PKMK Flunarizine

DAFTAR ISI
DAFTAR ISI...............................................................................................................................................................1 BAB I. PENDAHULUAN..........................................................................................................................................2 BAB II. ANATOMI DAN FISIOLOGI ...................................................................................................................2 BAB III. MIGRAINE.................................................................................................................................................6 A.Definisi...................................................................................................................................................6 B. Epideminologi Definisi.........................................................................................................................6 C. Etiologi..................................................................................................................................................6 D. Klasifikasi..............................................................................................................................................7 E. Patofisiologi...........................................................................................................................................7 F. Manifestasi Klinis..................................................................................................................................9 G. Pemeriksaan Penunjang.......................................................................................................................10 H. Diagnosis.............................................................................................................................................11 I. Tata Laksana.........................................................................................................................................13 BAB IV. GANGGUAN KESEIMBANGAN..........................................................................................................15 I.Sistem Keseimbangan............................................................................................................................15 II. Pendekatan Diagnosis..........................................................................................................................16 A. Vertigo............................................................................................................................................16 B. Ataxia.............................................................................................................................................21 C. Vestibulophaty Perifer Akut...........................................................................................................24 D. Otosclerosis....................................................................................................................................25 E .Trauma Kepala................................................................................................................................26 F.Tumor Cerebellopatine Cerebelar....................................................................................................26 G. Temuan-Temuan Klinik................................................................................................................27 H. Terapi.............................................................................................................................................27 BAB V. TELINGA BERDENGUNG (TINNITUS)...............................................................................................29 A.Definisi Tinnitus...................................................................................................................................29 B. Penyebab Tinnitus...............................................................................................................................29 C. Mengevaluasi Tinnitus........................................................................................................................29 D. Perawatan Tinnitus..............................................................................................................................30 E. Pencegahan Tinnitus............................................................................................................................30 F. Yang Dapat Dilakukan Untuk Mengurangi Intensitas Tinnitus..........................................................31 BAB VI. PK FLUNARIZINE ...............................................................................................................................32 BAB VII. FLUNARIZINE.....................................................................................................................................36 A. KOMPOSISI.......................................................................................................................................36 B. DESKRIPSI.........................................................................................................................................36 C. FARMAKOLOGI................................................................................................................................36 D. INDIKASI...........................................................................................................................................36 E. DOSIS DAN PEMBERIAN................................................................................................................37 F. OVER DOSIS......................................................................................................................................38 G. KONTRA INDIKASI.........................................................................................................................38 H. PERINGATAN DAN PERHATIAN..................................................................................................38 I. INTERAKSI OBAT.............................................................................................................................39 J. EFEK SAMPING.................................................................................................................................39 K. KEMASAN.........................................................................................................................................39 L. FEATURES AND BENEFITS............................................................................................................39 BAB VII. REFERENSI..........................................................................................................................................42
SCIENTIFIC DEPARTEMENT
Page 1
BAB I PENDAHULUAN Latar Belakang Sakit kepala adalah salah suatu keluhan yang sering dikemukakan dalam praktek ilmu penyakit saraf. Menurut International Headache Society , sakit kepala dibagi menjadi dua kategori utama, yaitu sakit kepala primer dan sakit kepala sekunder. Sakit kepala primer adalah sakit kepala tanpa penyebab yang jelas dantidak berhubungan dengan penyakit lain. Contohnya adalah sakit kepala tipe tension,migraine, dan cluster. Sedangkan sakit kepala sekunder adalah sakit kepala yang disebabkan oleh penyakit lain seperti akibat infeksi virus, adanya massa tumor,cairan otak, darah, serta stroke. Migraine adalah nyeri kepala berulang dengan manifestasi serangan selama 4-72 jam. Karekteristik nyeri kepala unilateral, berdenyut, intensitas sedang atauberat, bertambah berat dengan aktivitas fisik yang rutin dan diikuti dengan nausea dan / atau fotofobia dan fonofobia. Migraine secara umum dibagi menjadi 2 yaitu migraine klasik dan migraine umum dimana migraine umum 5 kali lebih seringterjadi daripada migraine klasik.1 Migraine dapat terjadi pada 18% dari wanita dan 6% dari pria sepanjang hidupnya. Prevalensi tertinggi berada diantara umur 25-55 tahun. Migraine timbulpada 11% masyarakat Amerika Serikat yaitu kira-kira 28 juta orang. Migraine lebih sering terjadi pada anak laki-laki dibandingkan dengan anak perempuan sebelum usia12 tahun, tetapi lebih sering ditemukan pada wanita setelah pubertas, yaitu palingsering pada kelompok umur 25-44 tahun. 2
Page 2
BAB II ANATOMI DAN FISIOLOGI Struktur kepala yang sensitif terhadap nyeri dalam kranium adalah sinusvenosus contohnya sinus sagitalis, arteri meningea media dan anterior, dura pada basal tengkorak, trigeminal, nervus vagus dan glosofaringeal, arteri carotid internaproksimal dan cabang-cabang dekat sirkulus willisi, periaqueductal gray matter batang otak, nukleus sensori dari thalamus. Thalamus bertindak sebagai pusat sensoriyang primitif dimana individu dapat secara samar merasakan nyari, tekanan, raba,getar, dan suhu yang ekstrim, tetapi tidak dapat ditentukan tempatnya. Sedangkanparenkim otak sendiri tidak sensitif terhadap nyeri.Aliran darah yang menuju otak berasal dari dua buah arteri karotis dan sebagianberasal dari arteri vertebralis. 1 1. Arteria Karotis Arteria karotis komunis bercabang menjadi arteri karotis interna dan eksterna.Arteri karotis eksterna mendarahi wajah, tiroid, lidah, dan faring. Cabang dari arterikarotis eksterna adalah arteri meningea media yang memperdarahi srtuktur-struktur dalam di daerah wajah dan mengirimkan satu cabang yang besar ke dura mater. Arteri karotis interna masuk ke dalam tengkorak dan menjadi arteri serebri anteriordan media. Arteri karotis interna juga mempercabangkan arteri oftalmika yangmasuk ke dalam orbita dan mendarahi mata dan isi orbita lainnya, bagianbagianhidung dan sinus-sinus udara.Arteri serebri media menyuplai darah untuk bagian lobus temporalis,parietalis, dan frontalis korteks serebri dan membentuk penyebaran pada permukaan lateral. 1
Page 3
http://www.ahliwasir.com/page.php?Ilustrasi_jantung
Arteri ini merupakan sumber darah utama girus pre-sentralis dan postsentralis. Korteks audiotorius, somestetik, motorik, dan pramotorik disuplai oleharteri ini seperti juga korteks asosiasi yang berkaitan dengan fungsi integrasi yanglebih tinggi pada lobus sentralis tersebut.Arteri serebri anterior memberi suplai darah pada struktur-struktur sepertinukleus kaudatus dan putamen ganglia basalis, bagian-bagian kapsula interna dankorpus kalosum, dan bagian-bagian lobus frontalis dan perietalis serebri, termasuk korteks somestetik dan korteks motorik. 2. Arteri vertebralis
http://yayanakhyar.wordpress.com/2009/10/29/vaskularisasi-sistem-karotis/
Arteri vertebralis adalah cabang dari arteri subklavia yang masuk rongga tengkorak melalui foremen magnum. Kedua arteri vertebralis kanan dan kiri nantinya akan bersatu membentuk arteri basilaris yang terus berjalan sampai
Page 4
setinggi otak tengah dan bercabang menjadi dua membentuk sepasang arteri serebri posterior.Cabang-cabang sistem vertebrobasiliaris ini memperdarahi medula oblongata, pons,serebelum, midbrain, dan sebagian diensefalon. Arteri serebri posterior dan cabang-cabangnya mendarahi sebagian diensefalon, sebagian lobus oksipitalis dantemporalis, apparatus koklearis, dan organ-organ vestibular. Arteri karotis interna setelah masuk rongga tengkorak akan memberi cabangyaitu arteri serebri anterior, arteri serebri media, arteri komunikans posterior, arterikhoroidea, arteri hipofise superior dan arteri hipofise inferior. Kedua arterivertebralis bergabung membentuk arteri basilaris otak belakang dan arteri ini berhubungan dengan kedua arteri karotis interna yang juga berhubungan satu denganlainnya membentuk suatu sirkulus Willisi.
