemen awal saat ini termasuk mengubah status pasien menjadi NPO,
memberikan resusitasi cairan segera dengan bolus larutan saline normal atau laktat. Hidrasi
berkelanjutan kemudian harus dipertahankan dengan larutan yang mengandung 5% dekstrosa.
Penelitian telah menunjukkan perbaikan lebih cepat dari gejala mual dengan cairan yang
mengandung dextrose. Selain itu, elektrolit serum terutama magnesium, fosfat, kalium harus diisi
ulang dan kadar natrium harus dipantau. Untuk mencegah ensefalopati Wernicke, 100 mg timin
harus diberikan saat inisiasi rehidrasi. Dalam kasus rawat inap yang lama tanpa perbaikan gejala,
nutrisi parenteral dapat diindikasikan.
Diclegis
Diclegis telah menjadi pilihan terapi kebangkitan yang baru diperkenalkan untuk mual
dan muntah. Awalnya dipasarkan sebagai Bendectin, dirilis oleh Merrell Dow pada tahun 1956
dan kemudian dihapus dari pasar pada 1980-an karena biaya litigasi, obat tersebut telah disetujui
kembali sebagai Diclegis oleh Food and Drug Administration (FDA) pada 2013. Saat ini,
Diclegis adalah satu-satunya yang disetujui FDA. obat mual dan muntah kehamilan dan dinilai
sebagai kategori A untuk kehamilan. Obat ini terdiri dari formulasi pelepasan tertunda 10 mg
doxylamine succinate dan 10 mg pyridoxine HCl. Doxylamine succinate adalah antihistamine
(H1 blocker), yang bertanggung jawab atas efek obat penenang dan anti-emetik dan 10 mg
pyridoxine HCl adalah formulasi vitamin B6. Vitamin B6 diketahui digunakan oleh tubuh dalam
lebih dari 160 aktivitas enzim termasuk proses metabolisme asam amino, asam nukleat, asam
lemak tak jenuh, karbohidrat, glikogen, neurotransmiter, dan porphyrin, dan karenanya dianggap
sebagai suplemen bermanfaat pada pasien dengan status gizi kurang. Keamanan obat ini telah
dianalisis secara luas sebelum peluncurannya di Amerika Serikat, seperti yang terus ditawarkan
di Kanada dan Eropa. Analisis sistematis data dari 12 kohort dan 5 studi kasus kontrol dengan
total hampir 200.000 pasien menghitung rasio odds ringkasan keseluruhan menjadi 1,01,
menunjukkan tidak adanya peningkatan risiko yang disebabkan oleh obat. Karena biaya
formulasi yang dipatenkan, pasien dan dokter telah mencoba beberapa alternatif non-merek
termasuk penggunaan lepas obat doxylamine 12,5 mg yang dijual bebas (0,5 tablet 25 mg)
ditambah 10–25 mg pyridoxine; Namun, karena formulasi alternatif-alternatif ini yang tidak
tertunda, kemanjuran pengobatan tampak berkurang. Sebagian besar penelitian, mengutip
efektivitas Diclegis dalam kasus yang diklasifikasikan sebagai "mual dan muntah" kehamilan
menjadi antara 70 dan 80% . Sampai saat ini, Diclegis belum diteliti secara khusus pada pasien
dengan hiperemesis gravidarum. Namun, sebuah studi oleh Maltepe dan Koren menunjukkan
bahwa pengobatan prakonsepsi dengan Diclegis dapat menurunkan tingkat hiperemesis
gravidarum.
Promethazine
Promethazine, sejenis terapi antidopaminergik, telah digunakan pada pasien dengan
hiperemesis gravidarum. Promethazine memiliki banyak mekanisme aksi termasuk blokade
sistem saraf pusat yang lemah dari reseptor dopamin dan seratonin, efek pemblokiran muskarinin
serta aksi antihistamin yang kuat dan tahan lama. Sifat penghambat antihistamin dapat dikaitkan
dengan peningkatan efek samping sedasi yang dilaporkan untuk pasien yang menerima
pengobatan promethazine vs pasien yang menerima metoclopramide. Promethazine tersedia
dalam berbagai formulasi termasuk larutan injeksi, uppositories, tablet, dan sirup (6,25 mg / 5
mL). Sementara rute pemberian yang disukai adalah oral, dalam kasus hiperemesis gravidarum,
supositoria rektal dan pemberian intramuskuler adalah alternatif yang dapat diterima. Pemberian
intravaskular kurang dianjurkan karena peningkatan risiko kerusakan jaringan lokal di lokasi
pemberian. Promethazine digunakan terutama sebagai agen tahap kedua pada pasien yang
refrakter terhadap pengobatan awal. Sebuah studi kontrol acak dari 75 pasien yang dirawat di
rumah sakit untuk hiperemesis gravidarum tidak menunjukkan perbedaan dalam efektivitas
antara pengobatan intravena dengan 25 mg promethazine atau 10 mg metoclopramide setiap 8
jam selama 24 jam. Sebagai agen terapi awal, sebuah studi tentang promethazine versus
metoclopramide dalam kombinasi dengan pyroxamine menunjukkan bahwa perawatan kemudian
menghasilkan tingkat yang lebih tinggi dari peningkatan yang dilaporkan seperti yang
dinyatakan oleh pasien. Promethazine telah terbukti melewati sawar plasenta dan diekspresikan
dalam ASI. Ini dianggap sebagai obat kategori C karena efek neurologis potensial pada janin.
Clonidine
 Clonidine, alfa-agonis yang bekerja sentral, umumnya digunakan sebagai agen
antihipertensi; Namun, itu juga telah dirujuk dalam pengobatan pasien dengan hiperemesis
gravidarum refraktori. Clonidine tersedia dalam bentuk tablet maupun dalam bentuk larutan dan
transdermal. Sebuah studi percontohan baru-baru ini (percobaan CLONEMESI) dari 12 wanita
dengan hiperemesis gravidarum refrakter berat yang diobati dengan patch clonidine transdermal
5 mg selama 5 hari menunjukkan peningkatan signifikan dalam gejala pada kelompok perlakuan.
Hasil dari penelitian ini menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam skor PUQE dan skor
(skala analog visual), serta penurunan kelainan laboratorium seperti ketidakseimbangan elektrolit
dan ketonuria. Di masa depan, studi yang lebih kuat akan diperlukan untuk menganalisis
kemanjuran dan keamanan clonidine dalam hiperemesis gravidarum.
Metoclopramide and Zofran
Metoclopramide dan Zofran adalah andalan terapi hiperemesis gravidarum saat ini.
Mekanisme lengkap aksi metoclopramide belum dijelaskan; Namun, obat ini dikenal sebagai
obat anti-HT3 dan memiliki sifat antidopaminergik. Hal ini diketahui mempengaruhi peristaltik
saluran cerna dan pensinyalan SSP, terutama di area zona pemicu kemoreseptor meduler.
Metoclopramide digunakan dalam berbagai pengaturan termasuk penempatan tabung
nasogastrik, mual dan muntah yang diinduksi kemoterapi, gastroparesis diabetes, GERD parah
dan mual/muntah pasca operasi, dan ileus. Ini tersedia dalam berbagai formulasi termasuk
injeksi, sirup, dan dalam bentuk tablet. Metoclopramide diberikan dengan peringatan "kotak
hitam" tentang kemungkinan tardive dyskinesia yang tidak dapat dipulihkan dan benar-benar
kontraindikasi pada pasien yang menggunakan obat lain dengan kemungkinan efek
ekstrapiramidal. Ini juga dapat menyebabkan memburuknya kondisi kejiwaan yang sudah ada
sebelumnya dan juga perpanjangan QT, di antara banyak efek samping lainnya. Metoclopramide
tidak boleh digunakan selama lebih dari 12 minggu. Saat ini dinilai sebagai agen kategori B
kehamilan. Sebuah studi kohort besar terhadap lebih dari 28.000 pasien yang menerima Reglan
menunjukkan tidak ada hubungan yang diamati antara pajanan metoklopramide selama
kehamilan dan peningkatan risiko cacat lahir, aborsi spontan, atau lahir mati.
Penggunaan Zofran dimulai terutama sebagai agen untuk mual / muntah yang diinduksi
kemoterapi, karena telah terbukti lebih unggul dari antiemetik lain untuk tujuan ini. Zofran juga
digunakan dalam mual pasca operasi dan pasca radiasi, serta mual dan muntah kehamilan. Tidak
seperti metoclopramide, Zofran tidak memajukan motilitas gastrointestinal dan karena itu
merupakan agen pilihan dalam kasus emesis dan gejala diare. Zofran tersedia dalam bentuk oral
atau injeksi dan dapat menyebabkan reaksi alergi yang signifikan. Obat ini juga telah dikaitkan
dengan perpanjangan QT. Karena tidak meningkatkan motilitas gastrointestinal, Zofran tidak
dianjurkan dalam kasus mual di mana gastroparesis atau ileus mungkin menjadi perhatian.
Zofran telah digunakan untuk pengobatan hiperemesis gravidarum sejak 1990-an. Namun,
pemanfaatannya di Amerika Serikat menurun secara singkat ketika laporan terkait dengan
malformasi jantung janin diterbitkan oleh penelitian Swedia. Analisis lebih lanjut, termasuk
kohort besar lebih dari 7.000 pasien menunjukkan tidak ada hubungan yang signifikan antara
penggunaan Zofran dan malformasi janin. Dalam beberapa tahun terakhir, Zofran kembali
menjadi obat yang paling diresepkan untuk perawatan primer pasien dengan hiperemesis
gravidarum. RCT baru-baru ini tidak menunjukkan perbedaan dalam efikasi antara
metoklopramid atau Zofran ketika terapi secara acak diberikan kepada 160 pasien dengan
hiperemesis gravidarum. Selain itu, meta-analisis studi yang menilai metoklopramide dan Zofran
intravena tidak menunjukkan manfaat untuk penggunaan berkelanjutan dan pada kenyataannya,
menunjukkan peningkatan risiko efek samping dari modalitas pengobatan ini, termasuk gejala
ekstra-piramedial dan memburuknya mual / muntah.
