Mechanisms of Disease Diabetic Retinopathy

David A. Antonetti, Ph.D., Ronald Klein, M.D., M.P.H., and Thomas W. Gardner, M.D.

PEMBIMBING: dr. Ida Nugrahani Sp.M

Dipresentasikan Oleh : Evi Aprilia, S.Ked

ABSTRAK
2

LATAR BELAKANG
Sampai saat ini, pengobatan retinopati diabetik bergantung pengelolaan disregulasi metabolik diabetes mellitus tingkat keparahan lesi vaskular

Kontrol metabolik intensif tetap menjadi sarana yang sangat efektif sbg pengendalian retinopati serta komplikasi diabetes lainnya

Penelitian terbaru telah mengidentifikasi peran sentral faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) pada lesi vaskuler retinopati diabetes

VEGF memberikan pengobatan yang efektif untuk pasien yang tidak cukup hanya dengan kontrol metabolik saja
Fakta Pengobatan komplikasi vaskular pada retina mempertahankan ketajaman visual pada pasien dengan retinopati diabetes keterkaitan saraf dan pembuluh darah retina serta unit fungsional neurovaskular di retina.
3

Retinopati Diabetik dulu dan sekarang

5

Abad 19

mikroangiopati

Perubahan Eksudative
Kebocoran lipoprotein Titik perdarahan

Kolaterasi Perubahan proliferasi

Mikrovaskuler intraretina yang abnormal Dilatasi vena

Perubahan iskemik

Gambar 1. klinis retinopati diabetik. Sebuah foto fundus (Panel A) menunjukkan mata kiri pria 57-tahun dengan 20/200 ketajaman visual, tanda-tanda hipertensi, dan diabetes proliferatif retinopati dengan edema makula Fitur utama meliputi penyempitan arteriolar (AN), saraf-serat perdarahan (NFH), eksudat keras (HE), cotton-wool spots (CWS), vena manik-manik (VB), dan preretinal perdarahan (PRH). Koherensi optik tomography (Panel B) dengan scan horisontal melalui fovea pusat (sesuai ke garis horizontal di Panel A) mengungkapkan penebalan ditandai dan edema dari makula dengan kista (C) dan subretinal f luid (SRF)

50 thn kemudian

Proliferasi retinopati diabetik adalah ablasi dari pituitari, tetapi dengan komplikasi yang tinggi terhadap hipopituitari.

1968

Efek dramatis pada potokoagulasi retina, yang signifikan berpengaruh terhadap hilangnya ketajaman penglihatan yang disebabkan oleh proliferasi retinopati diabetik dan edema macular

1980-2007 Wisconsin study

Jumlah insidensi retinopathy diabetik menurun hingga 77% Penderita DM tipe 1 atau 2 memiliki risiko yang rendah untuk terjadi proliferasi retinopati diabetik, edema makula, gangguan penglihatan

EPIDEMIOLOGI DIABETES
8

Menurut prediksi di dunia, penderita diabetes akan meningkat hingga 429juta orang pada tahun 2030
India
Tahun 2000 : penderita diabetes sebanyak 32juta orang, dan berjumlah 79juta orang tahun 2030 Jika Prevalensi terjadi komplikasi tidak berubah, 0,7juta penduduk india akan terkena proliferasi retinopati diabetik, dan 1,8juta orang akan signifikan terjadi edema makular

Penelitian epidemiologi menunjukkan efek hiperglikemia, hipertensi, dan dislipidemia

Gambar 2. Peningkatan Prognosis Visual dan pengendalian Diabetes Untuk jangka waktu khusus dari diabetes, orang dengan tipe baru didiagnosis 1 atau tipe 2 diabetes memiliki preva-rendah bahwa gangguan penglihatan didefinisikan sebagai ketajaman visual terbaik dikoreksi 20/40 atau lebih buruk di mata lebih baik, dibandingkan dengan pasien yang menerima diagnosis pada periode sebelumnya Tahun 1980, Telah terjadi perubahan dalam pengelolaan diabetes, seperti yang ditunjukkan oleh proporsi orang dengan diabetes tipe 1 yang menggunakan tes darah dibandingkan tes urin glukosa, yang memiliki nilai hemoglobin terglikasi kurang dari 7%, dan yang mengelola tiga atau lebih suntikan insulin per hari Grafik di kedua panel diadaptasi dari Klein dan Klein.