Page 5
BAB III MIGRAINE A. DEFINISI Nyeri kepala berulang dengan manifestasi serangan selama 4-72 jam.Karekteristik nyeri kepala unilateral, berdenyut, intensitas sedang atau berat,bertambah berat dengan aktivitas fisik yang rutin dan diikuti dengan mual dan/ataufotofobia dan fonofobia.1 B. EPIDEMIOLOGI Migraine dapat terjadi pada 18% dari wanita dan 6% dari pria sepanjanghidupnya. Prevalensi tertinggi berada diantara umur 25-55 tahun. Migraine timbulpada 11% masyarakat Amerika Serikat yaitu kira-kira 28 juta orang. 2 Prevalensimigraine ini beranekaragam bervariasi berdasarkan umur dan jenis kelamin.Migraine dapat tejadi dari mulai kanak-kanak sampai dewasa. Migraine lebih seringterjadi pada anak laki-laki dibandingkan dengan anak perempuan sebelum usia 12tahun, tetapi lebih sering ditemukan pada wanita setelah pubertas, yaitu paling seringpada kelompok umur 25-44 tahun. Onset migraine muncul pada usia di bawah 30 tahun pada 80% kasus. Migraine jarang terjadi setelah usia 40 tahun. Wanita hamilpun tidak luput dari serangan migraine yang biasanya menyeang pada trimester Ikehamilan. Risiko mengalami migraine semakin besar pada orang yang mempunyairiwayat keluarga penderita migraine. 3 C. ETIOLOGI Penyebab pasti migraine tidak diketahui, namun 70-80% penderita migraine memiliki anggota keluarga dekat dengan riwayat migraine juga. Risiko terkena migraine meningkat 4 kali lipat pada anggota keluarga para penderita migraine dengan aura. 1,3 Namun, dalam migraine tanpa aura tidak ada keterkaitan genetik yang mendasarinya, walaupun secara umum menunjukkan hubungan antara
Page 6
riwayatmigraine dari pihak ibu. Migraine juga meningkat frekuensinya pada orang-orangdengan kelainan mitokondria seperti MELAS ( mitochondrial myopathy,encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes). Pada pasien dengankelainan genetik CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy withsubcortical infarcts and leukoencephalopathy) cenderung timbul migrane denganaura. D. KLASIFIKASI Secara umum migraine dibagi menjadi dua, yaitu: 1. Migraine dengan aura Migraine dengan aura disebut juga sebagai migraine klasik. Diawalidengan adanya gangguan pada fungsi saraf, terutama visual, diikuti oleh nyerikepala unilateral, mual, dan kadang muntah, kejadian ini terjadi berurutan danmanifestasi nyeri kepala biasanya tidak lebih dari 60 menit yaitu sekitar 5-20menit. 2. Migraine tanpa aura Migraine tanpa aura disebut juga sebagai migraine umum. Sakit kepalan yang hampir sama dengan migraine dengan aura. Nyerinya pada salah satu bagian sisi kepala dan bersifat pulsatil dengan disertai mual, fotofobia dan fonofobia. Nyerikepala berlangsung selama 4-72 jam. E. PATOFISIOLOGI 3,4 1. Teori vascular Vasokontriksi intrakranial di bagian luar korteks berperan dalam terjadinya migren dengan aura. Pendapat ini diperkuat dengan adanya nyeri kepala disertaidenyut yang sama dengan jantung. Pembuluh darah yang mengalami konstriksiterutama terletak di perifer otak akibat aktivasi saraf nosiseptif setempat. Teori ini dicetuskan atas observasi bahwa pembuluh darah ekstrakranialmengalami vasodilatasi sehingga akan teraba denyut jantung. Vasodilatasi iniakan menstimulasi orang untuk merasakan sakit kepala. Dalam keadaan yangdemikian, vasokonstriktor seperti
Page 7
ergotamin akan mengurangi sakit kepala,sedangkan vasodilator seperti nitrogliserin akan memperburuk sakit kepala. 2. Teori Neurovaskular dan Neurokimia Teori vaskular berkembang menjadi teori neurovaskular yang dianut olehpara neurologist di dunia. Pada saat serangan migraine terjadi, nervus trigeminus mengeluarkan CGRP (Calcitonin Gene-related Peptide) dalam jumlah besar. Hal inilah yang mengakibatkan vasodilatasi pembuluh darah multipel, sehingga menimbulkan nyeri kepala. CGRP adalah peptida yang tergolong dalam anggotakeluarga calcitonin yang terdiri dari calcitonin, adrenomedulin, dan amilin. Seperti calcitonin, CGRP ada dalam jumlah besar di sel C dari kelenjar tiroid. Namun CGRP juga terdistribusi luas di dalam sistem saraf sentral dan perifer,sistem kardiovaskular, sistem gastrointestinal, dan sistem urologenital. Ketika CGRP diinjeksikan ke sistem saraf, CGRP dapat menimbulkan berbagai efek seperti hipertensi dan penekanan pemberian nutrisi. Namun jika diinjeksikan kesirkulasi sistemik maka yang akan terjadi adalah hipotensi dan takikardia.CGRP adalah peptida yang memiliki aksi kerja sebagai vasodilator poten. Aksi keja CGRP dimediasi oleh 2 reseptor yaitu CGRP 1 dan CGRP 2. Padaprinsipnya, penderita migraine yang sedang neuron tidak pada mengalami korteks seranganmengalami terutama di hipereksitabilitas serebral,
korteksoksipital, yang diketahui dari studi rekaman MRI dan stimulasi magnetik transkranial. Hipereksitabilitas ini menyebabkan penderita migraine menjadi rentanmendapat serangan, sebuah keadaan yang sama dengan para pengidap epilepsi. Pendapat ini diperkuat fakta bahwa pada saat serangan migraine, sering terjadialodinia (hipersensitif nyeri) kulit karena jalur trigeminotalamus ikuttersensitisasi saat episode migraine. Mekanisme migraine berwujud sebagai refleks trigeminal vaskular yangtidak stabil dengan cacat segmental pada jalur nyeri. Cacat segmental ini yangmemasukkan aferen secara berlebihan yang kemudian akan terjadi dorongan pada kortibular yang berlebihan. Dengan adanya rangsangan aferen padapembuluh darah, maka menimbulkan nyeri berdenyut.
