Kandungan Vaksin Campak dan Kejang Demam Pada Anak Usia 4 sampai 6 Tahun

ABSTRAK

LATAR BELAKANG : Di Amerika Serikat, anak-anak menerima 2 dosis vaksin campak-gondok-rubella (MMR) dan varisela (V), yang pertama antara usia 1 sampai 2 tahun dan yang kedua antara usia 4 sampai 6 tahun. Di antara 1 sampai 2 tahun, resiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah pemberian MMRV adalah dua kali lipat dibandingkan dengan pemberian vaksin terpisah MMR + V. Apakah MMRV atau MMR + V mempengaruhi resiko kejang demam antara 4 sampai 6 tahun sampai saat ini belum dilaporkan.

METODE : Pada usia anak 4 sampai 6 tahun dilakukan pengamatan keamanan vaksin, dengan mengidentifikasi kejang di departemen darurat dan rumah sakit dari tahun 2000-2008 dan kunjungan rawat jalan untuk demam pada tahun 2006-2008 selama 7 sampai 10 hari dan 0 sampai 42 hari setelah MMRV dan MMR + V. Dari ulasan data rekam medis, kami akan menilai resiko kejang setelah MMRV dan MMR + V.

HASIL : Dari 2006 hingga 2008, 86.750 anak menerima MMRV. Dari 2000 sampai 2008, 67.438 menerima MMR + V pada waktu yang sama. Kejang jarang ditemukan pada 0 sampai 42 hari dan tanpa adanya peningkatan pada hari ke-7 sampai hari ke10. Ditemukan 1 bangkitan kejang demam pada hari ke-7 sampai hari ke-10 setelah MMRV dan 0 setelah MMR + V. Resiko kejang demam adalah 1 per 86.750 dosis MMRV (95% interval kepercayaan, 1 per 3.426.441, 1 per 15.570) dan 0 per 67.438 MMR + V dosis (1 per 18.282).

KESIMPULAN : Studi ini memberikan jaminan bahwa MMRV dan MMR + V tidak terkait dengan peningkatan risiko kejang demam antara usia 4 sampai 6 tahun. Kita dapat membuktikan dengan keyakinan 95% resiko kejang demam lebih besar dari 1 per 15.500 dosis MMRV dan 1 per 18 000 dosis MMR + V.

Kombinasi vaksin

measles-mumps-rubella-varicella (MMRV) adalah vaksin

yang dilisensi oleh US Food and Drugs Administration pada tahun 2005. MMRV kemudian direkomendasikan juga oleh Penasehat Komite Praktek Imunisasi (ACIP) pada tahun 2006, dengan dosis yang dianjurkan pada 1 sampai 2 tahun dan 4 sampai 6 tahun, yang mana ACIP menyatakan preferensi untuk penggunaan measles-mumpsrubella (MMR) dan varicella secara terpisah. Setelah lisensi dari rekomendasi ACIP, Center US untuk Pengendalian Penyakit dan Pencegahan (CDC) dilakukan surveilan untuk hasil keselamatan setelah MMRV dengan menggunakan data kode diagnostik Vaksin Keselamatan Datalink (VSD) dalam siklus analisis yang cepat (RCA).1-3 VSD terdiri dari perawatan yang dikelola organisasi berbagai data 9 juta anggota per-tahun. Pada tahun 2008, MMRV RCA pemantauan keamanan mendeteksi kemungkinan peningkatan risiko untuk kejang setelah penerimaan MMRV.4 Studi selanjutnya menegaskan bahwa dari 12 sampai balita berusia 23 bulan merupakan resiko puncak kejang demam,5 kandungan vaksin measles dikaitkan dengan peningkatan risiko demam dan kejang demam, MMRV dikaitkan dengan resiko 2 kali lipat dari demam dan kejang demam yang terjadi 7 sampai 10 hari setelah MMRV dibandingkan dengan penggunaan secara terpisah MMR+V.6-7 Satu tambahan kejang demam terjadi untuk setiap 2.300 dosis penggunaan MMRV bukan penggunaan terpisah MMR + V pada anak 1 tahun.6 Temuan ini menyebabkan CDC tahun 2010 merekomendasi bahwa sementara MMRV atau MMR+V dapat diberikan untuk umur 1 sampai 2 tahun yang menerima

dosis pertama, keluarga tanpa preferensi yang kuat untuk MMRV harus menerima MMR+V.8 MMR diberikan sebagai dosis kedua pada anak umur 4 sampai 6 tahun, sampai saat ini belum dilaporkan memiliki hubungan dengan peningkatan risiko untuk kejang demam.9 Hubungan pemberian MMRV atau MMR+V dengan peningkatan resiko kejang demam pada anak usia 4 sampai 6 tahun belum pernah diselidiki. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai risiko kejang demam setelah penggunaan MMRV dan MMR + V antara anak-anak berusia 4 sampai 6 tahun, usia dimana ketika resiko kejang demam jauh lebih rendah pada balita.