Mirtazapine
Penggunaan mirtazapine telah disarankan dalam literatur untuk pengobatan pasien
dengan hiperemesis gravidarum yang sulit disembuhkan. Mirtazapine telah ditemukan secara
khusus bermanfaat dalam kasus hiperemesis gravidarum yang diperparah oleh diagnosis
psikiatrik seperti depresi. Mirtazapine termasuk dalam kelas obat yang disebut NaSSA:
noradrenergik dan antidepresan serotonergik spesifik, dan bertindak sebagai antagonis reseptor
alrenergik alfa2-reseptor dan dengan memblokir reseptor serotonin 5-HT2 dan 5-HT3. Ini juga
memiliki efek histaminergik dan muskarinik. Dipercayai bahwa aksi anti-5HT3 dari obat ini
memberikan sifat anti-emetik, mirip dengan Zofran, yang juga berfungsi sebagai antagonis
reseptor 5HT3. Antagonisme reseptor 5-HT2 dan 5-HT3 juga berkontribusi terhadap efek
ansiolitik, sedatif, dan merangsang nafsu makan. Pemberian obat pada dosis harian standar 15
mg telah terbukti mencapai kondisi mantap dalam waktu sekitar 4 hari. Dalam tinjauan
serangkaian kasus dari 15 kasus yang dipublikasikan dari pasien dengan hiperemesis gravidarum
yang telah gagal dalam bentuk manajemen lainnya, 8 pasien didokumentasikan memiliki
tanggapan terhadap pengobatan mirtazapine dalam waktu satu minggu. Menurut beberapa
laporan, efek pengobatan sangat signifikan sehingga memungkinkan pasien untuk melanjutkan
kehamilan ketika mereka akan memilih penghentian. Mirtazapine saat ini disetujui FDA untuk
pengobatan Major Depressive Disorder dan telah dengan off-label digunakan dalam kondisi
kejiwaan lainnya termasuk gangguan stres pasca trauma, gangguan panik, gangguan kecemasan
sosial, gangguan kompulsif obsesif, insomnia, gangguan somatoform, dan skizofrenia.
Sejumlah penelitian telah mengevaluasi mirtazapine dan keamanannya dalam kehamilan.
Sebuah meta-analisis menilai pasien yang terpajan 30 mg mirtazapine versus pajanan terhadap
serotonin reuptake inhibitor (SSRI) selektif dibandingkan tanpa pajanan terhadap intervensi
medis apa pun. Hasil primer yang diukur adalah kerusakan struktural yang parah dan anomali
yang membutuhkan koreksi bedah, dan hasil sekunder adalah komplikasi kelahiran seperti
tingkat kelahiran mati, kelahiran prematur, dan berat lahir. Analisis ini menunjukkan tidak ada
perbedaan yang signifikan secara statistik pada cacat lahir utama antara kelompok mirtazapine
dan SSRI; Namun, peningkatan kecil secara keseluruhan dalam persentase cacat lahir utama
antara mirtazapine, SSRI, dan kelompok tanpa pajanan dicatat (masing-masing 4,1, 4,2, dan
1,3%, p = 0,07). Ketika paparan dianalisis dengan hanya mereka yang terpajan pada trimester
pertama, tidak ada peningkatan risiko yang signifikan antara mirtazapine, SSRI, atau kelompok
tanpa intervensi. Meta-analisis lain dari 390 kasus neonatus yang terpajan mirtazapine tidak
menemukan peningkatan angka terkait pada defek mayor. Data terbatas tersedia mengenai
mirtazapine dan laktasi; Namun, meta-analisis yang sama menunjukkan bahwa penggunaan
mirtazapine selama menyusui aman karena dosis bayi yang relatif rendah.
Kortikosteroids
Bukti manfaat pengobatan kortikosteroid hiperemesis gravidarum masih kontroversial.
Dalam ulasan kami, hanya uji klinis acak terbatas yang dinilai, terutama membandingkan
pengobatan kortikosteroid dengan plasebo selain manajemen rumah sakit rutin. Salah satu studi
terbesar yang tersedia, RCT pada tahun 2003, menilai suplementasi kortikosteroid pada 56
pasien dengan rejimen pengobatan rutin metoclopramide dan promethazine. Hasil utama dari
penelitian ini adalah rawat inap untuk hiperemesis, yang terjadi pada 34% wanita yang menerima
kortikosteroid dibandingkan dengan 35% pada wanita yang menerima plasebo. Dalam penelitian
lain, pasien yang dirawat di unit perawatan intensif untuk hiperemesis gravidarum diobati
dengan dosis hidrokortison intravena 300 atau 10 mg metoklopramid intravena 3 kali sehari.
Analisis hasil penelitian menunjukkan penurunan yang signifikan dalam jumlah episode emesis
mulai dari hari kedua pengobatan pada kelompok hidrokortison. Keamanan kortikosteroid,
terutama prednison, telah diperdebatkan. Prednisone saat ini dinilai sebagai obat kategori C.
Meta-analisis paparan prednison selama trimester pertama kehamilan mengungkapkan hubungan
positif antara cacat mulut janin dan penggunaan prednison.
Pilihan terapi dalam pengobatan pasien dengan hiperemesis gravidarum diuraikan dalam Tabel 1.

Tabel 1. Pilihan terapi hiperemesis gravidarum

Obat Mekanisme Manfaat Klinis Keamanan
Diclegis Antihistamin (H1 blocker) dengan Terutama pada mual / muntah Disetujui FDA untuk
vitaminB6 (kofaktor dalam reaksi kehamilan. Dapat membantu N /V kehamilan
Ondansetron Antagonis reseptor 5-HT3 selektif Lini pertama HG Kategori kehamilan B
Metoclopramide Sifat antidopaminergik anti-HT3. Lini pertama HG Kategori kehamilan B
Agen prokinetik.
Clonidine Alfa-agonis yang bekerja sentral HG refraktori Kategori kehamilan C
Promethazine Antidopaminergik dan HG refraktori Kategori kehamilan C
antiserotonin yang lemah aktivitas
Prednison Multifaktorial Studi skala kecil menunjukkan Kategori kehamilan C
penambahanprednison menurunkan
Mirtazapine Multifaktorial: alpha2 Menunjukkan manfaat dalam Kategori kehamilan C
adrenergikantagonis, serotonin 5- menghilangkan gejala distudi skala

RINGKASAN
Hyperemesis gravidarum tetap menjadi penyakit diagnosis berdasarkan penilaian klinis
dan sayangnya tidak berdasarkan kriteria diagnostik yang ketat dan jelas. Variabilitas dalam
definisi klinis berkontribusi pada kesulitan dalam melakukan meta-analisis dari penelitian yang
tersedia dan saat ini hyperemesis gravidarum tidak memiliki etiologi yang jelas. Namun,
penelitian baru di bidang ini tampaknya menjanjikan terutama dalam bidang genetika dan
kecenderungan keluarga terhadap perkembangan hiperemesis gravidarum. Meskipun literatur
saat ini tampaknya sesuai dengan morbiditas ibu, penelitian tidak setuju pada hubungan
morbiditas janin dan hiperemesis gravidarum. Fokus utama ketidaksetujuan adalah efek dari
hiperemesis gravidarum pada usia kehamilan saat melahirkan dan berat lahir. Sebagian besar
penelitian yang tersedia di daerah ini difokuskan pada pilihan terapi dan studi beberapa agen lini
pertama termasuk ondansetron dan metoclopramide, yang tampaknya menunjukkan kemanjuran
dan keamanan yang sama. Studi tentang terapi untuk hiperemesis gravidarum refraktori sedikit
jumlahnya, menunjukkan peluang untuk penelitian lebih lanjut di arena ini.
TELAAH JURNAL

Judul Jurnal : Hyperemesis Gravidarum: A Review of Recent Literature

Penulis : Viktoriya London, Stephanie Grube, David M. Sherer, Ovadia Abulafia
Publikasi : 2017

Penulisan Jurnal
1. Gaya Penulisan
a. Sistematika Penulisan
Sitematika penulisan yang digunakan pada jurnal yang ini sudah cukup bagus. Sudah
mencakup hal-hal yang harus ada pada sistem penulisan jurnal. Diantaranya judul,
nama penulis, unit kerja dan alamat lengkap, abstrak, pendahuluan, daftar pustaka.
Namun karena jenis jurnal ini adalah “review” sehingga tidak dicantumkan metode
penelitian.
b. Tata Bahasa
Tata bahasa yang digunakan pada penulisan jurnal ini sudah baik, karena pembaca
sudah bisa menangkap isi yang ditulis
2. Penulis
Penulis dalam jurnal ini sudah expert di bidangnya terbukti dengan alamat yang
disertakan dibawahnya (Department of Obstetrics and Gynecology, State University of
New York (SUNY), Downstate Medical Center, Brooklyn, NY , USA)
3. Judul
a. Kelebihan
Judul yang digunakan mudah dimengerti sehingga pembaca memiliki gambaran
mengenai isi dari jurnal.
b. Kekurangan
Judul yang digunakan sangat luas sehingga pembaca tidak mengetahui sejauh mana
dan sebatas apa pembahasan materi pada jurnal.