Page 8
3. Teori cortical spreading depression (CSD) Patofisiologi migraine dengan aura dikenal dengan teori cortical spreading depression (CSD). Aura terjadi karena terdapat eksitasi neuron di substansianigra yang menyebar dengan kecepatan 2-6 mm/menit. Penyebaran ini diikuti dengan gelombang supresi neuron dengan pola yang sama sehingga membentuk irama vasodilatasi yang diikuti dengan vasokonstriksi. Prinsip neurokimia CSDialah pelepasan Kalium atau asam amino eksitatorik seperti glutamat dari jaringan neural sehingga terjadi depolarisasi dan pelepasan neurotransmiter lagi. F. MANIFESTASI KLINIS 2,3 1. Migraine tanpa aura Serangan dimulai dengan nyeri kepala berdenyut di satu sisi dengan durasiserangan selama 4-72 jam. Nyeri bertambah berat dengan aktivitas fisik dandiikuti dengan nausea dan atau fotofobia dan fonofobia. 2. Migraine dengan aura Sekitar 10-30 menit sebelum sakit kepala dimulai (suatu periode yangdisebut aura), gejala-gejala depresi, mudah tersinggung, gelisah, mual atau hilangnya nafsu makan muncul pada sekitar 20% penderita. Penderita yang lainnya mengalami hilangnya penglihatan pada daerah tertentu (bintik buta atauskotoma) atau melihat cahaya yang berkelap-kelip. Ada juga penderita yang mengalami perubahan gambaran, seperti sebuah benda tampak lebih kecil ataulebih besar dari sesungguhnya. Beberapa penderita merasakan kesemutan ataukelemahan pada lengan dan tungkainya. Biasanya gejala-gejala tersebut menghilang sesaat sebelum sakit kepala dimulai, tetapi kadang timbul bersamaan dengan munculnya sakit kepala. Nyeri karena migraine bisa dirasakan pada salah satu sisi kepala atau diseluruh kepala. Kadang tangan dan kaki teraba dingin dan menjadi kebiru-biruan. Pada penderita yang memiliki aura, pola dan lokasi sakit kepalanya padasetiap serangan migran adalah sama. Migraine bisa sering terjadi selama waktu yang panjang tetapi kemudian menghilang selama
Page 9
beberapa minggu, bulanbahkan tahun.Migraine dengan aura dapat dibagi menjadi empat fase, yaitu: a. Fase I Prodromal Sebanyak 50% pasien mengalami fase prodromal ini yangberkembang pelan-pelan selama 24 jam sebelum serangan. Gejala: kepalaterasa ringan, tidak nyaman, bahkan memburuk bila makan makanantertentu seperti makanan manis, mengunyah terlalu kuat, sulit/malas berbicara. b. Fase II Aura. Berlangsung lebih kurang 30 menit, dan dapat memberikankesempatan bagi pasien untuk menentukan obat yang digunakan untuk mencegah serangan yang dalam. Gejala dari periode ini adalah gangguanpenglihatan (silau/fotofobia), kesemutan, perasaan gatal pada wajah dantangan, sedikit lemah pada ekstremitas dan pusing.Periode aura ini berhubungan dengan vasokonstriksi tanpa nyeri fisiologi awal. yangdiawali darah dengan serebral perubahan Aliran
berkurang,dengan kehilangan autoregulasi lanjut dan kerusakan responsivitas CO2 c. Fase III sakit kepalaFase sakit kepala berdenyut yang berat dan menjadikan tidak mampuyang dihubungkan dengan fotofobia, mual dan muntah. Durasi keadaan inibervariasi, beberapa jam dalam satu hari atau beberapa hari. d. Fase IV pemulihanPeriode kontraksi otot leher dan kulit kepala yang dihubungkandengan sakit otot dan ketegangan lokal. Kelelahan biasanya terjadi, danpasien dapat tidur untuk waktu yang panjang. G. PEMERIKSAAN PENUNJANG 5 1. Pemeriksaan Laboratorium Dilakukan untuk menyingkirkan sakit kepala yang diakibatkan olehpenyakit struktural, metabolik, dan kausa lainnya yang memiliki
Page 10
gejala hampirsama dengan migraine. Selain itu, pemeriksaan laboratorium dapat menunjukkanapakah ada penyakit komorbid yang dapat memperparah sakit kepala danmempersulit pengobatannya. 2. Gambaran CTscan dan MRI dapa dilakukan dengan indikasi tertentu, seperti: pasien baru pertama kali mengalami sakit kepala, ada perubahan dalam frekuensi serta derajat keparahan sakit kepala, pasien mengeluh sakit kepala hebat, sakit kepala persisten, adanya pemeriksaan neurologis abnormal, pasien tidak merespon terhadap pengobatan, sakit kepala unilateral selalu pada sisi yang sama disertai gejala neurologis kontralateral. 3. Fungsi Lumbal Indikasinya adalah jika pasien baru pertama kali mengalami sakit kepala,sakit kepala yang dirasakan adalah yang terburuk sepanjang hidupnya, sakitkepala rekuren, onset cepat, progresif, kronik, dan sulit disembuhkan. Sebelum dilakukan LP seharusnya dilakukan CT scan atau MRI terlebih dulu untuk menyingkirkan adanya massa lesi yang dapat meningkatkan tekanan intracranial. H. DIAGNOSIS 1. Migraine tanpa aura a. Sekurang-kurangnya terjadi 5 serangan yang memenuhi kriteria BD. b. Serangan nyeri kepala berlangsung selama 4-72 jam (tidak diobati atau tidak berhasil diobati). c. Nyeri kepala mempunyai sedikitnya dua diantara karakteristik berikut: 1) Lokasi unilateral 2) Kualitas berdenyut 3) Intensitas nyeri sedang atau berat
Page 11
4) Keadaan bertambah berat oleh aktifitas fisik atau penderita menghindariaktivitas fisik rutin (seperti berjalan atau naik tangga). d. Selama nyeri kepala disertai salah satu dibawah ini: 1) Mual dan/atau muntah 2) Fotofobia dan fonofobiae. e. Tidak berkaitan dengan kelainan yang lain. 2. Migraine dengan aura Aura tipikal terdiri dari gejala visual dan/atau sensoris dan/atau berbahasa.Yang berkembang secara bertahap, durasi tidak lebih dari 1 jam, bercampurgambaran positif dan negatif, kemudian menghilang sempurna yang memenuhi kriteria migraine tanpa aura. Kriteria diagnostik: a. Sekurang-kurangnya terjadi 2 serangan yang memenuhi criteria BD. b. Adanya aura yang terdiri paling sedikit satu dari dibawah ini tetapi tidak dijumpai kelemahan motorik: 1) Gangguan visual yang reversibel seperti : positif (cahaya yangberkedip-kedip, bintik-bintik atau garis-garis) dan negatif (hilangnyapenglihatan). 2) 3) 1) 17 2) 3) menit. d. Nyeri kepala memenuhi kriteria B-De. Tidak berkaitan dengan kelainan lain. paling tidak timbul satu macam aura secara gradual > 5 masing-masing gejala berlangsung > 5 menit dan < 60 menit dan /atau jenis aura yang lainnya > 5 menit. Gangguan sensoris yang reversible termasuk positif ( pins Gangguan bicara disfasia yang reversible Gejala visual homonim dan/atau gejala sensoris unilateral and needles ),dan/atau negatif (hilang rasa/baal). c. Paling sedikit dua dari dibawah ini:
Page 12
I.
TATALAKSANA 4,6,7 Sumatriptanb. Zolmitriptanc. Eletriptand. Rizatriptan Naratriptanf. Almotriptang. Frovatriptanh. Analgesik opioid seperti meperidini. Cafergot yaitu kombinasi antara ergotamin tartat 1 mg dan kafein 100 mg. Pada terapi abortif para penderita migraine pada umumnya mencari tempat yang tenang dan gelap pada saat serangan migraine terjadi karena fotofobia danfonofobia yang dialaminya. Serangan juga akan sangat berkurang jika pada saatserangan penderita istirahat atau tidur. 1. Terapi Profilaktif Tujuan dari terapi profilaktif adalah untuk mengurangi frekuensi berat danlamanya serangan, meningkatkan respon pasien terhadap pengobatan, sertapengurangan disabilitas. Terapi preventif yang dilaksanakan mencakuppemakaian obat dimulai dengan dosis rendah yang efektif dinaikkan pelan-pelansampai dosis efektif. Efek klinik tercapai setelah 2-3 bulan pengobatan,pemberian edukasi supaya pasien teratur memakai obat, diskusi rasional tentangpengobatan, efek samping obat. Pasien juga dianjurkan untuk menulis headachediary yang berguna untuk mengevaluasi serangan, frekuensi, lama, beratnyaserangan, disabilitas dan respon terhadap pengobatan yang diberikan.
Terapi Abortif dilakukan antara lain dengan pemberian farmasi sebagai berikut:
Page 13
Pasien harus memperhatikan pencetus dari serangan migraine yangdialami, seperti kurang tidur, setelah memakan makanan tertentu misalnya kopi,keju, coklat, MSG, akibat stress, perubahan suhu ruangan dan cuaca, kepekaanterhadap cahaya terang, kelap kelip, perubahan cuaca, dan lain-lain. Selanjutnya, pasien diharapkan dapat menghindari faktor-faktor pencetus timbulnya seranganmigraine. Disamping itu, pasien dianjurkan untuk berolahraga secara teraturuntuk memperlancar aliran darah. Olahraga yang dipilih adalah yang membawaketenangan dan relaksasi seperti yoga dan senam. Olahraga yang berat sepertilari, tenis, basket, dan sepak bola justru dapat menyebabkan migraine. 2. Prognosis Untuk banyak orang, migraine dapat remisi dan menghilang secara utuhpada akhirnya, terutama karena faktor penuaan/usia. Penurunan kadar estrogensetelah menopause bertanggungjawab atas remisi ini bagi beberapa wanita.Walaupun demikian, migraine juga dapat meningkatkan faktor risiko seseorangterkena stroke, baik bagi pria maupun wanita terutama sebelum usia 50 tahun.Sekitar 19% dari seluruh kasus stroke terjadi pada orang-orang dengan riwayatmigraine. Migrain dengan aura lebih berisiko untuk terjadinya stroke khususnyapada wanita. Selain itu, migraine juga meningkatkan risiko terkena penyakit jantung. Para peneliti menemukan bahwa 50% pasien dengan Patent Foramen Oval menderita migraine dengan aura dan operasi perbaikan pada pasien Patent Foramen Ovale dapat mengontrol serangan migraine.8
Page 14
BAB IV GANGGUAN KESEIMBANGAN
I.