METODE Studi Populasi Penelitian ini merupakan studi kohort dimana anak-anak berusia 48-83 bulan yang merupakan anggota dari spartisipasi situs 7 VSD antara Januari 2000 sampai Oktober 2008 dan yang menerima MMRV (Merck & Co), secara terpisah diberikan pada hari yang sama MMR (Merck & Co, Inc, West Titik, PA) + Va (Merck & Co), atau MMR/V dikelola sendiri yang memenuhi syarat untuk studi inklusi. Kami mendefinisikan kejang setelah vaksinasi sebagai kejang yang pertama kali, misalnya selama 42 hari setelah kandungan vaksin campak atau varicella dari The International Classification of disease, Revisi 9 (ICD-9) Kode 345 * (epilepsi) atau 780,3 * (kejang) dalam ruang gawat darurat atau rumah sakit. Kami mengidentifikasi anak

yang mederita demam setelah vaksinasi dan melakukan rawat jalan dengan menggunakan ICD-9 kode 780,6 (demam dan fisiologi terganggu lainnya dari regulasi suhu) seperti sebelumnya yang dijelaskan.6 Kami memasukan semua data dari tahun 2000 sampai 2008 untuk peristiwa kejang, ini merupakan kejang yang jarang terjadi pada kelompok usia ini. Namun, kami terkendala dalam investigasi kunjungan rawat jalan demam untuk tahun 2006 sampai 2008 dalam meminimalkan potensi dampak perubahan rawat jalan dan karena mereka termasuk usia yang sesuai untuk pemberian MMRV dan MMR + V. Untuk keduanya antara kejang dan demam, kami masukan kejadian selama 42 hari setelah vaksinasi untuk konsisten dengan studi sebelumnya.6,10 Hanya kejang demam setelah vaksinasi yang terjadi >42 hari setelah kejang sebelumnya atau kejadian demam, yang masuk dalam kriteria inklusi. VSD adalah situs yang berpartisipasi dalam Grup Kesehatan Koperasi (Washington State), Kaiser Permanente (KP) Colorado, KP Northwest (Oregon), Harvard Vanguard Medical Associates dan Harvard Pilgrim health care (Massachusetts), Health Partners (Minnesota), Northern California KP, dan Marsh field Clinic (Wisconsin). Penelitian ini telah disetujui oleh dewan review kelembagaan dari semua situs yang berpartisipasi. Ulasan Rekam Medis Karena studi kami sebelumnya adalah antara usia 12 sampai 23 bulan dan terdapat peningkatan risiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMR atau MMRV,6 analisis utama dalam penelitian ini difokuskan pada kejang demam yang

terjadi selama 7 sampai 10 hari periode resiko setelah vaksinasi. Oleh karena itu kita meninjau catatan rekam medis tentang kejang yang terjadi 7 sampai10 hari setelah vaksinasi dengan MMRV atau MMR + V untuk menilai apakah kejang adalah kejang demam. Kami disetujui/dipercayai sebagai orang yang dapat menegakkan diagnosis dari kejang demam. Metode Statistik Analisis utama kami adalah memeriksa resiko kejang demam selama 7 sampai 10 hari setelah vaksinasi. Untuk memungkinkan perbandingan dengan analisis sebelumnya antara usia 12 sampai 23 bulan,6 kami juga menilai tingkat kejang (diidentifikasi elektronik) dan kunjungan demam rawat jalan selama post vaksinasi pada hari ke-0 sampai hari ke-42. Kami memperkirakan kejadian kejang demam yang dikonfirmasi per 100.000 dosis selama 7 sampai 10 hari setelah penggunaan MMRV dan menggunakan 95% tingkat kepercayaan pengamatan perhitungan demam dan konfirmasi kejang untuk menghitung interval kepercayaan kejadian kejang demam. Kita membandingkan tingkat demam setelah vaksinasi dengan menggunakan regresi Poisson dengan penyesuaian eksposur vaksin, situs VSD, usia, tahun, dan musim influenza seperti sebelumnya yang telah didefinisikan. Penelitian ini memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi relative risk (RR) dari 8,5 (2-sided = .05) untuk MMRV vs MMR + V selama 7 sampai 10 hari resiko Interval. Kekuatan yang memadai untuk yang mendeteksi RR dari 2, kita membutuhkan populasi penelitian yang jauh lebih besar (Yaitu, 1,2 juta dosis per