4. Abstrak
a. Kelebihan
 Abstrak yang ditulis jelas, karena sudah menunjukkan data dari hasil penelitian.
Selain itu, abstrak ini mudah dibacadan dipahami oleh pembaca.
b. Kekurangan
Dalam abstrak ini belum dijelaskan secara mendalam tentang sebab dari masalah
yang ditulis pada artikel jurnal.

Critical Apprasial
A. Validity
1. Apakah alokasi pengambilan sampel dilakukan secara acak dijelaskan secara rinci?
Jurnal ini merupakan sebuah review, tidak menggunakan sampel melainkan sebuah
tinjauan pustaka dari beberapa literature.
2. Apakah semua variabel luaran diambil pada populasi yang sama?
Variabel pada jurnal ini tidak jelas. Dalam jurnal ini hanya menjelaskan populasi yang
ada pada penelitian terdahulu yang digunakan sebagai acuan dalam jurnal ini.
3. Apakah pengamatan dilakukan cukup panjang dan lengkap?
Tidak, pengambilan referensi dalam jurnal ini masih kurang jelas dari segi waktu dan
kelengkapannya.
4. Apakah semua kelompok diperlakukan sama?
Di dalam jurnal ini tidak menggunakan kelompok perlakuan.
B. Important
Apakah penelitian ini penting?
Ya, jurnal ini memberikan informasi mengenai patogenesis HG, efek terhadap janin serta
terapi-terapi pilihan yang disesuaikan dengan kebutuhan ibu dan janin.
C. Applicable
Apakah penelitian ini dapat diterapkan?
Ya, penelitian ini dapat diterapkan terutama dalam segi terapi pendukung dan terapi
medikamentosa sehingga dapat meminimalisir kejadian yang tidak diharapkan terhadap ibu
hamil dan janin.
 Review
Pharmacology 2017;100:161–171
DOI: 10.1159/000477853
Hyperemesis Gravidarum: A Review of
Recent Literature
Viktoriya London Stephanie Grube David M. Sherer Ovadia Abulafia
Division of Maternal-Fetal Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, State University of New York
(SUNY), Downstate Medical Center, Brooklyn, NY, USA
Keywords
Hyperemesis gravidarum · Nausea and vomiting of
pregnancy · Therapeutic modalities
Abstract
Background: In the United States, hyperemesis gravidarum
is the most common cause of hospitalization during the first
half of pregnancy and is second only to preterm labor for
hospitalizations in pregnancy overall. In approximately 0.3–
3% of pregnancies, hyperemesis gravidarum is prevalent
and this percentage varies on account of different diagnostic
criteria and ethnic variation in study populations. Despite ex-
tensive research in this field, the mechanism of the disease
is largely unknown. Although cases of mortality are rare, hy-
peremesis gravidarum has been associated with both mater-
nal and fetal morbidity. The current mainstay of treatment
relies heavily on supportive measures until improvement of
symptoms as part of the natural course of hyperemesis grav-
idarum, which occurs with progression of gestational age.
However, studies have reported that severe, refractory dis-
ease manifestations have led to serious adverse outcomes
and to termination of pregnancies. Summary: Despite ex-
tensive research in the field, the pathogenesis of hypereme-
© 2017 S. Karger AG, Basel
E-Mail karger@karger.com
www.karger.com/pha
Received: May 30, 2017
Accepted May 30, 2017
Published online: June 23, 2017
sis gravidarum remains unknown. Recent literature points to
a genetic predisposition in addition to previously studied
factors such as infectious, psychiatric, and hormonal contri-
butions. Maternal morbidity is common and includes psy-
chological effects, financial burden, clinical complications
from nutritional deficiencies, gastrointestinal trauma, and in
rare cases, neurological damage. The effect of hyperemesis
gravidarum on neonatal health is still debated in literature
with conflicting results regarding outcomes of birth weight
and prematurity. Available therapy options remain largely
unchanged in the past several decades and focus on paren-
teral antiemetic medications, electrolyte repletion, and nu-
tritional support. Most studies of therapeutic options do not
consist of randomized control studies and cross-study analy-
sis is difficult due to considerable variation of diagnostic cri-
teria. Key Messages: Hyperemesis gravidarum carries a sig-
nificant burden on maternal health and US health care. Most
published research on pathogenesis is observational and
suggests multifactorial associations with hyperemesis gravi-
darum. Precise, strictly defined criteria for clinical diagnosis
are likely to benefit meta-analyses of further research studies
regarding pathogenesis as well as therapeutic options.
© 2017 S. Karger AG, Basel
David M. Sherer, MD
Division of Maternal-Fetal Medicine, Department of Obstetrics and
Gynecology, State University of New York (SUNY), Downstate Medical
Center, 450 Clarkson Avenue, Box 24, Brooklyn, NY 11203 (USA)
E-Mail davidmsherer @ gmail.com
 Introduction
The origins of “hyperemesis gravidarum” are difficult
to trace, as the term and the understanding of the disease
process have evolved greatly throughout medical history.
Although reports of maternal death from symptoms that
now appear attributed to hyperemesis date as far back as
religious documentation, historical medical literature cite
Antoine Dubois, a consultant surgeon and a head obste-
trician to Napoleon Bonaparte and his second wife
Empress Marie Louise, as a physician who first identified
the condition in 1852. Dubois is thought to have first de-
scribed the syndrome during his address before the
French Academy of Medicine when he spoke about the
finding of “pernicious vomiting of pregnancy” [1]. One
of the first written original accounts of the term was in
1897, when C.S. Bacon, an American physician, credited
the term of “hyperemesis gravidarum” and its “3-stage”
classification to Dubois. This literature marks a milestone
of a change in the outlook upon this condition as a med-
ical complication rather than a normal aspect of preg-
nancy. After the original description, the literature of late
19th and early 20th centuries flourished with suggestions
of possible etiologies of disease including hypothesis such
as “irritation of the vomiting reflex from the stretching of
the uterine fibers,” and “irritation of the cervix.” “Toxin-
emia” was named as another possibility and was interest-
ingly cited in association with hyperemesis gravidarum as
well as eclampsia and “hysteria” [2, 3]. The etiology of
hyperemesis gravidarum has not been fully elucidated
and this is currently believed to reflect a multifactorial
disease process.
Epidemiology
The prevalence of hyperemesis gravidarum is approx-
imately 0.3–3% of pregnancies and varies on account of
different diagnostic criteria and ethnic variation in study
populations. Notwithstanding, most studies agree that
hyperemesis gravidarum is more common among young,
primiparous mothers who are non-Caucasian and non-
smokers [4, 5]. Within the US population, there is lack of
significant data on the difference in prevalence of hyper-
emesis gravidarum between different ethnic backgrounds.
Worldwide, women of Asian and Middle Eastern ethnic-
ities have been reported to have higher rates of preva-
lence, even as high as approximately 10% in a study re-
ported from a Chinese population [6]. It is important,
however, to note that due to the lack of uniform diagnos-
162 Pharmacology 2017;100:161–171
DOI: 10.1159/000477853
tic criteria, these percentages may be higher when diag-
nosis of a more mild form of nausea and vomiting are
included.
Clinical Diagnosis
According to the latest American College of Obstetri-
cians and Gynecologists (ACOG) guidelines on Nausea
and Vomiting during pregnancy (2015), there still is no
single accepted definition of hyperemesis gravidarum.
The most commonly cited criteria for diagnosis of hyper-
emesis gravidarum include persistent vomiting not relat-
ed to other causes, an objective measure of acute starva-
tion (usually large ketonuria on urine analysis), electro-
lyte abnormalities and acid-base disturbances, as well as
weight loss. Weight loss is often cited as at least 5% loss
of pre-pregnancy weight [4]. Serum electrolyte and acid-
base abnormalities may include hypochloremic alkylosis,
hypokalemia, and hyponatremia [7]. Other abnormalities
such as mild elevation in amylase, lipase, and liver func-
tion enzymes are also associated with hyperemesis gravi-
darum [8]. Hyperemesis gravidarum may also present
with signs and symptoms associated with severe dehydra-
tion including orthostatic hypotension, tachycardia, dry
skin, mood changes, and lethargy.
Recently, a classification system was created to catego-
rize hyperemesis gravidarum called the PUQE (pregnan-
cy-unique quantification of emesis and nausea) scoring
index. This index accounts for the daily number of vom-
iting episodes, the length of nausea per day in hours, and
the number of retching episodes per day [9]. Clinical re-
search and medical practice have been yet to adopt a
universal system of hyperemesis gravidarum classifica-
tion the clinical diagnosis of exclusion, remains [4].
The lack of specific diagnostic criteria is one aspect of
hyperemesis gravidarum, which makes it difficult to cross
analyze clinical research studies. In this review of the top-
ic, we attempt to differentiate between studies on nausea
and vomiting of pregnancy versus studies of the severe
form, hyperemesis gravidarum.
The differential diagnosis of patients with hyperemesis
gravidarum is wide and includes infections, metabolic,
gastrointestinal, neurologic, and iatrogenic causes [10].
Common diagnoses such as gastroenteritis, cholecystitis,
hepatitis and biliary tract diseases, drug abuse/misuse,
migraine headaches as well as more rare causes such as
diabetic ketoacidosis, intracranial lesions leading to in-
creased intracranial pressure and intestinal obstruction,
should also be considered. Hyperemesis gravidarum is of-
London/Grube/Sherer/Abulafia
ten associated with failure to respond to outpatient man-
agement and often requires hospitalization.