SISTIM KESEIMBANGAN(12) Manusia, karena berjalan dengan kedua tungkainya, relatif kurang stabil
dibandingkan dengan makhluk lain yang berjalan dengan empat kaki, sehingga lebih memerlukan informasi posisi tubuh relatif terhadap lingkungan, selain itu diper-lukan juga informasi gerakan agar dapat terus beradaptasi dengan perubahan sekelilingnya. Informasi tersebut diperoleh dari sistim keseimbangan tubuh yang melibatkan kanalis semisirkularis sebagai reseptor, serta sistim vestibuler dan serebelum sebagai pengolah infor-masinya; selain itu fungsi penglihatan dan proprioseptif juga berperan dalam memberikan informasi rasa sikap dan gerak anggota tubuh. Sistim tersebut saling berhubungan dan mempengaruhi untuk selanjutnya diolah di susunan saraf pusat
Page 15
Gambar 1. Bagan Sistim Keseimbangan Manusia
(12)
Gangguan keseimbangan
dapat diakibatkan
oleh gangguan yang
mempengaruhi vestibular pathway, serebelum atau sensory pathway pada medula spinalis atau nervus perifer. Gangguan keseimbangan dapat menimbulkan satu atau keduanya dari dua tanda kardinal: vertigo suatu ilusi tubuh atau pergerakan lingkungan, atau ataxia inkoordinasi tungkai atau langkah. Hemoragik sereberar dan infark menghasilkan gangguan keseimbangan yang membutuhkan diagnosis segera, karena evakuasi operasi dari hematoma atau infark dapat mencegah kematian karena kompresi otak. II. Pendekatan diagnosis(12) Keseimbangan adalah kemampuan untuk mempertahankan orientasi tubuh dan bagian-bagiannya dalam hubungannyag dengan ruang internal. Keseimbangan tergantung pada continous visual, labirintin, dan input somatosensorius (proprioceptif) dan integrasinya dalam batang otak dan serebelum. Gangguan keseimbangan dihasilkan dari penyakit yang mempengaruhi sentral atau pathway vestibular perifer, serebelum atau sensori pathway yang terlibat dalam proprioceptif. Sebagai gangguan biasanya menunjukkan satu atau dua masalah klinik: vertigo atau ataksia.
Page 16
A. Vertigo Vertigo adalah ilusi dari pergerakan tubuh atau lingkungan. Vertigo dapat dihubungkan dengan gejala-gejala lain seperti impulsi (suatu sensasi yang menyebabkan tubuh menjadi seperti terlempar atau tertarik terhadap ruang), oscillopsia (ilusi visual dari pergerakan kedepan dan kebelakang), nausea, vomiting atau gait ataksia. Perbedaan antara vertigo dan gejala-gejala lain Vertigo harus dapat dibedakan dari nonvertiginous dizziness, dimana termasuk sensasi flight-headedness, pusing atau gamang tanpa dihubungkan dengan ilusi pergerakan. Kebalikannya dari vertigo, sensasi ini dihasilkan oleh kondisi yang mengganggu suplai otak dari darah, oksigen atau glukosa, - misalnya stimulasi vagal yang hipotensi orthostatik, aritmia kardiak, iskemia miokardial, hipoksia atau hipoglikemia. dan dapat memuncak sampai kehilangan kesadaran.
1.A. PATOFISIOLOGI (12)
Rasa pusing atau vertigo disebabkan oleh gangguan alat keseimbangan tubuh yang mengakibatkan ketidakcocokan antara posisi tubuh yang sebenarnya dengan apa yang dipersepsi oleh susunan saraf pusat. Ada beberapa teori yang berusaha menerangkan kejadian tersebut : 1. Teori rangsang berlebihan (overstimulation) Teori ini berdasarkan asumsi bahwa rangsang yang berlebihan menyebabkan hiperemi kanalis semisirkularis sehingga fungsinya terganggu; akibatnya akan timbul vertigo, nistagmus, mual dan muntah. 2. Teori konflik sensorik Menurut teori ini terjadi ketidakcocokan masukan sensorik yang berasal dari berbagai reseptor sensorik perifer yaitu antara mata/visus, vestibulum dan proprioseptik, atau ketidakseimbangan/asimetri masukan sensorik dari sisi kiri dan kanan. Ketidakcocokan tersebut menimbulkan kebingungan sensorik di sentral sehingga timbul respons yang dapat berupa nistagmus (usaha koreksi bola mata), ataksia atau sulit berjalan (gangguan vestibuler, serebelum) atau rasa melayang, berputar (yang berasal dari sensasi kortikal).
Page 17
Berbeda dengan teori rangsang berlebihan, teori ini lebih menekankan penyebab. 3. Teori neural mismatch Teori ini merupakan pengembangan teori konflik sensorik; menurut teori ini otak mempunyai memori/ingatan tentang pola gerakan tertentu; sehingga jika pada suatu saat dirasakan gerakan yang aneh/tidak sesuai dengan pola gerakan yang telah tersimpan, timbul reaksi dari susunan saraf otonom.(Gb.2) Jika pola gerakan yang baru tersebut dilakukan berulang-ulang akan terjadi mekanisme adaptasi sehingga berangsur-angsur tidak lagi timbul gejala. gangguan proses pengolahan sentral sebagai
4. Teori otonomik Teori ini menekankan perubahan reaksi susunan saraf otonom sebaga usaha adaptasi gerakan/perubahan posisi; gejala klinis timbul jika sistim simpatis terlalu dominan, sebaliknya hilang jika sistim parasimpatis mulai berperan (Gb. 3). 5. Teori neurohumoral (Lucat) yang masing-masing menekankan peranan Di antaranya teori histamin (Takeda), teori dopamin (Kohl) dan terori serotonin neurotransmiter tertentu dalam mempengaruhi sistim saraf otonom yang menyebabkan timbulnya gejala vertigo. SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 18
6. Teori sinap - Merupakan pengembangan teori sebelumnya yang meninjau peranan neurotransmisi dan perubahan-perubahan biomolekuler yang terjadi pada proses adaptasi, belajar dan daya ingat. - Rangsang gerakan menimbulkan stres yang akan memicu sekresi CRF (corticotropin releasing factor); peningkatan kadar CRF selanjutnya akan mengaktifkan susunan saraf simpatik yang selanjutnya mencetuskan mekanisme adaptasi berupa meningkatnya aktivitas sistim saraf parasimpatik. - Teori ini dapat menerangkan gejala penyerta yang sering timbul berupa pucat, berkeringat di awal serangan vertigo akibat aktivitas simpatis, yang berkembang menjadi gejala mual, muntah dan hipersalivasi setelah beberapa saat akibat dominasi aktivitas susunan saraf parasimpatis. 2.A. TATALAKSANA PENDERITA VERTIGO
12
Seperti diuraikan di atas vertigo bukan suatu penyakit tersendiri, melainkan gejala dari penyakit yang letak lesi dan penyebabnya berbeda-beda. (Skema) Oleh karena itu, pada setiap penderita vertigo harus dilakukan anamnesis dan pemeriksaan yang cermat dan terarah untuk menentukan bentuk vertigo, letak lesi dan penyebabnya. 12 SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 19
3.A Differential diagnosis 11 a) Asal anatomic Langkah pertama mendiferensial diagnosis vertigo adalah dengan melokalisasi proses patologik pada perifer atau sentral vestibular pathway Lesi vestibular perifer mempengaruhi labirint telinga tengah atau divisi vestibular dari nervus acustik (VIII). Lesi sentral mempengaruhi nuklei vestibular batang otak atau pada hubungannya. Yang jarang, vertigo yang berasal dari kortikal, terjadi sebagai gejala yang dihubungkan dengan kompleks serangan parsial. b) Gejala-gejala Karakteristik pasti vertigo, termasuk adanya beberapa abnormalitas yang berhubungan, dapat membantu membedakan penyebab perifer dan sentral 1. Vertigo perifer cenderung intermitten, berakhir dalam periode singkat dan lebih menghasilkan distress daripada vertigo yang asalnya sentral. Nistagmus (osilasi ritmik dari bola mata) selalu dihubungkan dengan vertigo perifer; biasanya unidirectional dan tidak pernah vertikal (lihat dibawah). Lesi perifer biasanya menghasilkan gejala-gejala tambahan dari telinga tengah atau disfungsi nervus akustik, yaitu hearing loss dan tinitus. 2. Vertigo sentral dapat terjadi dengan atau tanpa nistagmus; jika ada nistagmus, lesi dapat vertikal, unidirectional, atau multidirectional dan dapat berbeda pada
Page 20