kelompok) karena tingkat latar belakang kejang demam sangat rendah dalam kelompok usia ini. Namun, tingkat latar belakang yang rendah menyiratkan bahwa kita akan memiliki kekuatan yang baik untuk mendeteksi risiko absolut substansial kejang demam setelah vaksin measles. Untuk studi ini populasi tersedia, perhitungan post hoc menunjukkan bahwa jika benar latar belakang tingkat kejang demam di kelompok usia ini adalah benar-benar serendah 1 per 1100 orang pertahun, maka kekuatan kita harus 80% untuk menyingkirkan secara mutlak resiko, yaitu sama dengan atau lebih tinggi dari 1 per 15.570 dosis MMRV. Kami menggunakan SAS versi 9.1 (SAS Institute, Cary, NC) untuk semua analisis. HASIL Populasi penelitian termasuk 86.750 anak-anak berusia 4 sampai 6 tahun inklusif yang divaksinasi dengan MMRV antara Januari 2006 dan Oktober 2008 dan 67.438 divaksinasi dengan MMR + V, antara Januari 2000 dan Oktober 2008. Selain itu, dari Januari 2000 sampai Oktober 2008, 479.311 anak menerima MMR saja dan 80.985 yang diterima vaksin V saja.

Secara keseluruhan, sangat sedikit kejadian kejang yang diidentifikasi oleh kode ICD-9 dalam data elektronik setelah pemberian vaksin yang mengandung campak (Tabel 1) dan terbukti tidak adanya peningkatan yang berarti pada hari post vaksinasi 7 sampai 10 atau 0-42 hari (Gambar 1). Berdasarkan pada kode dalam data elektronik yang mengdentifikasi kejang 7 sampai 10 hari setelah MMRV, MMR + V atau MMR saja tidak berbeda secara signifikan satu sama lain, meskipun tingkat lebih tinggi setelah MMRV (Tabel 1).

Kunjungan rawat jalan untuk demam diperlihatkan pada grafis (Gambar 2). Tidak ada kunjungan pada puncak demam selama 7 sampai 10 hari setelah MMRV, MMR, atau V saja sudah jelas. Kunjungan rawat jalan untuk demam 7 sampai 10 hari tidak

menunjukan peningkatan yang signifikan pada pemberian MMR + V dengan MMR saja, meskipun ada kecenderungan ke arah itu (P = .09 ; Tabel 2).

Tinjauan elektronik rekam medis dari 4 pasca MMRV kejang selama 7 sampai 10 hari mengungkapkan bahwa 2 orang didiagnosis dengan kejang afebris dan salah satunya dianggap mustahil karena tidak jelas, apakah demam atau kejang akut yang telah terjadi. Dengan demikian, hanya 1 diagnosis kejang demam dikonfirmasi, dan resiko mutlak untuk kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMRV adalah 1 kejang demam untuk 86.750 dosis (interval kepercayaan 95% [CI], 1 per 3.426.441, 1 per 15570) atau 1,2 kejang demam per 100.000 dosis MMRV (Tabel 3). Batas atas dari CI 95% menunjukkan bahwa kita dapat menyingkirkan bahwa resiko 7 sampai 10 hari setelah MMRV tidak lebih tinggi dari 1 kejang demam untuk kira-kira setiap 15.500 dosis. Demikian pula kita bisa mengesampingkan bahwa resiko untuk kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMR + V tidak lebih tinggi dari 1 kejang demam per 18.282 dosis dari hari yang sama, yang secara terpisah diberikan MMR + V.