The mainstay of the clinical work up for patients with
hyperemesis gravidarum is a detailed evaluation to ex-
clude other potential causes of presenting symptoms. The
following laboratory tests are most commonly included
in the initial assessment: complete blood count and se-
rum metabolic panels, urinalysis for ketones and specific
gravity, thyroid function studies, amylase/lipase levels
and in early pregnancies, a serum beta human chorionic
gonadotropin (hCG) level for evaluation of possible mo-
lar or multiple gestations. Notwithstanding, only a lim-
ited subset of these tests is used in a clinical day-to-day
practice for a patient with an initial presentation with hy-
peremesis gravidarum. Of note, the ACOG 2015 guide-
lines recommend that serum thyroid function studies
should be obtained only in the presence of other signs of
hyperthyroidism such as a palpable goiter. Several studies
also recommend testing for Helicobacter pylori infection,
as gastric ulcers can be a contributing factor to persistent,
refractory hyperemesis gravidarum [4].
Etiology
Since our earlier review of this topic in 2000, we note
limited advancement in the understanding of the precise
etiology of hyperemesis gravidarum [11]. No discrete
mechanism of pathogenesis has yet been established, but
the number of proposed associations continues to suggest
that the etiology of hyperemesis gravidarum is likely mul-
tifactorial. A recent comprehensive literature meta-anal-
ysis, attempted to combine the evidence of all available
studies of markers of hyperemesis gravidarum to evaluate
for a possibility of an unequivocal test for this condition.
For purposes of this study, the authors defined hypereme-
sis gravidarum as any combination of nausea, vomiting,
dehydration, weight loss, or hospitalization for nausea,
and/or vomiting in pregnancy in the absence of any other
obvious cause for these complaints.
After thorough evaluation, the authors selected 81
publications, which met the desired criteria (such as case-
controlled population) for final analysis. They reported
that 65% of cases had a marker of ketonuria; however,
ketonuria did not appear to correlate with disease sever-
ity. Meta-analysis, with the use of the hierarchical sum-
mary receiver operating characteristics model, yielded an
odds ratio of 3.2 (95% CI 2.0–5.1) of H. pylori for hyper-
emesis gravidarum, as compared with asymptomatic
control subjects (sensitivity, 73%; specificity, 55%). Stud-
Hyperemesis Gravidarum
ies on hCG and thyroid hormones, leptin, estradiol, pro-
gesterone, and white blood count showed inconsistent as-
sociations with hyperemesis gravidarum; lymphocytes
tended to be higher in women with hyperemesis gravi-
darum [12]. The following sections present a review of the
proposed etiologies factors of hyperemesis gravidarum.
Psychiatric Background
Psychiatric history as an etiology of hyperemesis grav-
idarum is mostly considered to be a historic perspective;
however, a number of current studies of this historically
postulated association have been recently published. The
largest of these studies to date, a Norwegian study pub-
lished in 2017, assessed the association between depres-
sion and hyperemesis gravidarum and noted that the life-
time history of depression was associated with higher
ORs for developing hyperemesis gravidarum (OR 1.49,
95% CI 1.23–1.79) [13]. However, this study also noted
that two thirds of women with hyperemesis gravidarum
had neither a history of depression nor any symptoms of
postpartum depression, and only 1.2% of women with a
history of depression developed hyperemesis gravidarum.
Given that only 1.2% of women with a history of depres-
sion developed hyperemesis gravidarum, and that the
majority of women with hyperemesis gravidarum had no
symptoms of depression, the study’s authors concluded
that depression not a likely etiology of hyperemesis grav-
idarum [13]. Current studies regarding this topic are tar-
geted at evaluating the development of depression, anxi-
ety, posttraumatic stress disorder, and other psychiatric
disorders as an effect of hyperemesis gravidarum, rather
than a cause [14].
Hormonal Aspects
A number of hypotheses regarding hormonal causes of
hyperemesis gravidarum exist; yet there are no published
studies to date that support a definitive causal relation-
ship. Levels of serum hCG and progesterone, both pro-
duced by the placenta and corpus luteum during the first-
trimester of pregnancy, are temporally related to the
symptoms of hyperemesis gravidarum, and have been
implicated in pathophysiology of this condition. Re-
searchers have also investigated an association between
estrogen levels and hyperemesis.
Human Chorionic Gonadotropin
Available studies do not show a direct correlation be-
tween serum hCG levels and hyperemesis; however, they
do demonstrate a correlation between hyperemesis and
conditions of increased hCG such as multiple gestations
Pharmacology 2017;100:161–171 163
DOI: 10.1159/000477853
and molar pregnancies. A meta-analysis of published stud-
ies investigating the correlation between increased serum
levels of hCG and hyperemesis gravidarum between 1966
and 2005, noted that out of 18 published studies, 11 showed
a positive association. Notwithstanding, these studies dem-
onstrate correlation, but none of these studies confirmed a
possible mechanism or causal association [15].
Estrogen
Estrogen has been linked to hyperemesis gravidarum
mainly due to the association between women with hy-
peremesis and conditions known to have elevated levels
of estrogen, such as obesity. Symptoms of nausea and
vomiting in women with elevated levels of estrogen in the
setting of oral contraceptive use also support this etio-
logical hypothesis. One proposed mechanism of how es-
trogen results in symptoms of nausea and vomiting is due
to the established fact that estrogen can decrease both gas-
tric emptying and overall intestinal transit time. Howev-
er, in the setting of hyperemesis gravidarum, recent gas-
trointestinal motility studies show that patients manifest-
ing hyperemesis gravidarum have faster, not slower
motility rates [15]. To date, no strong association between
estrogen levels and hyperemesis gravidarum has been
published.
Progesterone
Studies have examined a possible correlation between
progesterone and onset of hyperemesis gravidarum due
to a hypothesis that progesterone alone, or in combina-
tion with estrogen, may cause gastric dysrhythmias by de-
creasing gastric smooth muscles contractility [10]. Al-
though research has shown that progesterone levels peak
during the first trimester of pregnancy, no association
with hyperemesis gravidarum has been established.
Helicobacter pylori
H. pylori, has long been implicated in the pathogenesis
of hyperemesis gravidarum; however, only studies of as-
sociation are available. For example, a correlation be-
tween H. pylori and the severity of nausea/vomiting of
pregnancy (not specifically hyperemesis) has been dem-
onstrated in a recent study in the Netherlands. This study
of 5,549 women, 1,932 of whom, reported occasional
vomiting and 601 of whom reported daily vomiting, dem-
onstrated that women who were H. pylori positive were
more likely to report daily vomiting with an adjusted
odds ratio of 1.44. Additionally, women experiencing dai-
ly emesis and diagnosed with H. pylori infection had on
average a 2.1 kg decrease in pregnancy weight gain and
164 Pharmacology 2017;100:161–171
DOI: 10.1159/000477853
their infants had slightly reduced birth weight and in-
creased risk of small for gestational age (SGA) status. In
conclusion, the authors state that they believe H. pylori to
be an independent risk factor for vomiting in pregnan-
cy  and suggested that future studies on eradication of
H. pylori in pregnant women may be beneficial [16]. In
meta-analysis showing the geographic association of
H. pylori and hyperemesis gravidarum, most regions were
noted to show a positive correlation. The differences in
the strength of the correlation, however, suggest that
H.  pylori is unlikely to be the main mechanism in the
pathophysiology of hyperemesis gravidarum. In North
America, the OR of testing positive for H. pylori infection
in the setting of hyperemesis gravidarum was found to be
2.33, in Europe OR 1.55, in Asia OR 3.27, Africa OR 12.38,
and Oceania OR 10.93 [17]. Meta-analysis of case-control
studies of H.  pylori and hyperemesis gravidarum pub-
lished in 2007 also demonstrated an overall positive cor-
relation [18]. Although the data remain unclear regarding
the role of H.  pylori in the pathogenesis of hypereme-
sis  gravidarum, ACOG 2015 guidelines advocate that
H. pylori treatment is safe in pregnancy and could be ben-
eficial in cases of refractory hyperemesis gravidarum.
Genetics
One of the more prevailing theories on the etiology of
hyperemesis gravidarum is the importance of genetic fac-
tors in its pathogenesis. A 2008 study by Fejzo et al. [6] in
California evaluated 1,224 patients with hyperemesis
gravidarum and demonstrated the significance of family
history in development of the disease. In this study, 28%
of patients reported a history of hyperemesis gravidarum
in their mother, 19% reported a sister with hyperemesis
gravidarum, and 9% of the patients reported at least 2 rel-
atives with this condition. Among the most severe cases,
those requiring total parenteral nutrition (TPN) or naso-
gastric feeding tube, the proportion of patients with af-
fected sisters was even higher at 25%. Given the low rates
of hyperemesis gravidarum among the general popula-
tion, the above associations give strong support to the the-
ory of genetic predisposition for hyperemesis gravidarum.