karakter kedua mata. (nistagmus vertikal adalah osilasi permukaan vertikal; yang dihasikkan oleh pandangan keatas atau kebawah yang tidak penting pada tingkat vertikal). Lesi sentral dapat menghasilkan tanda batang otak atau serebelar intrinsik, seperti defisit motorik atau sensorik, hiperrefleksia, respon plantar extensor, dysarthria, atau ataxia tungkai atau lengan. 4.A. Gejala dan Tanda11 A. Vertigo Vertigo sebenarnya harus dapat dibedakan dari light-headed atau sensasi presyncopal. Vertigo secara khas dideskripsikan sebagai rasa berputar, rotasi atau pergerakan, tapi saat dideskripsikan menjadi samar, pasien harus ditanyai secara spesifik jika gejala yang ada berhubungan dengan rasa pergerakan. Keadaan seputar gejala-gejala yang terjadi dapat membantu secara diagnosis. Vertigo sering timbul dengan perubahan posisi kepala. Gejala-gejala yang terjadi sering timbul sesudah prolonge recumbency adalah gambaran yang sering terjadi pada hipotensi ortostatik, dan dizzines nonvertigo dihubungkan dengan vertigo sebenarnya. Jika masalah sudah diidentifikasi sebagai vertigo, gejala-gejala yang berhubungan dapat membantu melokalisasi sisi yang terlibat. Keluhan hearing loss atau tinitus kuat, diduga adanya gangguan dari aparatus vestibular perifer (labirin atau nervus akustik). Disartria, disphagia, diplopia atau kelemahan fokal atau sensory loss yang mempengaruhi wajah atau tungkai menunjukkan kemungkinan lesi sentral (batang otak). B. Ataksia11 Ataksia adalah inkoordinasi atau clumsiness dari pegerakan yang tidak dihasilkan oleh kelemahan muskular. Ataksia disebabkan oleh gangguan vestibular, serebelar atau sensorius (proprioceptif). Ataksia dapat mempengaruhi pergerakan bola mata, kemampuan berbicara (menghasilkan dysarthria), tungkai sebagian, trunkus, cara berdiri atau melangkah Ataksia dihubungkan dengan vertigo diduga terjadi kerusakan pada vestibular, apakah ada numbness atau tingling pada tungkai, sering terjadi pada pasien dengan ataksia sensorius. Oleh karena defisit proprioceptif dapat
Page 21
mengalami perluasan, dikompensasi melalui isyarat sensorius, pasien dengan ataksia sensorius dapat mengeluhkan bahwa keseimbangan mereka terganggu saat mereka melihat kaki mereka saat berjalan atau saat menggunakan tongkat. Mereka juga menemukan bahwa mereka tidak stabil dalam keadaan gelap dan dapat mengalami kesulitan khusus dalam menaiki tangga. a. Ataksia vestibular Ataksia vestibular dapat dihasilkan oleh lesi yang sama pada sentral dan perifer yang menyebabkan vertigo. Nystagmus seringkali muncul dan secara khas unilateral dan paling nyata pada pandangan menjauhi sisi vestibular yang terlibat. Disarthria tidak terjadi. Ataksia vestibular tergantung gravitas: inkoordinasi tungkai yang terlibat tidak terlihat saat pasien diperiksa pada posisi berbaring tengkurap tapi akan terlihat saat pasien mencoba untuk berdiri atau berjalan. b. Ataksia serebelar Ataksia serebelar dihasilkan oleh lesi serebelum atau pada hubungan afferent atau efferent dalam pedunkula serebelar, nukleus merah, pons atau medula spinalis (gambar 3-2). Oleh karena hubungan persilangan antara korteks serebelar frontal dan serebelum, penyakit frontal kadang-kadang juga mirip dengan gangguan hemisfer serebelar kontralateral. Manifestasi klinik ataksia serebelar tediri dari iregularitas kecepatan, ritmik, amplitudo dan kekuatan pergerakan volunter. c. Ataksia sensorius Ataksia sensorius dihasilkan dari gangguan yang mempengaruhi proprioceptif pathway dalam nevus sensorius perifer, sensory root, kolumna posterior medula spinalis, atau lemnisci medial. Lesi talamus dan lobus parietal merupakan penyebab jarang dari hemiataksia sensorius kontralateral. Sensasi posisi sendi dan pergerakan (kinesthesis) mula-mula pada korpuskulae pacinin dan nevus unencapsulat berakhir pada sendi kapsul, ligamen-ligamen, otot dan periosteum. Sensasi ditransmisikan lewat serat mielin yang tebal, suatu serat yang primernya merupakan neuron afferent, yang masuk dorsal horn medula spinalis dan naik tanpa melewati kolumna posterior. Informasi proprioceptif dari tungkai disampaikan secara medial pada fasikulus gracilis, dan informasi dari lengan
Page 22
disampaikan secara lateral yang terletak fasikulus kutaneus. Traktus ini bersinap pada neuron sensorius urutan kedua dalam nukleus gracilis dan nukleus kutaneus pada medula bawah. Second-order neuron berdekusasi sebagai serat arkuata internal dan ascenden pada lemnikus medial kontralateral. Mereka berakhir pada nukleus ventral posterior dari thalamus, dari sini, neuron sensorius third-order berlanjut ke korteks parietal. Ataksia sensorius polineuropathy atau lesi-lesi kolumna posterior secara khas mempengaruhi langkah dan tungkai secara simetrik; lengan terlibat sedikit luas atau meluas secara menyeluruh. Pemeriksaan menunjukkan gangguan sensasi posisi sendi dan pergerakan yang dipengaruhi oleh tungkai atau lengan, dan rasa vibrasi biasa juga terganggu. d. Hipotonia Ataksia serebelar biasanya dihubungkan dengan hipotonia, yang mengakibatkan penderita kurang baik mempertahankan postur. Tungkai atau lengan biasanya mudah dirubah oleh kekuatan yang relatif kecil dan saat berjabat tangan dengan pemeriksa, memperlihatkan peningkatan jarak penyimpangan. Jarak ayunan lengan selama berjalan peningkatannya sama. Refleks tendon terletak pada kualitas pendular, sehingga beberapa osilasi lengan atau tungkai dapat terjadi sesudah refleks didapatkan, walaupun tidak ada peningkatan laju refleks. Saat otot berkontraksi melawan tahanan yang kemudian dilepaskan, otot antagonis gagal untuk menyesuaikan pergerakan dan kompensasi relaksasi otot yang tidak terjadi pada waktunya. Ini menghasilkan rebound movement dari tungkai atau lengan. e. Inkoordinasi Sebagai tambahan untuk hipotonia, ataksia serebelar dihubungkan dengan inkoordinasi pergerakan. Pergerakan sederhana onsetnya terlambat, dan laju akselerasi dan deselerasinya menurun. Laju ritme, amplitudo dan kekuatan pergerakan mengalami fluktuasi, mengasilkan sentakan-sentakan. Oleh karena iregularitas ini paling menonjol selama awal dan akhir pergerakan, menghasilkan manifestasi klinik yang paling nyata termasuk dysmetria terminal, atau melampaui, saat tungkai atau lengan mengarah langsung pada target, dan intention tremor saat tungkai atau lengan mencapai target.
Page 23
Kompleks pergerakan lebih cenderung asinergia. Pergerakan yang melibatkan perubahan cepat dalam arah atau kompleksitas fisiologis yang lebih besar, seperti berjalan, paling berat dipengaruhi. 5.A Onset dan rangkaian waktu11 Menentukan waktu terjadinya gangguan dapat menduga penyebabnya. Onset tiba-tiba ketidak seimbangan terjadi pada infark dan hemoragik batang otak atau serebelum (misalnya, sindrome medulari lateral, hemoragik atau infark serebelar). Episodik disequilibrium dari onset akut diduga transient ischemik attack pada distribusi arteri basiler, benigna positional vertigo, atau Menieress disesae. Ketidak seimbangan dari transient ischemik attack yang biasanya bersamaan dengan defisit nervus kranial, tanda neurologik pada tungkai, atau keduanya. Meniere disease biasanya dihubungkan dengan progresive hearing loss dan tinitus demikian juga vertigo. Kronik, ketidak seimbangan progresif dalam jangka waktu beberapa minggu atau bulan paling sering diduga oleh karena toksik atau gangguan nutrisi (misalnya, defisiensi vitamin B12 atau vitamin E, paparan nitrik oksida). Perkembangan yang melebihi beberapa bulan-tahun dikarakteristik oleh degenerasi spinocerebelar yang diturunkan. 6. A. Riwayat medis11 Riwayat medis harus diteliti untuk menemukan fakta penyakit yang mempengaruhi sensory pathway (defisiensi vitamin B12, syphilis) atau serebelum (hypothyroidisme, syndrome paraneoplastik, tumor) dan obat yang menghasilkan ketidak seimbangan dengan merusak vestibular atau fungsi serebelar (ethanol, obat sedatif, phenytoin, antibiotik aminoglikosida, quinin, salisilat). 7.A. Riwayat keluarga 11 Gangguan herediter degeneratif dapat menyebabkan ataksia serebelar progresif. Sebagai gangguan yang melibatkan degenerasi spinocerebelar, Friedreichs ataksia, ataksia-telangiektasi, dan Wilsons disease.