10

Uji klinis Terapi Retinopati

11

Penelitian acak secara luas menunjukkan keuntungan secara sistemik dan terapi okular untuk pencegahan dan pengobatan retinopati diabetik

Pengaruh metabolik, sistem reninangiotensin, proliferasi peroksisom-aktivitas reseptor dan VEGF terhadap patofisiologi tubuh manusia

 Agonis PPAR-, fenofibrate, mengurangi risiko pengembangan hingga 40% di antara pasien dengan retinopati nonproliferative (FIELD; Current Controlled Trials no, ISRCTN64783481) (ACCORD; NCT00000620) studies
12

Penelitian ACCORD tidak menunjukkan efek intensif tekanan darah kontrol pada perkembangan retinopati tetapi menunjukkan manfaat dari kontrol glikemik intensif dalam mencegah perkembangan retinopati.
Penggunaan VEGF-antibodi penetral bevacizumab dan ranibizumab meningkatkan ketajaman visual dengan rata-rata satu sampai dua baris pada grafik Snellen, peningkatan dari tiga atau lebih baris 25-30% pasien dan hilangnya ketajaman visual berkurang 1-3 Perbaikan ini, yang terlihat selama periode 2 tahun setelah sekitar 10 suntikan intraokular, secara signifikan lebih baik dari hasil pengobatan laser saja.

Glukokortikoid seperti fluocinolone mengurangi peradangan retina dan dapat mengembalikan integritas dari penghalang darah-retina dengan meningkatkan sambungan ekspresi protein.

Neurovaskuler
13

fisiologi retina menunjukkan bahwa disfungsi retina berhubungan dengan diabetes dapat dipandang sebagai perubahan dalam unit neurovaskular retina.

Unit neurovaskular mengacu pada hubungan fisik dan biokimia antara neuron, glia, dan pembuluh darah khusus dan saling ketergantungan dekat jaringan-jaringan dalam sistem saraf pusat

Hubungan glia dengan neuron memungkinkan untuk homeostasis energi dan regulasi neurotransmitter. interaksi glial-sel, pericyte, dan saraf pembentukan hambatan darah-otak dan darah-retina, yang mengendalikan fluks cairan dan metabolit yang terbawa darah ke dalam parenkim saraf.

14

Neurovaskuler
15

Kebocoran pembuluh darah dan angiogenesis Disfungsi neuronal Inflamasi pada diabetik retinopati

Kebocoran pembuluh darah dan angiogenesis

16

Diabetic retinopathy melibatkan oklusi dan kebocoran pembuluh retina, menyebabkan edema makula pada fase nonproliferative dan angiogenesis dan jumbai pembuluh sangat permeabel dalam fase proliferasi. Makula edema (25% orang dengan diabetes) klinis yang paling erat terkait dengan kehilangan penglihatan, dengan penebalan fovea pusat jelas pada tomografi koherensi optik dan kebocoran fluorescein terlihat pada pengujian angiografik. Efektivitas pengobatan dengan anti-VEGF ranibizumab dan bevacizumab menunjukkan bahwa VEGF memberikan kontribusi pada patogenesis edema makula diabetes Penghapusan bersyarat dari gen VEGF dari sel Mller mengungkapkan pentingnya sel glial untuk produksi VEGF pada oksigen yang disebabkan gejala retinopati angiogenesis

17

Scheppke dan colleagues menemukan bahwa kebutuhan untuk aktivasi VEGF induksi permeabilitas pembuluh darah retina.

Tidak ada data dari uji klinis yang belum tersedia, aplikasi topikal pada kornea dari ganda dan penghambat VEGF reseptor VEGF dicegah akibat permeabilitas pembuluh darah pada hewan. Jalur sinyal juga berkontribusi terhadap permeabilitas vaskular pada retinopati diabetik. Spektrometri massa analisis cairan vitreus pada pasien dengan retinopati proliferatif dapat dilakukan untuk mengidentifikasi sistem plasma kallikrein yang mengarah ke reseptor aktivasi bradikinin Inhibitor kallikrein mencegah permeabilitas pembuluh darah retina pada hewan pengerat diabetes, dan injeksi kallikrein bertindak sinergis dengan diabetes untuk meningkatkan kebocoran pembuluh darah retina.

Geraldes dkk menemukan bahwa hiperglikemia menginduksi ekspresi protein kinase C delta, yang meregulasi Src-homologi yang mengandung tirosin fosfatase

18

Neovaskularisasi yang tidak diobati menyebabkan kontraksi vitreus, perdarahan vitreous, dan ablasi retina tractional.

Rasio peningkatan faktor proangiogenic (VEGF dan eritropoietin) faktorfaktor antiangiogenic (pigmen epitel yang diturunkan dari faktor) neovaskularisasi dan rasionya menurun setelah perawatan laser.

VEGF penghambatan dan regresi neovaskularisasi aktif berhubungan dengan peningkatan ekspresi faktor pertumbuhan jaringan ikat pada vitreous, yang berkontribusi terhadap fibrosis vitreoretinal

Disfungsi Neuronal
19

Selain kelainan pembuluh darah, neurosensorikretina diabetes berubah Retina neuro-sensorik menghasilkan visi tetapi transparan dan sebagian besar tidak terdeteksi dengan pemeriksaan klinis standar, sehingga perannya dalam retinopati diabetes telah sulit untuk menentukan pada manusia. neuron retina dan sel glial yang diubah bersamaan dengan perkembangan lesi mikrovaskular dan semakin terganggu dengan memburuknya retinopati. Perubahan ini meliputi kerusakan biokimia, seperti pengendalian gangguan metabolisme glutamat (neurotransmitter utama), serta hilangnya aktivitas sinaptik dan dendrit, apoptosis neuron terutama dalam sel ganglion-dan lapisan nuklir dalam, dan aktivasi sel mikroglial yang dapat melindungi retina dari cedera dan memberikan kontribusi pada

Inflamasi pada Retinopati Diabetika

20

pengaruh retinopati diabetik meluas pada neurovaskular mikroglia meningkatkan pelepasan

diabetes

mediator inflamasi retina (interleukin-1 tumor necrosis factor [TNF-] molekul adhesi antar sel [ICAM] angiotensin II) aktivasi sel mikroglial di awal retinopati.