Maternal Complications
Nutritional Deficiencies
Multiple nutrient deficiencies have been identified in
the setting of hyperemesis gravidarum. Thiamine, or vi-
tamin B1, is a water-soluble vitamin deficiency, which
can result in the setting of the persistent vomiting such as
London/Grube/Sherer/Abulafia
in hyperemesis gravidarum. This deficiency may lead to
a syndrome called Wernicke’s encephalopathy. Patients
may present with neurologic symptoms ranging from
lethargy and confusion to hyporeflexia, ataxia, and ocu-
lomotor symptoms including nystagmus and ophthamo-
plagia. While death associated with hyperemesis is rare,
deaths that have occurred are typically associated with
Wernicke’s encephalopathy. The severity of the compli-
cations of this condition, highlight the necessity for early
diagnosis and treatment [19]. Most patients with severe
disease continued to manifest subsequent impairments,
with complete remission of symptoms occurring in only
a minority of patients. Symptoms that ultimately resolved
often required months to dissipate [20]. Even patients
who required TPN due to their hyperemesis are at risk of
thiamine deficiency. Case reports have identified patients
receiving TPN without thiamine in the mixture resulting
in iatrogenic Wernicke encephalopathy [21].
If Wernicke encephalopathy is suspected for a patient,
MRI may be useful in diagnosis. MRI may also be useful
in identifying other severe complications of hyperemesis,
such as central pontine myelinolysis [22].
Clinically significant deficiencies of the fat-soluble vi-
tamin, vitamin-K, have been reported. This deficiency
has been linked to adverse effects such as neonatal hem-
orrhage, and case reports have noted the development of
coagulopathy from vitamin K deficiency that contributed
to intraperitoneal hemorrhage intraoperatively in a young
woman with large myoma and small bowel obstruction
who had been diagnosed with hyperemesis. This coagu-
lopathy may lead to increased blood loss during proce-
dures and surgeries required during pregnancy [23].
Serum electrolyte disturbances of patients with hyper-
emesis result in severe hypokalemia. Potassium abnor-
malities have been noted to increase the mortality associ-
ated with hyperemesis. Case reports have identified pro-
found hypokalemia leading to rhabdomyolysis in the
setting of hyperemesis gravidarum [24].
Esophageal Injury
Esophageal laceration associated with hematemesis,
known as Mallory-Weiss syndrome, may result from the
repetitive wrenching associated with hyperemesis.
When this barotrauma causes rupture of the esophagus
(Boerhaave syndrome), pneumomediastium may result
(Hamman’s syndrome). While some patients with this
complication may tolerate conservative management,
others may require surgical intervention. This complica-
tion may be suspected in patients presenting with subcu-
taneous emphysema on physical exam or imaging [25].
Hyperemesis Gravidarum
Psychosocial Effects
Studies have shown that the psychosocial burden of
hyperemesis may be underestimated. In a study by
Poursharif et al. [26], patients afflicted with hyperemesis
gravidarum were more likely to report that their health
care providers did not realize how ill they were. This
study also showed that of the 808 women with hyper-
emesis studied, 15% had at least one termination due to
their symptoms, and another 12% “almost” underwent
termination of pregnancy. Many patients with hyper-
emesis reported fear of subsequent pregnancy due to
their experience with hyperemesis. The patient-physi-
cian relationship may be strained by care giver attitude
toward hyperemesis, as some have associated hyper-
emesis as a manifestation of psychosocial stressors or
negative attitude toward that pregnancy [26]. A study
from 2001 by Simpson et al. [27] utilized the Minneso-
ta  Multiphasic Personality Inventory-2 and Symp-
tom Check List-90 Revised in order to compare patients
with hyperemesis to controls and found no support that
hyperemesis was solely a psychological manifestation
[27].
Another study noted an association between hyper-
emesis gravidarum and posttraumatic stress syndrome,
with women reporting episodes reexperiencing, avo-
idance/numbing, and hyperarousal. Women demon-
strating these symptoms were found to experience
difficulty with breast milk production, experience mar-
ital difficulties, work and education problems, finan-
cial  difficulties, as well as poor self-care postpartum
[14]. A study using the Beck depression inventory
that  compared 200 women with hyperemesis with
200  matched controls noted that the depression risk
was more than 76-fold in the group with hyperemesis
[28].
In the United States, hyperemesis gravidarum is the
most common cause of hospitalization during the first
half of pregnancy and is second only to preterm labor
for pregnancy overall [16]. Similar findings were also
found to be true for other countries including Canada
and many European countries. Although this disease is
associated with many psychosocial challenges, a study
by Tan et al. [29] found that while patients with hyper-
emesis experience significant distress in the first trimes-
ters of pregnancy, significant rebound and improve-
ment in results from Depression, Anxiety, and Stress
scale in hospitalized patients were found. This sug-
gests that although the distress is severe, a portion of the
distress experienced with hyperemesis is self-limiting
[30].
Pharmacology 2017;100:161–171 165
DOI: 10.1159/000477853
 Invasive Resuscitation
Patients with hyperemesis gravidarum that are un-
able to tolerate oral intake sometimes require suste-
nance through TPN. Patients who require TPN for nu-
tritional support are likely to require central line place-
ment. Central line catheters have been associated
with complications such as infections, thrombosis, he-
matomas, pneumothoracies, and cardiac arrhythmias
[21].
A case series of 5 patients who required jejunostomy
placement for nutrition administration, including 1 pa-
tient who had a jejuonstomy placed in 2 consecutive preg-
nancies, was considered. In this series, each pregnancy
was carried to term. Minimal complications were report-
ed, limited only to tube dislodgement, making jejunos-
tomy a potentially safe option for patients with severe hy-
peremesis [31].
Fetal Outcomes
Research on fetal outcomes after in-utero exposure to
maternal hyperemesis gravidarum presents conflicting
outcomes. The main focus of research on hyperemesis
gravidarum and associated fetal outcomes is centered on
preterm birth and low birth weight in the setting of hy-
peremesis gravidarum. Recent examples of such studies
include a Norwegian population study of over 150,000
patients, 1,200 of who had hyperemesis gravidarum. This
study showed a positive association between adverse neo-
nate outcomes and hyperemesis gravidarum. Compared
with infants born to women without hyperemesis, rates
of low birth weight and preterm delivery were 8% higher
than rates among infants born to women with hypereme-
sis and low pregnancy weight gain. The study found no
correlation between poor neonatal outcome and women
with diagnosis of hyperemesis gravidarum who did not
exhibit a less than 7-lbs pregnancy weight gain [32]. A
Turkish study of pregnancies complicated by hypereme-
sis gravidarum between 2003 and 2011 showed no asso-
ciation between disease and the following primary neo-
natal outcomes: 5-min Apgar score of <7, low birth
weight, SGA, preterm delivery, fetal sex, and stillbirth
[33].
In addition, studies on hyperemesis gravidarum and
abnormalities of “placental conditions” show conflicting
effects. In 2016, Koudijs et al. [34] published on the rela-
tionship between hyperemesis gravidarum and placental
disease. This study assessed 3 categories of correlations:
(1) “placental insufficiency” disorders which includ-
ed:  gestational hypertension, preeclampsia, stillbirth,
miscarriage; (2) “poor neonatal outcomes,” which in-
166 Pharmacology 2017;100:161–171
DOI: 10.1159/000477853
cluded birth weight, SGA, low birth weight, Apgar score
at 5 min, gestational age at delivery; and (3) “placental
outcomes,” which comprised of placental weight, and
placental weight to birth weight ratio. The correlations
were studied for positive or negative association with hy-
peremesis gravidarum and for with presence of correla-
tion with severity of hyperemesis. Of all the above areas
studied, the only positive association was a minimal dif-
ference (172 g) in birth weight between pregnancies ex-
posed to severe hyperemesis gravidarum and their nega-
tive controls.
Conflicting with the above findings are the findings
of a Swedish study published in 2013, which assessed
over 1,000 patients with hyperemesis gravidarum. This
study demonstrated a slight association between hyper-
emesis gravidarum in the first trimester and later occur-
ring preeclampsia. This study also noted that women
manifesting hyperemesis gravidarum with their first ad-
mission being in the second trimester had a more than
twofold risk of preterm delivery (<37 weeks) with pre-
eclampsia, a threefold increased risk of placental abrup-
tion, and a 39% increased risk of delivering an SGA in-
fant [35].
Another positive association described between hy-
peremesis gravidarum and poor fetal outcomes is one of
increased prevalence of psychiatric disorders, mainly
anxiety, depression, and bipolar disorder, in adults who
were exposed to hyperemesis gravidarum while in utero
[36]. However, no other studies to date have been pub-
lished in support or dispute of this data.
Therapeutic Options
The focus of the current research regarding hypereme-
sis gravidarum has mainly been in the field of treatment.
A wide range of interventions have been studied in ran-
domized control trials (RCTs) for management of hyper-
emesis gravidarum, starting from supportive measures,
such as hydration, to preconception supplementation
with prenatal vitamins for 3 months prior to conception.
Various outpatient and inpatient pharmacological meth-
ods and alternative medicine methods such as acupunc-
ture [4] have also been described.
The Cochran group performed a review of random-
ized clinical trials specifically targeting treatment for the
true condition of hyperemesis gravidarum, attempting
to separate these RCTs from treatment studies aimed at
“nausea and vomiting” in pregnancy. The group re-
viewed 25 trials, involving approximately 2,052 women
diagnosed with hyperemesis gravidarum, publishing
their findings in 2016. It is important to note that by
London/Grube/Sherer/Abulafia
Cochran evidence standards, outcome data presented in
most studies were graded as “low” or “very low” quali-
ty, mainly due to the “imprecision of effect estimates.”
This finding highlights the need for further research
in  the field and the importance of developing stan-
dard criteria of a diagnosis of hyperemesis gravidarum
[5].