Page 24
C. VESTIBULOPATHY PERIFER AKUT11 Istilah ini digunakan untuk mendeskripsikan serangan spontan vertigo dari penyebab yang tidak jelas yang berubah secara spontan dan ini tidak berhubungan dengan hearing loss atau fakta adanya disfungsi sistem saraf pusat. Gangguan ini termasuk gangguan yang didiagnosa sebagai labyrinthis akut atau vestibular neurotonitis, dimana didasarkan pada kesimpulan lokasi mekanisme patologis. Gangguan dikarakteristik oleh vertigo, nausea, dan vomiting pada onset akut, khas menghilang sampai 2 minggu. Gejala dapat berulang dan berberapa derajat disfungsi vestibular dapat permanen. Selama serangan, pasien yang terlihat sakit akan berbaring pada sisi telinga yang dipengaruhi dan enggan untuk menggerakkan kepalanya. Nystagmus dengan fase cepat menghilang selalu ada pada telinga yang dipengaruhi. Respon vestibular terhadap tes kalori kurang baik pada satu atau kedua telinga dengan frekuensi yang kira-kira sama. Ketajaman pendengaran normal. Vestibulopathy perifer akut harus dibedakan dari gangguan sentral yang dapat menghasilkan vertigo akut, seperti stroke pada sirkulasi serebral posterior. D. OTOSCLEROSIS11 Otosclerosis disebabkan oleh imobilitas dari stapes, tulang telinga yang mentransmisikan getaran yang mengenai membran timpany ke telinga tengah. Tuli konduksi adalah gambaran yang paling utama dari otosklerosis, selain itu juga biasa terjadi tuli sensorius dan vertigo. Tinitus jarang terjadi. Gejala-gejala auditorius biasanya dimulai sebelum umur 30 tahun, dan kejadian familial biasa terjadi. Disfungsi vestibular sering ditunjukkan sebagai recurent episodic vertigo dengan atau tanpa vertigo posisi dan dapat dirasakan ketidak seimbangan posisi. Gejala continous lebih lanjut dapat terjadi, dan frekuensi dan severitas serangan dapat meningkat sepanjang waktu. Abnormalitas vestibular pada pemeriksaan termasuk nystagmus spontaneus atau nystagmus posisi pada tiper perifer dan melemahkan respon-respon kalorik, yang mana biasanya unilateral.
Page 25
Hearing loss selalu diperlihatkan dengan pemeriksaan audiometri. Hearing loss bisanya dikarakteristik oleh campuran konduktif-sensorineural, dan terjadi bilateral pada kira-kira 2/3 pasien. pada pasien dengan vertigo episodik, progresif hearing loss, dan tinitus, otosclerosis harus dibedakan dari Meniere disease. Otosclerosis (dari Meniere disease) diduga dengan adanya riwayat keluarga, kecenderungan kearah serangan pada umur muda, dan adanya tuli konduksi, atau kerusakan bilateral symetric auditory. Pemeriksaan imaging juga dapat digunakan dalam mendiagnosis. stapedectomy. Penanganan dengan kombinasi sodium florida, kalsium glukonat dan vitamin D efektif. Jika tidak, harus dipertimbangkan operasi
E.
TRAUMA KEPALA 11
Trauma kepala merupakan faktor yang sangat sering menyebabkan vertigo. Kerusakan pada labirin biasanya bertanggung jawab terhadap vertigo postraumatik; fraktur dari tulang petrosal dapat merobek nervus akustik, dan menyebabkan vertigo dan hearing loss. Hemotympanum atau otorrhe CSF diduga adanya fraktur. F. TUMOR CEREBELLOPONTINE CEREBELAR 11
Cerebellopontine angle adalah daerah triangular pada fossa posterior dibatasi oleh cerebelum, pons lateral dan petrous ridge (gambar 3-8 ). Sejauh ini banyak tumor yang terjadi pada area ini secara histologi neuroma akustik jinak (juga dengan istilah neurilemoma, neurimoma, atau schwannoma), yang secara khas muncul dari sarung neurilemmal bagian vestibular nervus akustik yang ada dalam kanal auditorius internal. Tumor yang jarang terjadi pada sisi ini termasuk meningioma dan cholesteatoma primer (ciste epidermoid). Gejala dihasilkan oleh penekanan atau perpindahan tempat nervus kranialis, batang otak dan cerebelum dan oleh obstruksi aliran CSF. Karena secara anatominya berhubungan dengan nervus akustik (lihat gambar 3-8), nervus trigeminal (V) dan fascial (VII) sering dipengaruhi. Neuroma akustik terjadi lebih sering sebagai lesi terisolasi pada pasien umur 30-60 tahun, tetapi mereka dapat juga
Page 26
mengalami
manifestasi
neurofibromatosis.
Neurofibromatosis
(von
Recklinghausens disease) biasanya merupakan gangguan autosomal dominan dihubungkan dengan mutasi gen neurofibromin pada kromosom 17q11.2. Sebagai tambahan terhadap neuroma akustik unilateral, neurofibromatosis 1 dihubungkan dengan cafe-au-lait spot pada kulit, neurofibroma kutaneus, bintikbintik aksilarius atau inguinal, glioma optik, hamartomas iris, dan lesi tulang displastik. Neurofibromatosis 2 adalah gangguan autosomal dominan yang jarang, disebabkan oleh mutasi pada gen neurofibromin 2 pada kromosom 22q11.1-13.1. Penandanya adalah neuroma akustik bilateral, yang dapat bersamaan dengan tumor-tumor lain pada sistem saraf sentral atau perifer, termasuk neurofibroma, meningioma, glioma dan schwannoma. G. TEMUAN-TEMUAN KLINIK 11 a. Gejala dan tanda Hearing loss dari serangan tiba-tiba adalah gejala awal yang biasa terjadi. Yang jarang, pasien merasakan sakit kepala, vertigo, gait ataksia, nyeri fascial, tinitus, sensasi rasa penuh pada telinga, atau kelemahan facial. Walaupun vertigo pada akhirnya akan terbentuk pada 20-30% pasien, suatu rasa nonspesifik yaitu perasaan limbung biasa terjadi. Sebaliknya pada Meniere disease, kecenderungannya lebih banyak pada gejala vestibular sedang sampai menetap diantara serangan. Gejala-gejala dapat stabil atau berlanjut sangat lambat dalam beberapa bulan atau tahun. Hearing loss unilateral dari tipe sensorineural sering ditemukan pada pemeriksaan. Abnormalitas lain yang biasa ditemukan adalah facial palsy ipsilateral, depresi atau hilangnya refleks kornea, dan sensory loss seluruh wajah. Ataksia, nystagmus spontaneus, palsi nervus kranial bawah yang lain, dan tanda-tanda penekanan intrakranial biasanya jarang terjadi. Disfungsi vestibular unilateral biasanya dapat ditemukan dengan pemeriksaan tes kalorik. b. Temuan Laboratorium Audiometri menunjukkan pola defisit sensorineural dengan high-frequency pure-tone hearing loss, poor speech discrimination, dan tanda tone decay.
Page 27
Protein CSF mengalami elevasi pada kira-kira 70 % pasien, biasanya pada kisaran 50-200 mg/dL. Pemeriksaan radiologi paling sering digunakan yaitu MRI pada cerebellopontine angle. Neuroma akustik kadang-kadang menyebabkan abnormalitas auditorius batang otak menimbulkan potensial pada saat pemeriksan radiologi tidak memperlihatkan adanya abnormalitas.
TERAPI 11
Tujuan pengobatan vertigo, selain kausal (jika ditemukan penyebabnya), ialah untuk memperbaiki ketidak seimbangan vestibuler melalui modulasi transmisi saraf; umumnya digunakan obat yang bersifat antikolinergik. (Tabel 3).