Leukostasis terjadi pada tikus diabetes dan tikus, dan penghapusan gen untuk protein adhesi ICAM atau pasangan leukosit ikatannya,,

Selanjutnya, protein kinase C atipikal mencegah TNF- yg dipengaruhi permeabilitas pembuluh darah retina dan efek VEGF pd permeabilitas (menurut sebuah studi diterbitkan), memberikan target luas untuk pengendalian potensi edema.

siklooksigenase-2 inhibitor, meloxicam, atau TNF- yang larut reseptor Fc hibrida, seperti etanercept Temuan ini menunjukkan bahwa TNF- dan siklooksigenase-2 berkontribusi pada retinopati diabetes, mungkin dengan mencegah endotel-sel kerusakan dari leukosit mengikuti.

CD18 ameliorates leukostasis dan permeabilitas vaskular, leukostasis, ekspresi CD18 dan ICAM, dan aktivasi faktor nuklir kB dinormalisasi oleh pengobatan dengan dosis tinggi aspirin,

Gambar 3. Unit neurovaskular dari Retina. Dalam kondisi normal, pembuluh darah sel endotel dan pericytes, astrosit, sel Mller, dan neuRon sangat erat terhubung untuk penghalan darah retina untuk mengontrol aliran nutrisi pada retina saraf dan keseimbangan energi, serta menjaga ionik yang tepat pada lingkungan untuk sinyal saraf, untuk mengatur sinaptik transmisi, dan untuk memberikan tanggapan disesuaikan dengan lingkungan stimulus

21

22

23

24

Gambar 4. Gangguan Unit neurovaskular dari Retina pada pasien Diabetes. Panel A menunjukkan unit neurovaskular di retina. Pericytes dan sel glial, termasuk astrosit pembentukan penghalang darahretina pada pembuluh darah, membantu pembentukan untuk saraf yang sesuai fungsinya. Proses mikroglial memantau retina Panel B menunjukkan hubungan normal yang berubah pada diabetes, dengan VEGF tinggi dari sel glial, dikombinasikan dengan inflamasi sehingga terjadi peningkatan sitokin, sebagian dari diaktifkan mikroglia dan patuh leukosit dan hilangnya trombosit yang diturunkan faktor pertumbuhan (PDGF) sinyal dalam pericytes, contributing dengan rincian penghalang darah-retina dan, dalam beberapa kasus, untuk angiogenesis. Blocking signaling -VEGF telah memberikan pilihan terapi baru untuk meningkatkan pengobatan pasien dengan retinopati diabetik dan mengembalikan unit neurovaskular. Selain mikrovaskular komplikasi, hilangnya reseptor insulin signaling dan kerusakan dari sitokin inflamsi mungkin berkontribusi pada degenerasi neuronal dan sinapsis APOPtosis dan gangguan fungsi visual pada pasien dengan diabetes.

25

Lesi vaskuler retinopati diabetes ditangani dengan fotokoagulasi panretinal dan vitrektomi. Dibandingkan penyakit retinal kebanyakan (degenerasi makular, retinitis pigmentosa dan retinopati diabetes), retinopati diabetes mempunyai intervensi penanganan yang spesifik (terapi insulin intensif) yang diharapkan dapat memperlama perkembangan dan progresinya.

Bahan vitreous dari pasien dengan retinopati proliferatif menunjukkan perubahan yang lebih lanjut dan tidak bisa dideteksi saat awal. Terapi insulin intensif adalah cara ideal untuk mencegah dan menangani retinopati ringan. Terapi selanjutnya diharapkan dapat menjelaskan proses biologinya. Ada dua strategi yaitu 1) identifikasi dan menambah jalur neurotropin. 2) mencegah jalur proinflamasi/ proapoptosis.

26

Kesimpulan
Maksud dari jurnal ini adalah untuk temuan-temuan laboratorium dan klinis dan untuk membedakan temuan terbaru untuk mendiagnosa dan menerapi retinopati diabetes, dengan terapi pencegahan dan intervensi awal Tambahan lagi yang dibutuhkan adalah untuk mengetahui mekanisme seluler dan biokimiawi pada kerusakan retina dan oleh karena respon stres yang mengakibatkan gangguan penglihatan intervensi terapi pada komponen molekuler adalah menjadi target utama dan bagaimana terapi dengan obat dapat meminimalkan kerusakan retina dan dengan sedikit efek samping sistemik
27

28