Supportive Measures
The mainstay of supportive measures is to provide ad-
equate rehydration and electrolyte repletion. Current ini-
tial management recommendations include changing the
patient to NPO status, providing immediate fluid resus-
citation with boluses of normal saline or lactate ringers
solution. Continuous hydration should then be main-
tained with a solution containing 5% dextrose. Studies
have shown faster improvement of nausea symptoms
with dextrose-containing fluids [37]. Additionally, serum
electrolytes especially magnesium, phosphate, potassium
should be repleted and sodium levels should be moni-
tored. To prevent Wernicke’s encephalopathy, 100 mg of
thymine should be administered at initiation of rehydra-
tion [38]. In cases of prolonged hospitalization without
improvement in symptoms, parenteral nutrition may be
indicated.
Diclegis
Diclegis has been the newly introduced resurgent
therapy option for nausea and vomiting. Originally
marketed as Bendectin, released by Merrell Dow in 1956
and subsequently removed from the market in 1980s
due to litigation costs, the medication has been reap-
proved as Diclegis by the Food and Drug Administra-
tion (FDA) in 2013. Currently, Diclegis is the only FDA-
approved medication of nausea and vomiting of preg-
nancy and is rated as category A for pregnancy. This
medication is comprised of delayed-release formulation
of 10 mg doxylamine succinate and 10 mg pyridoxine
HCl [39]. Doxylamine succinate is an antihistamine (H1
blocker), which is responsible for the drug’s sedative
and anti-emetic effects and 10 mg pyridoxine HCl is a
formulation of vitamin B6. Vitamin B6 is known to be
utilized by the body in over 160 enzyme activi-
ties  including metabolic processes of amino acids, nu-
cleic acids, unsaturated fatty acids, carbohydrates, gly-
cogen, neurotransmitters, and porphyrin, and therefore
Hyperemesis Gravidarum
thought to be a beneficial supplement in patients with a
depleted nutritional state [40]. The safety of the drug
has been extensively analyzed prior to its rerelease in the
United States, as it had been continuously offered in
Canada and Europe. A systematic analysis of data
from 12 cohort and 5 case-control studies totaling close
to 200,000 patients calculated the overall summary odds
ratio to be 1.01, indicating the absence of any increased
risk attributable to drug. Due to the expense of the pat-
ented formulation, patients and physicians have at-
tempted multiple off-brand alternatives including off-
label use of over-the-counter 12.5 mg doxylamine
(0.5 tablets of 25 mg) plus 10–25 mg pyridoxine; how-
ever, due to the nondelayed formulation of these alter-
natives, the efficacy of treatment appears diminished.
Most studies, cite the effectiveness of Diclegis in cas-
es classified as “nausea and vomiting” of pregnancy to
be between 70 and 80% [40]. To date, Diclegis has
not been studied specifically in patients with hypereme-
sis gravidarum. However, a study by Maltepe and
Koren [41] suggests that preconception treatment with
Diclegis can decrease the rates of hyperemesis gravi-
darum.
Promethazine
Promethazine, a type of antidopaminergic therapy,
has been utilized in patients with hyperemesis gravi-
darum. Promethazine has multiple mechanisms of ac-
tions including weak central nervous system blockade of
dopamine and seratonin receptors, muscarinin-block-
ing effects as well as strong, long-lasting antihistamine
action. The antihistamine-blocking properties can be at-
tributed to the increase in reported side effects of seda-
tion for patients receiving promethazine treatment
vs.  patients receiving metoclopramide. Promethazine
is  available in multiple formulations including inject-
able  solution, suppositories, tablets, and syrup (6.25
mg/5 mL). While the preferred administration route is
oral, in the case of hyperemesis gravidarum, rectal sup-
positories and intramuscular administration are accept-
able alternatives. Intravascular administration is less
recommended due to increased risk of local tissue dam-
age at the site of administration [42]. Promethazine is
utilized mainly as a second-stage agent in patients who
are refractory to initial treatment. A randomized control
study of 75 patients hospitalized for hyperemesis gravi-
darum did not demonstrate a difference in effectiveness
between intravenous treatment with 25 mg prometha-
Pharmacology 2017;100:161–171 167
DOI: 10.1159/000477853
zine or 10 mg metoclopramide every 8 h for 24 h [43].
As an initial therapeutic agent, a study of promethazine
versus metoclopramide in combination with pyrox-
amine showed that the later treatment resulted in high-
er rates of reported improvement as stated by patients
[44]. Promethazine has been shown to cross the placen-
tal barrier and be expressed in breast milk. It is consid-
ered to be a category C drug due to potential neurologic
effects on the fetus [45].
Clonidine
Clonidine, a centrally acting alpha-agonist, is com-
monly utilized as an antihypertensive agent; however, it
has also been referenced in treatment of patients with
refractory hyperemesis gravidarum [27]. Clonidine is
available in the tablet form as well as in a solution and a
transdermal form. A recent pilot study (CLONEMESI
trial) of 12 women with severe refractory hyperemesis
gravidarum who were treated with 5 mg transdermal
clonidine patch for 5 days demonstrated a significant
improvement in symptoms in the treatment group.
Outcomes of this study showed a significant improve-
ment in PUQE scores and (visual analog scale) scores,
as well as a decrease in laboratory abnormalities such as
electrolyte imbalances and ketonuria. In the future, a
more powered study will be required to analyze the ef-
ficacy and safety of clonidine in hyperemesis gravi-
darum [46].
Metoclopramide and Zofran
Metoclopramide and Zofran are the mainstays of cur-
rent hyperemesis gravidarum therapy. The complete
mechanism of action of metoclopramide has not been
elucidated; however, it is known to be an anti-HT3 med-
ication and to have antidopaminergic properties. It is
known to affect gastrointestinal tract peristalsis and CNS
signaling, especially in the area of the medullary chemo-
receptor trigger zone. Metoclopramide is used in a variety
of settings including nasogastric tube placement, chemo-
therapy-induced nausea and vomiting, diabetic gastropa-
resis, severe GERD and postoperative nausea/vomiting,
and ileus. It is available in multiple formulations includ-
ing injections, syrup, and in the tablet form. Metoclo-
pramide is supplied with a “black box” warning of pos-
sible irreversible tardive dyskinesia and is absolutely con-
traindicated in patients who are taking other medications
168 Pharmacology 2017;100:161–171
DOI: 10.1159/000477853
with possible extrapyramidal effects. It may also cause
worsening of preexisting psychiatric conditions and well
as QT prolongation, among many other side effects.
Metoclopramide should not be used for more than
12  weeks. It is currently rated as pregnancy category B
agent [47]. A large cohort study of over 28,000 patients
receiving Reglan showed no observed association be-
tween exposure to metoclopramide during pregnancy
and an increased risk of birth defects, spontaneous abor-
tion, or stillbirth [48].
The use of Zofran started as primarily an agent for
chemotherapy-induced nausea/vomiting, as it has been
shown to be superior to other antiemetics for this pur-
pose. Zofran is also used in postoperative and postradia-
tion nausea, as well as in nausea and vomiting of preg-
nancy. Unlike metoclopramide, Zofran does not pro-
mote gastrointestinal motility and is therefore an agent
of choice in cases of emesis and diarrheal symptoms.
Zofran is available in an oral or injectable form and may
cause significant allergic reactions. This medication has
also been associated with QT prolongation. Since it does
not promote gastrointestinal motility, Zofran is not rec-
ommended in cases of nausea where gastroparesis or il-
eus may be a concern [49]. Zofran has been used for
treatment of hyperemesis gravidarum since the 1990s;
however, its utilization in the United States was briefly
decreased when reports of its associations with fetal car-
diac malformations were published by a Swedish study.
Further analysis, including a large cohort of over 7,000
patients showed no significant association between
Zofran use and fetal malformations [50, 51]. In recent
years, Zofran is again becoming the most prescribed
medication for primary treatment of patients with hy-
peremesis gravidarum [52]. A recent RCT did not show
any differences in efficacy between metoclopramide or
Zofran when therapy was randomly assigned to 160 pa-
tients with hyperemesis gravidarum [53]. In addition,
meta-analysis of studies assessing intravenous pump in-
fusions of metoclopramide and Zofran showed no ben-
efit for continued use and in fact, showed an increased
risk of side effects of this treatment modality, including
extra-pyramedial symptoms and worsening of nausea/
vomiting [54].
Mirtazapine
The use of mirtazapine has been suggested in literature
for treatment of patients with refractory hyperemesis
gravidarum. Mirtazapine has been found to be specifi-
London/Grube/Sherer/Abulafia
cally beneficial in cases of hyperemesis gravidarum com-
pounded by a psychiatric diagnosis such as depression
[55]. Mirtazapine is in a class of medications called
NaSSA: noradrenergic and specific serotonergic antide-
pressant, and acts by antagonizing adrenergic alpha2-re-
ceptors and by blocking serotonin 5-HT2 and 5-HT3 re-
ceptors. It also has histaminergic and muscarinic effects.
It is believed that the anti-5HT3 action of the drug pro-
vides the anti-emetic properties, similar to that of Zofran,
which also functions by antagonizing 5HT3 receptor. An-
tagonism of 5-HT2 and 5-HT3 receptors also contributes
to the anxiolytic, sedative, and appetite-stimulating ef-
fects [52]. Administration of the drug at a standard daily
dosing of 15 mg has been shown to reach steady state in
approximately 4 days [56]. In a case series review of 15
published cases of patients with hyperemesis gravidarum
who have failed other forms of management, 8 patients
were documented to have a response to mirtazapine treat-
ment within one week [52]. According to some reports,
the effect of treatment was so significant that it allowed
patients to continue the pregnancy when they would have
otherwise elected a termination. Mirtazapine is currently
FDA approved for treatment of Major Depressive Disor-
der and has with off-label use in other psychiatric condi-
tions including posttraumatic stress disorder, panic dis-
order, social anxiety disorder, obsessive-compulsive
disorder, insomnia, somatoform disorder, and in schizo-
phrenia.