Page 28
BAB V TELINGA BERDENGUNG (TINNITUS) Definisi Tinnitus 10

Tinnitus adalah bunyi yang berdering, berdesir, atau tipe lain yang tampaknya berasal didalam telinga atau kepala. Pada banyak kasus-kasus ia adalah bukan persoalan yang serius, namun agaknya gangguan yang akhirnya menghilang. Ia bukan penyakit tunggal, namun gejala dari kondisi yang mendasarinya. Hampir 36 juta orang-orang Amerika menderita dari gangguan ini. Pada hampir semua kasus-kasus, hanya pasien yang dapat mendengar bunyinya.
Penyebab Tinnitus10
Tinnitus dapat timbul dimana saja dari empat bagian-bagian telinga: telinga bagian luar, telinga bagian tengah, telinga bagian dalam, dan otak. Beberapa tinnitus atau bunyi kepala adalah normal. Jika seseorang pergi kedalam kamar yang kedap suara dan bunyi luar yang normal dikurangi, maka ia menjadi sadar atas suara-suara normal ini. Kita biasanya tidak sadar atas suara-suara tubuh yang normal ini, karena bunyi luar menyembunyikan mereka. Apa saja, seperti wax atau benda asing di luar telinga, yang menghalangi suara-suara latarbelakang ini akan menyebabkan kita lebih sadar atas suara-suara kepala kita sendiri. Cairan, infeksi, atau penyakit dari tulang-tulang telinga tengah atau gendang telinga (tympanic membrane) dapat juga menyebabkan tinnitus. Satu dari penyebab-penyebab yang paling umum dari tinnitus adalah kerusakan pada ujung-ujung mikroskopik dari syaraf pendengaran didalam telinga bagian dalam. Usia yang berlanjut umumnya disertai oleh jumlah tertentu dari perburukan SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 29
syaraf pendengaran, dan sebagai konsekwensi tinnitus. Sekarang ini, paparan bunyi yang keras adalah penyebab yang sangat umum dari tinnitus, dan ia seringkali juga merusak pendengaran. Sayangnya, banyak orang-orang tidak perduli terhadap efek-efek yang merugikan dari bunyi-bunyi keras yang berlebihan, dari senjata-senjata api, dan musik intensitas tinggi. Beberapa obatobat (contohnya, aspirin) dan penyakit-penyakit lain dari telingan bagian dalam (Meniere's syndrome) dapat menyebabkan tinnitus. Tinnitus dapat pada situasisituasi yang jarang menjadi gejala dari persoalan-persoalan yang begitu serius seperti aneurysm atau tumor otak (acoustic tumor).
Mengevaluasi Tinnitus
Sejarah medis, pemeriksaan fisik, dan rentetan dari tes-tes khusus dapat membantu menentukan secara tepat dimana tinnitus berasal. Adalah berguna untuk dokter untuk mengetahui apakah tinnitus adalah terus menerus, sebentarsebentar atau berdenyut (secara sinkron dengan denyut jantung), atau ia berhubungan dengan kehilangan pendengaran atau kehilangan keseimbangan (vertigo). Semua pasien-pasien dengan tinnitus gigih yang tidak dapat dijelaskan memerlukan pengujian pendengaran (audiogram). Pola-pola dari kehilangan pendengaran mungkin memimpin dokter ke diagnosis. Tes-tes lain, seperti auditory brain stem response (ABR), tes dengan komputer dari syaraf-syaraf pendengaran dan jalan-jalan kecil otak, computer tomography scan (CT scan) atau, magnetic resonance imaging (MRI scan) mungkin diperlukan untuk menyampingkan tumor yang terjadi pada syaraf pendengaran atau keseimbangan. Tumor-tumor ini adalah jarang, namun mereka dapat menyebabkan tinnitus.
Perawatan Tinnitus
Pada banyak kasus-kasus, tidak ada perawatan spesifik untuk tinnitus. Mungkin menghilang dengan sendirinya, atau ia menjadi cacat yang permanen yang akan dipunyai pasien untuk hidup dengannya. Beberapa otolaryngologists telah merekomendasikan niacin untuk merawat tinnitus. Bagaimanapun, tidak ada bukti ilmiah untuk menyarankan bahwa niacin membantu mengurangi tinnitus, dan ia mungkin menyebabkan persoalan-persoalan skin flushing.
Pencegahan Tinnitus
Jangan menempatkan obyek-obyek dalam telinga anda seperti cotton swabs (Qtips) untuk membersihkan telinga anda. Ini dapat menyebabkan wax impaction terhadap gendang telinga anda yang dapat menyebabkan tinnitus. Minum obatobat tekanan darah dan obat-obat lain yang diresepkan seperti yang diperintahkan oleh dokter anda Menurut the American Tinnitus Association ada beberapa hal-hal yang dapat anda lakukan untuk melindungi diri anda sendiri dari bunyi yang berlebihan yang berhubungan dengan tinnitus: SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 30
Lindungi pendengaran anda di tempat kerja. Gunakan sumbat-sumbat telinga atau alat-alat penutup telinga. Ketika berada di sekitar segala bunyi yang mengganggu telinga-telinga anda (concert, acara olahraga, berburu) pakailah pelindung pendengaran atau mengurangi tingkat-tingkat bunyi. Bahkan bunyi-bunyi setiap hari, seperti blow untuk mengeringkan rambut anda atau menggunakan pemotong rumput, dapat memerlukan perlindungan. Siapkan sumbat-sumbat telinga atau penutup-penutup telinga untuk aktivitas-aktivitas ini.
Yang Dapat Tinnitus
Dilakukan
Untuk
Mengurangi
Intensitas
Adalah penting untuk menyadari bahwa sistim pendengaran adalah satu dari mekanisme-mekanisme yang paling lembut dan sensitif dalam tubuh. Karena ia adalah bagian dari sistim syaraf umum, ia adalah sensitif, sampai ke beberapa derajat, oleh apa saja yang mempengaruhi kesehatan keseluruhan dari individu (keduanya fisik dan jiwa). Oleh karenanya, dalam rangka untuk mengurangi intensitas dari tinnitus, adalah sebaiknya untuk melakukan setiap usaha untuk:

Menghindari paparan pada suara-suara dan bunyi-bunyi yang keras. Mengontrol tekanan darah. Mengurangi pemasukan garam. Menghindari stimulan-stimulan syaraf seperti kopi dan cola (kafein) dan tembakau (nikotin). Mengurangi ketakutan. Coba berhenti untuk mengkhwatirkan tinnitus. Sering, lebih banyak anda khwatir dan berkonsentrasi pada bunyi, lebih keras ia akan menjadi. Dapatkan istirahat yang cukup dan hindari kelelahan. Latihan Gunakan penyembunyi suara. Tinnitus biasanya adalah mengganggu ketika lingkungan-lingkungan sepi, terutama ketika anda ada di ranjang. Suara yang menyaingi seperti detak jam, radio, atau kipas angin mungkin membantu menyembunyikan tinnitus. Alat-alat seperti pembantu pendengaran yang kecil yang menghasilkan suara yang bersaing mungkin membantu mengurangi kesadaran dari tinnitus. Biofeedback mungkin membantu atau mengurangi tinnitus pada beberapa pasien-pasien. Hindari aspirin atau produk-produk aspirin dalam kwantitas-kwantitas yang besar.
Page 31
BAB VI PK FLUNARIZINE
Beberapa Calcium Entry Blocker telah dipelajari dalam pengobatan vertigo. Flunarizine dan cinnarizine adalah zat yang paling ekstensif dipelajari. Mereka telah terbukti menjadi obat berharga dalam pendekatan terapi untuk vertigo. Sebuah studi percontohan sedikit yang telah dilakukan dengan nimodipin tetapi data dikendalikan kurang. Flunarizine memiliki efek jangka panjang langsung vestibulodepressant di kedua hewan dan manusia. Pada pasien dengan vertigo labirin, itu menghasilkan mengurangi gejala-gejala yang ditandai gejala secara signifikan melebihi efek plasebo atau nicergoline. Sejumlah studi yang berhubungan dengan vertigo etiologi sentral juga positif. Pemilihan pasien dalam uji coba tersebut, bagaimanapun, adalah ditakdirkan untuk menjadi kurang tepat sehingga kehati-hatian yang harus diberikan dalam menafsirkan studi tersebut. Tingkat bukti untuk flunarizine adalah masih baik seperti untuk bahan lain atau lebih baik. 13 Meskipun flunarizine (FLN) telah banyak digunakan untuk profilaksis migrain dengan keberhasilan yang jelas, mekanisme aksi-aksinya dalam profilaksis migrain tidak sepenuhnya dipahami. Telah dihipotesiskan bahwa migrain adalah channelopathy, dan kegiatan abnormal tegangan-gated Na (+) dan Ca (2 +) saluran mungkin merupakan mekanisme potensial hyperexcitability kortikal predisposisi untuk migrain.13
Page 32
ALTERNATING HEMIPLEGIA OF CHILDHOOD: TREATMENT dr. Kenneth Silver MD University of dr Chicago Comer Childrens Hospital http://ahckids.org/wp-content/uploads/2012/08/Dr.-Silvers-treatmentpresentation.ppt.