PEMBAHASAN Berdasarkan >86.000 dosis MMRV yang digunakan untuk 4 sampai 6 tahun, kita tidak menemukan bukti adanya demam tinggi dan resiko kejang selama 6 minggu setelah vaksinasi. Kami telah menguji resiko kejang demam 7 sampai 10 hari setelah MMRV dan MMR + V dan hasil menunjukkan bahwa di antara 4 sampai 6 tahun kita dapat menyingkirkan resiko kejang demam >1 per 15.500 dosis MMRV, bahkan jika kita berasumsi bahwa semua risiko kejang demam selama 7 sampai 10 hari setelah MMRV adalah karena sepenuhnya terhadap vaksin. Untuk 7 sampai 10 hari setelah vaksinasi, kita bisa mengesampingkan risiko absolut lebih besar dari 1 kejang demam per 18.000 dosis MMR + V. Karena hasil jumlah yang kecil untuk kejadian kejang selama 0-42 hari dan 7 sampai 10 hari (~ 1/10th setinggi daripada yang terlihat pada 12 sampai 23 bulan), analisis kami menjadi terkendala, dikarenakan kekuatan yang terbatas untuk menilai relatif risiko kejang setelah MMRV jika dibandingkan dengan kejang setelah MMR + V. Studi ini memang memiliki kekuatan yang memadai, bagaimanapun untuk menyingkirkan resiko absolut substansial kejang demam setelah MMRV dan MMR + V. Untuk pengetahuan kita, ini adalah studi pertama untuk mengevaluasi resiko kejang demam setelah MMRV atau MMR + V antara umur 4 sampai 6 tahun anak-anak. Hasil ini meyakinkan memberikan bukti bahwa baik MMRV atau MMR + V tampak terkait dengan peningkatan resiko post vaksinasi kejang demam pada kelompok usia ini.

Sejumlah studi telah mengevaluasi risiko kejang demam setelah pemberian MMR saja pada umur 4 sampai 6 tahun. Tak satupun secara khusus menunjukan resiko kejang demam selama 7 sampai 10 hari risiko interval post vaksinasi. Davis et al mengamati bahwa kejang post vaksinasi selama 30 hari setelah MMR lebih rendah untuk 4 sampai 6 tahun yang menerima vaksin sebagai dosis kedua, mereka adalah usia 10 sampai 12 tahun yang menerima vaksin MMR ke dua. Baru-baru ini, Esteghamati dkk mengevaluasi kejang demam setelah dosis kedua MMR diberikan pada usia 4 sampai 6 tahun di Iran, hasil melaporkan insidensi kejang demam 17 per 100 000 anak (95% CI, 5,5-39,8) selama 4 minggu post vaksinasi.11 Sulit untuk membandingkan hasil kami langsung karena perbedaan dalam risiko interval post vaksinasi, selama 42 hari setelah pemberian MMR saja, kami mengidentifikasi 99 kejang dalam elektronik data per 479.311 dosis MMR (Tabel 1), dengan persamaan 20,7 kejang per 100 000 dosis MMR. Kejadian kejang setelah MMR saja seperti yang diidentifikasi oleh catatan elektronik kami adalah mirip dengan laporan sebelumnya. Kejang demam biasanya terjadi pada anak-anak antara usia 6 bulan dan 5 tahun, dengan kejadian memuncak pada usia 18 bulan.12 Sebagai kejang demam umumnya jauh lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi di antara anak-anak 4 sampai 6 tahun, hasil penelitian kami tidak mendeteksi adanya peningkatan kejadian kejang demam setelah MMRV atau MMR + V antara anak-anak 4 sampai 6 tahun mengingat rendahnya latar belakang tingkat kejang demam di kelompok usia ini.

Secara umum, demam setelah kunjungan vaksin campak untuk 4 sampai 6 tahun cukup rendah selama post vaksinasi dengan usia 7 sampai 10 hari dan 0 sampai 42. Tingkat kunjungan rawat jalan demam dalam kelompok usia ini adalah 1/10th

setinggi apa yang kita amati setelah MMRV dan MMR + V antara usia 12 sampai 23 bulan. Hal ini kemungkinan bahwa penelitian kami juga termasuk beberapa anak yang tidak menanggapi dosis pertama MMR mereka dan kemudian memiliki respons demam setelah MMRV atau MMR + V pada 4 sampai 6 tahun. Namun, kami tidak secara khusus mengidentifikasi potensi rentan masing-masing individu. Studi Prelicensure tidak memiliki perbedaan laporan post vaksinasi terhadap demam antara usia 4 sampai 6 tahun yang menerima MMRV atau MMR + V sebagai dosis ke dua.10,13-15 Demikian pula sebelumnya studi keselamatan postlicensure juga tidak mendeteksi hubungan antara kedua dosis MMR yang diberikan pada usia 4 sampai 6 tahun dan meningkatnya demam.5,9 Dalam Penelitian kami, MMR + V cenderung ke arah yang lebih tinggi untuk rawat jalan terhadap demam yaitu 7 sampai 10 kunjungan, meskipun penelitian ini bisa karena kebetulan saja, serta sebagai variasi dalam pengkodean dan diagnostik praktek di lokasi VSD yang juga bervariasi, perbedaan antara anak-anak yang menerima MMR + V dibandingkan dengan mereka yang menerima MMR saja, penggunaan selektif dari 1 vaksin atau lainnya di situs VSD, dan variable terukur lainnya yang bisa mengacaukan.