A number of studies have evaluated mirtazapine and
its safety in pregnancy. A meta-analysis assessed pa-
tients who were exposed to 30 mg of mirtazapine versus
exposure to selective serotonin reuptake inhibitors
(SSRI) versus no exposure to any medical intervention.
Primary outcomes measured were severe structural im-
pairment and anomalies requiring surgical correction,
and secondary outcomes were of birth complications
such as rate of stillbirth, preterm deliveries, and birth
weight. These analyses showed no statistically signifi-
cant difference in major birth defects between mirtazap-
ine and SSRI groups; however, a small overall increase
in the percentages of major birth defects between the
mirtazapine, SSRI, and the no-exposure group was not-
ed (4.1, 4.2, and 1.3%, respectively, p = 0.07). When ex-
posure was sub-analyzed to only those exposed in the
first-trimester, no significant increased risk was noted
between the mirtazapine, SSRI, or the no-intervention
group. Another meta-analysis of 390 cases of neonates
exposed to mirtazapine found no associated increased
rates in major defects [57]. Limited data are available
regarding mirtazapine and lactation; however, the same
Hyperemesis Gravidarum
meta-analysis suggests that use of mirtazapine dur-
ing breastfeeding is safe due to the relatively low infant
dosage [58].
Corticosteroids
Evidence of the benefit of corticosteroid treatment of
hyperemesis gravidarum remains controversial. In our
review, only limited randomized clinical trials were as-
sessed, mainly comparing corticosteroid treatment to
placebo in addition to routine hospital management.
One of the largest available studies, an RCT in 2003, as-
sessed corticosteroid supplementation in 56 patients to
the routine treatment regimen of metoclopramide and
promethazine. The primary outcome of the study was
rehospitalization for hyperemesis, which occurred in
34% of women who received corticosteroids compared
with 35% in women who received placebo [59]. In an-
other study, patients hospitalized in intensive care units
for hyperemesis gravidarum were treated with a dose of
either intravenous hydrocortisone 300 or 10 mg intrave-
nous metoclopramide 3 times daily. The outcome anal-
ysis of the study showed a significant reduction in the
number of emesis episodes starting from the second day
of treatment in the hydrocortisone group [60]. The safe-
ty of corticosteroids, mainly prednisone, has been de-
bated. Prednisone is currently rated as a category C
drug. Meta-analysis of exposure to prednisone during
the first trimester of pregnancy revealed a positive asso-
ciation between fetal oral cleft defects and prednisone
use [61].
Therapeutic options in the treatment of patients with
hyperemesis gravidarum are outlined in Table 1.
Summary
Hyperemesis gravidarum remains a disease of diag-
nosis based on clinical judgment and regretfully not
upon strict, well-defined diagnostic criteria. Variability
in the clinical definition contributes to the difficulty in
performing meta-analyses of available research and cur-
rently hyperemesis gravidarum does not have a clearly
established etiology. New research in the field, however,
appears to be promising especially in the realm of genet-
ics and familial predisposition to development of hyper-
emesis gravidarum. Although current literature appears
to be in agreement with maternal morbidity, studies dis-
agree on the association of fetal morbidity and hyper-
Pharmacology 2017;100:161–171 169
DOI: 10.1159/000477853
Table 1. Therapeutic options of hyperemesis gravidarum

Drug Mechanism Clinical benefit Safety

Diclegis Antihistamine (H1 blocker) with vitamin Mainly in nausea/vomiting of pregnancy. FDA approved for N/V
B6 (cofactor in enzymatic reactions) May aid in pretreatment of HG of pregnancy
Pregnancy category A
Ondansetron Selective 5-HT3 receptor antagonist First-line treatment in HG Pregnancy category B
Metoclopramide Anti-HT3 antidopaminergic properties. First-line treatment in HG Pregnancy category B
Prokinetic agent
Clonidine Centrally acting alpha-agonist Pilot studies show benefit in refractory HG Pregnancy category C
Promethazine Weak antidopaminergic and antiserotonin Small-scale studies for refractory HG Pregnancy category C
receptor activity in CNS, antimuscarinic, show benefit of addition of promethazine to
long-lasting antihistamine action first-line treatment
Prednisone Multifactorial Small-scale studies show addition of Pregnancy category C
prednisone decreases daily episodes of emesis
Mirtazapine Multifactorial: adrenergic alpha2 Shows benefit in symptomatic relief in Pregnancy category C
antagonist, serotonin 5-HT2 and 5-HT3 small-scale studies of refractory HG Strong association of
antagonism with histaminergic and prednisone exposure and
muscarinic effects fetal oral cleft defects

emesis gravidarum. The main focus of disagreement is
the effect of hyperemesis gravidarum on gestational
age at delivery and birth weight. The bulk of available
research in the area is focused on therapeutic options
and studies of multiple first-line agents including on-
dansetron and metoclopramide, which appear to show
similar efficacy and safety. Studies on therapeutics for
refractory hyperemesis gravidarum are few in num-
ber, suggesting opportunities for further research in this
arena.

References
1 Daniels J: Hyperemersis gravidarum: past hys-
teria and present needs. BJOG 2017;124:31.
2 Bacon CS: The vomiting of pregnancy. Am J
Med Sci 1898;115:680–683.
3 Ping E, Virginia W: Causes and treat-
ment  modalities of Hyperemesis Gravi-
darum during the late nineteenth and early
twentieth century in the United States and
Great Britain. American Public University,
2010.
4 American College of Obstetricians and Gyne-
cologists: Practice Bulletin No. 153: nausea
and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol
2015;126:e12–e24.
5 Boelig RC, Barton SJ, Saccone G, Kelly AJ, Ed-
wards SJ, Berghella V: Interventions for treat-
ing hyperemesis gravidarum. Cochrane Data-
base Syst Rev 2016;5:1–147.
6 Fejzo MS, Ingles SA, Wilson M, Wang W,
MacGibbon K, Romero R, Goodwin TM:
High prevalence of severe nausea and vomit-
ing of pregnancy and hyperemesis gravi-
darum among relatives of affected individuals.
Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 141:
13–17.
7 Patterson AM: Hyperemesis Gravidarum.
Ferri’s Clinical Advisor 2017;6:629–629i.
8 Lee NM, Saha S: Nausea and vomiting of
pregnancy. Gastroenterol Clin North Am
2011;40:309–334.
9 Ebrahimi N, Maltepe C, Bournissen FG, Ko-
ren G: Nausea and vomiting of pregnancy: us-
ing the 24-hour pregnancy-unique quantifi-
cation of emesis (PUQE-24) scale. J Obstet
Gynaecol Can 2009;31:803–807.
10 Loh KY, Sivalingam N: Understanding hyper-
emesis gravidarum. Med J Malaysia 2005; 60:
394–399.
11 Eliakim R, Abulafia O, Sherer DM: Hyper-
emesis gravidarum: a current review. Am J
Perinatol 2000;17:207–218.
12 Niemeijer MN, Grooten IJ, Vos N, Bais
JM,  van der Post JA, Mol BW, Roseboom
TJ,  Leeflang NM, Painter RC: Diagn-
ostic  markers for hyperemesis gravidar-
um:  a  systematic review and metaanaly-
sis. Am J  Obstet Gynecol 2014; 211: 150.e1–
e15.
13 Kjeldgaard HK, Eberhard-Gran M, Benth
JŠ, Nordeng H, Vikanes ÅV: History of de-
pression and risk of hyperemesis gravi-
darum: a population-based cohort study.
Arch Womens Ment Health 2017; 20: 397–
404.
14 Christodoulou-Smith J, Gold JI, Romero R,
Goodwin TM, Macgibbon KW, Mullin PM,
Fejzo MS: Posttraumatic stress symptoms fol-
lowing pregnancy complicated by hypereme-
sis gravidarum. J Matern Fetal Neonatal Med
2011;24:1307–1311.
15 Verberg MF, Gillott DJ, Al-Fardan N, Grudz-
inskas JG: Hyperemesis gravidarum, a litera-
ture review. Hum Reprod Update 2005; 11:
527–539.
16 Grooten IJ, Den Hollander WJ, Roseboom TJ,
Kuipers EJ, Jaddoe VW, Gaillard R, Painter
RC: Helicobacter pylori infection: a predictor of
vomiting severity in pregnancy and adverse
birth outcome. Am J Obstet Gynecol 2017;216:
512.e1–e9.
17 Li L, Li L, Zhou X, Xiao S, Gu H, Zhang G:
Helicobacter pylori infection is associated
with an increased risk of hyperemesis gravi-
darum: a meta-analysis. Gastroenterol Res
Pract 2015;2015:278905.

170 Pharmacology 2017;100:161–171 London/Grube/Sherer/Abulafia

DOI: 10.1159/000477853
18 Golberg D, Szilagyi A, Graves L: Hyperemesis
gravidarum and Helicobacter pylori infection:
a systematic review. Obstet Gynecol 2007;
110:695–703.
19 Selitsky T, Chandra P, Schiavello HJ: Wer-
nicke’s encephalopathy with hyperemesis and
ketoacidosis. Obstet Gynecol 2006; 107: 486–
490.
20 Chiossi G, Neri I, Cavazzuti M, Basso G,
Facchinetti F: Hyperemesis gravidarum com-
plicated by Wernicke encephalopathy: back-
ground, case report, and review of the litera-
ture. Obstet Gynecol Surv 2006;61:255–268.
21 Giugale LE, Young OM, Streitman DC:
Iatrogenic Wernicke encephalopathy in a pa-
tient with severe hyperemesis gravi-
darum. Obstet Gynecol 2015;125:1150–1152.
22 Sutamnartpong P, Muengtaweepongsa S,
Kulkantrakorn K: Wernicke’s encephalopa-
thy and central pontine myelinolysis in hy-
peremesis gravidarum. J Neurosci Rural Pract
2013;4:39–41.
23 Baba Y, Morisawa H, Saito K, Takahashi H,
Rifu K, Matsubara S: Intraperitoneal hemor-
rhage in a pregnant woman with hyperemesis
gravidarum: vitamin K deficiency as a possi-
ble cause. Case Rep Obstet Gynecol 2016;
2016:5384943.
24 Lassey SC, Robinson JN: Rhabdomyolysis af-
ter hyperemesis gravidarum. Obstet Gynecol
2016;128:195–196.
25 Buchanan GM, Franklin V: Hamman and
Boerhaave syndromes – diagnostic dilemmas
in a patient presenting with hyperemesis
gravidarum: a case report. Scott Med J 2014;
59:e12–e16.
26 Poursharif B, Korst LM, MacGibbon KW, Fe-
jzo MS, Romero R, Goodwin TM: Elective
pregnancy termination in a large cohort of
women with hyperemesis gravidarum. Con-
traception 2007;76:451–455.
27 Simpson SW, Goodwin TM, Robins SB, Rizzo
AA, Howes RA, Buckwalter DK, Buckwalter
JG: Psychological factors and hyperemesis
gravidarum. J Wones Health Gend Based
Med 2001;10:471–477.
28 Hizli D, Kamalak Z, Kosus A, Kosus N, Akkurt
G: Hyperemesis gravidarum and depression
in pregnancy: is there an association? J Psy-
chosom Obstet Gynaecol 2012;33:171–175.
29 Tan PC, Zaidi SN, Azmi N, Omar SZ,
Khong  SY: Depression, anxiety, stress and
hyperemesis gravidarum: temporal and case
controlled correlates. PLoS One 2014;
9:e92036.
30 Tan PC, Vani S, Lim BK, Omar SZ: Anxiety and
depression in hyperemesis gravidarum: preva-
lence, risk factors and correlation with clinical
severity. Eur J Obstet  Gynecol Reprod Biol
2010;149:153–158.
31 Saha S, Loranger D, Pricolo V, Degli-Esposti S:
Feeding jejunostomy for the treatment of se-
vere hyperemesis gravidarum: a case series.
JPEN J Parenter Enteral Nutr 2009; 33: 529–
534.
32 Dodds L, Fell DB, Joseph KS, Allen VM, But-
ler B: Outcomes of pregnancies complicated
Hyperemesis Gravidarum
by hyperemesis gravidarum. Obstet Gynecol
2006;107:285–292.
33 Kuru O, Sen S, Akbayır O, Goksedef BP,
Ozsürmeli M, Attar E, Saygılı H: Outcomes of 49
pregnancies complicated by hyperemesis
gravidarum. Arch Gynecol Obstet 2012; 285:
1517–1521. 50
34 Koudijs HM, Savitri AI, Browne JL, Amelia D,
Baharuddin M, Grobbee DE, Uiterwaal CS:
Hyperemesis gravidarum and placental dys- 51
function disorders. BMC Pregnancy Child-
birth 2016;16:374.
35 Bolin M, Åkerud H, Cnattingius S, Stephans-
son O, Wikström AK: Hyperemesis gravi-
darum and risks of placental dysfunction dis- 52
orders: a population-based cohort study.
BJOG 2013;120:541–547.
36 Mullin PM, Bray A, Schoenberg F, MacGib-
bon KW, Romero R, Goodwin TM, Fejzo MS: 53
Prenatal exposure to hyperemesis gravi-
darum linked to increased risk of psychologi-
cal and behavioral disorders in adulthood. J
Dev Orig Health Dis 2011;2:200–204.
37 Tan P, Norazilah MJ, Omar SZ: Dextrose sa- 54
line compared with normal saline rehydra-
tion of hyperemesis gravidarum: a random-
ized controlled trial. Obstet Gynecol 2013;
121(2 pt 1):291–298.
38 Spruill SC, Kuller JA: Hyperemesis gravidarum 55
complicated by Wernicke’s encephalopathy.
Obstet Gynecol 2002;99(5 pt 2):875–877.
39 Longo L: Delayed-Release Doxylamine-Pyri-
doxine Drug Monograph. VA Pharmacy Ben- 56
efits Management, 2015.
40 Madjunkova S, Maltepe C, Koren G: The
delayed-release combination of doxylamine 57
and pyridoxine (diclegis®/diclectin®) for the
treatment of nausea and vomiting of  preg-
nancy. Pediatr Drugs 2014;16:199–211.
41 Maltepe C, Koren G: Preemptive treatment of
nausea and vomiting of pregnancy: results of
a randomized controlled trial. Obstet Gynecol
Int 2013;2013:1–8.
42 Smith HS, Cox LR, Smith BR: Dopamine re-
ceptor antagonists. Ann Palliat Med 2012; 1: 58
137–142.
43 Tan PC, Khine PP, Vallikkannu N, Omar SZ:
Promethazine compared with metoclo-
pramide for hyperemesis gravidarum: a ran- 59
domized controlled trial. Obstet Gynecol
2010;115:975–981.
44 Bsat FA, Hoffman DE, Seubert DE: Com-
parison of three outpatient regimens in
the  management of nausea and vomit- 60
ing in pregnancy. J Perinatol 2003;23:531–535.
45 Sanofi–Aventis: Phenergan Product Informa-
tion, 2012.
46 Maina A, Arrotta M, Cicogna L, Donvito V,
Mischinelli M, Todros T, Rivolo S: Transder- 61
mal clonidine in the treatment of severe hy-
peremesis. A pilot randomised control trial:
CLONEMESI. BJOG 2014;121:1556–1562.
47 American Society of Health – System Phar-
macists, Metoclopramide Hydrochloride
Drug Monograph. AHFS DI Essentials, 2017.
48 Pasternak B, Svanström H, Mølgaard-Nielsen
D, Melbye M, Hviid A: Metoclopramide in
Pharmacology 2017;100:161–171
DOI: 10.1159/000477853
pregnancy and risk of major congenital mal-
formations and fetal death. JAMA 2013; 310:
1601–1611.
American Society of Health – System Phar-
macists, Zofran Drug Monograph. AHFS DI
Essentials, 2017.
Pasternak B, Svanstrom H, Hviid A: Ondanse-
tron in pregnancy and risk of adverse fetal out-
comes. N Engl J Med 2013;368:814–823.
Einarson A, Maltepe C, Navioz Y, Kennedy D,
Tan MP, Koren G: The safety of ondansetron
for nausea and vomiting of pregnancy: a pro-
spective comparative study. BJOG 2004; 111:
940–943.
Abramowitz A, Miller ES, Wisner KL: Treat-
ment options for hyperemesis gravidarum.
Arch Womens Ment Health 2017; 20: 363–
372.
Abas MN, Tan PC, Azmi N, Omar SZ: On-
dansetron compared with metoclopramide
for hyperemesis gravidarum: a randomimzed
controlled trial. Obstet Gynecol 2014; 123:
1272–1279.
Reichmann JP, Kirkbride MS: Reviewing the
evidence for using continuous subcutaneous
metoclopramide and ondansetron to treat
nausea & vomiting during pregnancy. Manag
Care 2012;21:44–47.
Omay O, Einarson A: Is mirtazapine an effec-
tive treatment for nausea and vomiting of
pregnancy?: a case series. J Clin Psychophar-
macol 2017;37:260–261.
Anttila S, Leinonen EV: A review of the phar-
macological and clinical profile of mirtazapine.
CNS Drug Rev 2001;7:249–264.
Winterfeld U, Klinger G, Panchaud A,
Stephens S, Arnon J, Malm H, Te Win-
kel  B,  Clementi M, Pistelli A, Maňáková
E,  Eleftheriou G, Merlob P, Kaplan YC,
Buclin  T, Rothuizen LE: Pregnancy
outcome  following maternal exposure to
mirtazapine: a multicenter, prospective
study. J Clin Psychopharmacol 2015;35:250–
259.
Smit M, Dolman KM, Honig A: Mirtazapine
in pregnancy and lactation – a systematic re-
view. Eur Neuropsychopharmacol 2016; 26:
126–135.
Yost NP, McIntire DD, Wians FH Jr, Ramin
SM, Balko JA, Leveno KJ: A randomized, pla-
cebo-controlled trial of corticosteroids for hy-
peremesis due to pregnancy. Obstet Gynecol
2003;102:1250–1254.
Bondok RS, El Sharnouby NM, Eid HE, Abd
Elmaksoud AM: Pulsed steroid therapy is an
effective treatment for intractable hyperemesis
gravidarum. Crit Care Med 2006; 34: 2781–
2783.
Park-Wyllie L, Mazzotta P, Pastuszak A,
Moretti ME, Beique L, Hunnisett L, Fries-
en  MH, Jacobson S, Kasapinovic S, Chang
D,  Diav-Citrin O, Chitayat D, Nulman I,
Einarson TR, Koren G: Birth defects af-
ter  maternal exposure to corticosteroids:
prospective cohort study and meta-analysis
of epidemiological studies. Teratology 2000;
62: 385–392.
171