KESIMPULAN Kami menemukan bukti bahwa MMRV atau MMR + V tidak ada kaitannya dengan peningkatan risiko kejang demam antara usia 4 sampai 6 tahun selama 6 minggu setelah vaksinasi. Sebanyak-banyaknya, bahkan jika vaksin berkaitan untuk semua kejang demam yang terjadi 7 sampai 10 hari setelah imunisasi, hanya akan ada 1 kejang demam untuk setiap 15.500 dosis MMRV atau 1 kejang demam untuk setiap 18.000 dosis MMR+V yang diberikan.

DAFTAR PUSTAKA 1. Belongia EA, Irving SA, Shui IM, et al. Realtime surveillance to assess risk of intussusception and other adverse events after pentavalent, bovine-derived rotavirus vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2010;29:15 2. Lieu TA, Kulldorff M, Davis RL, et al. Realtime vaccine safety surveillance for the early detection of adverse events. Med Care. 2007;45(10 suppl 2):S89S95 3. Yih WK, Nordin JD, Kulldorff M, et al. An assessment of the safety of adolescent and adult tetanus-diphtheria-acellular pertussis (Tdap) vaccine, using active surveillance for adverse events in the Vaccine Safety Datalink. Vaccine. 2009;27(32):42574262 4. Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). Update: recommendations from the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) regarding administration of combination MMRV vaccine. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008;57 (10):258 260 5. LeBaron CW, Bi D, Sullivan BJ, Beck C, Gargiullo P. Evaluation of potentially common adverse events associated with the first and second doses of measlesmumps-rubella vaccine. Pediatrics. 2006;118(4):14221430 6. Klein NP, Fireman B, Yih WK, et al; Vaccine Safety Datalink. Measles-mumpsrubellavaricella combination vaccine and the risk of febrile seizures. Pediatrics. 2010;126(1). Available at: www.pediatrics.org/cgi/content/ full/126/1/e1

7. Jacobsen SJ, Ackerson BK, Sy LS, et al. Observational safety study of febrile convulsion following first dose MMRV vaccination in a managed care setting. Vaccine. 2009;27(34):46564661 8. Marin M, Broder KR, Temte JL, Snider DE, Seward JF; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of combinationmeasles, mumps, rubella, and varicella vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2010;59(rr- 3):112 9. Davis RL, Marcuse E, Black S, et al; The Vaccine Safety Datalink Team. MMR2 immunization at 4 to 5 years and 10 to 12 years of age: a comparison of adverse clinical events after immunization in the Vaccine Safety Datalink project. Pediatrics. 1997; 100(5):767771 10. Gillet Y, Steri GC, Behre U, et al. Immunogenicity and safety of measlesmumpsrubella-varicella (MMRV) vaccine followed by one dose of varicella vaccine in children aged 15 months-2 years or 2-6 years primed with measles-mumps-rubella (MMR) vaccine. Vaccine. 2009;27(3):446453 11. Esteghamati A, Keshtkar A, Heshmat R, et al. Adverse reactions following immunization with MMR vaccine in children atselected provinces of Iran. Arch Iran Med. 2011;14(2):9195 12. Reid AY, Galic MA, Teskey GC, Pittman QJ. Febrile seizures: current views and investigations. Can J Neurol Sci. 2009;36(6):679686 13. Reisinger KS, Brown ML, Xu J, et al; Protocol 014 Study Group for ProQuad. A combination measles, mumps, rubella, and varicella vaccine (ProQuad) given to 4- to

6- year-old healthy children vaccinated previously with M-M-RII and Varivax. Pediatrics. 2006;117(2):265272 14. Vesikari T, Baer M, Willems P. Immunogenicity and safety of a second dose of measlesmumps- rubella-varicella vaccine in healthy children aged 5 to 6 years. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(2):153158 15. Halperin SA, Ferrera G, Scheifele D, et al. Safety and immunogenicity of a measlesmumps- rubella-varicella vaccine given as a second dose in children up to six years of age. Vaccine. 2009;27(20):27012706