Syaraf dan channel penghubungnya
Calcium channel blockers in Hypertension Therap. Ostovan MD , Shiraz Medical Schoo. http://ihcongress.ir/en/images/stories/sokhanranan/29.pptx
Page 33
Regulasi dari intracelullular calcium
www.medpharm-sofia.eu/file/DIR5/section4/Calcium antagonist in Eng.ppt.
Kesimpulan dari: http://www.totalkesehatananda.com/ccb1.html
Obat-obat Kelas Ca blockers : 14 SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 34
1. Dihidropiridin Amlodipine, felodipin dihidropiridin lainnya menghasilkan takikardia (meningkatkan sensibilitas baroreflex): - Isradipine, Lacidipine, - Nicardipine, Nifedipine, - Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine : benidipine, cilnidipine, azelnidipine 2. Phenylalkylamines: Verapamil SR 3. Benzotiazepines: Diltiazem SR 4. flunarizine : Cinnarizine, flunarizine
Page 35
BAB VII FLUNARIZINE

A. KOMPOSISI : FLUNARIZINE Tablet 5 mg, tiap tablet mengandung : Flunarizine 5 mg. B. DESKRIPSI : FLUNARIZINE dengan zat aktif Flunarizine 2HCl tersedia dalam tablet 5 mg. Berat molekul : 477.4 g/mol. Rumus empirik : C16H26F2N2.2HCl Rumus bangun :
Nama kimia . 2HCl.
: 1-[bis(4-Fluorophenyl)methyl]-4-(3-phenyl-2-propenyl)piperazine
C. FARMAKOLOGI : FLUNARIZINE adalah suatu calcium entry blocker yang bekerja secara selektif dan tidak memiliki efek kontraksi dan konduksi jantung. Obat ini dapat diserap dengan baik di lambung dan mencapai kadar plasma puncak dalam waktu 2-4 jam serta kadar plasma mantap puncak 39-115 mcg/L tercapai setelah pemberian oral yang berulang obat ini 10 mg sekali sehari. Setelah metabolisme yang eksentif di hati, obat dan metabolitnya dieksresi bersama feses melewati empedu. Waktu paruh elimansi terminal adalah 18 hari. Ikatan protein plasmanya 90%.
D. INDIKASI : Mencegah migren. Pengobatan dan pencegahan vestibular dan gangguan peredaran darah serebral & perifer : - pusing, tinitus, vertigo - sulit berkonsentrasi dan bingung
Page 36
- gangguan memori dan irama tidur serta iritabilitas - kejang sewaktu berjalan atau berbaring, parestesia, ekstremitas dingin dan gangguan tropik Selama pengobatan dengan Flunarizine bila perlu disertai diet, tidak merokok dan latihan jalan. E. DOSIS DAN CARA PEMBERIAN : Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 10 mg/hari tetapi pengurangan dosis hingga 5 mg/hari dapat mengurangi efek samping yang timbul.
a. Profilaksis migren
Dosis awal : Pada penderita berusia di bawah 65 tahun : pengobatan dimulai dengan 10 mg/hari (waktu malam) dan pada penderita berusia diatas 65 tahun pengobatan dimulai dengan 5 mg/hari. Tetapi bila terjadi efek samping: depresi, gejala ekstrapiramidal atau efek samping lainnya pengobatan harus dihentikan. Apabila setelah 2 bulan pengobatan awal tidak ada perbaikan, penderita harus dianggap sebagai non responder dan pemberian obat harus dihentikan. Dosis pemeliharaan : Bila respon penderita memuaskan dan jika dosis pemeliharaan diperlukan, maka pemberian obat harus dikurangi menjadi 5 hari pengobatan dalam seminggu (2 hari dalam seminggu tanpa obat). Walaupun dosis pemeliharaan pencegahan ini berhasil dan ditoleransi dengan baik, pengobatan harus dihentikan setelah 6 bulan dan harus dimulai lagi hanya bila penderita kambuh. b. Pengobatan pencegahan gangguan vestibular akibat gangguan peredaran darah serebral dan perifer : Dosis harian sama seperti penggunaan untuk migren, tetapi pengobatan awal cukup sampai gejalanya hilang, biasanya kurang dari 2 bulan. Namun jika untuk vertigo paroksimal, setelah 1 bulan untuk vertigo kronis atau 2 bulan responder dan pengobatan harus dihentikan.
tidak ada perbaikan bermakna, maka penderita harus dianggap sebagai non
Page 37
Sebaiknya diberikan sekali sehari pada malam hari untuk mengantisipasi efek ngantuk. F. OVERDOSIS : Berdasarkan sifat farmakologi obat dapat terjadi sedasi dan astenia. Pada kasus yang jarang telah dilaporkan dan diteliti gejala kelebihan dosis akut seperti sedasi, agitasi dan takikardi. Kelebihan dosis akut dapat diatasi dengan pemberian karbon aktif, kuras lambung dan pengobatan suportif. Tidak ada antidot khusus yang diketahui. Gejala-gejala ekstrapiramidal dan depresi dilaporkan pada penderita yang menerima 10-40 mg/hari untuk 3 minggu dan 15 bulan.
G. KONTRAINDIKASI :
Penderita yang mempunyai riwayat penyakit depresi atau adanya gejala penyakit Parkinson dan kelainan ekstrapiramidal lain.
Penderita yang sedang diobati dengan obat -bloker. H. PERINGATAN DAN PERHATIAN :
Selama minum obat ini dilarang mengendarai kendaraan bermotor dan menjalankan mesin. Keamanan penggunaan pada anak-anak, wanita hamil dan menyusui belum diketahui dengan pasti. Kadang-kadang keletihan dapat bertambah selama pengobatan dengan Flunarizine; jika hal ini terjadi, pengobatan harus dihentikan. Penggunaan dosis yang dianjurkan harus tepat. Harus dilakukan pemeriksaan medis secara berkala, terutama selama terapi pemeliharaan, sehingga gejala ekstrapiramidal dan depresi dapat dideteksi secara dini dan bila perlu, pengobatan dihentikan. Apabila selama terapi pemeliharaan efek pengobatan menurun, maka pengobatan harus dihentikan juga. Pengobatan ini dapat menimbulkan gejala ekstrapiramidal dan depresi serta terjadinya Parkinsonisme terutama pada penderita yang mempunyai faktor predisposisi misalnya, penderita usia lanjut; oleh karena itu, harus digunakan SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 38
dengan hati-hati pada penderita yang demikian. Hati-hati pemberian pada penderita hipotensi. I. INTERAKSI OBAT : Galaktore dapat terjadi pada beberapa wanita yang mendapat obat kontrasepsi oral selama dua bulan pertama pengobatan Flunarizine. Rasa kantuk yang berat dapat terjadi bila Flunarizine diminum bersama alkohol, obat hipnotik atau penenang. J. EFEK SAMPING : Mengantuk, lelah, reaksi ekstrapiramidal, depresi, penambahan berat badan. Efek samping yang jarang dilaporkan : Saluran pencernaan : Nyeri ulu hati, mual, nyeri lambung. Susunan Saraf Pusat : Insomnia, ansietas. Lain-lain : Galaktore, mulut kering, nyeri otot, ruam kulit. K. KEMASAN : FLUNARIZINE Tablet 5 mg HARUS DENGAN RESEP DOKTER SIMPAN PADA SUHU 15-30C
L.
Dus, 3 blister@ 10 tablet
FEATURES AND BENEFITS
FEATURES FLUNARIZINE adalah suatu calcium entry blocker yang bekerja secara selektif dan tidak memiliki efek
BENEFITS Aman digunakan
kontraksi dan konduksi jantung KEMASAN FLUNARIZINE Tablet 5 Mudah digunakan mg Dus, 3 blister@ 10 tablet Dosis awal : Penggunaan dosis mudah di ingat
Page 39
- Pada penderita berusia di bawah 65 sehingga kepatuhan pasien meningkat tahun : pengobatan dimulai dengan 10 mg/hari (2 kali sehari) (waktu malam) - pada penderita berusia diatas 65 tahun pengobatan dimulai dengan 5 mg/hari (1 kali sehari).
Page 40
BAB VIII REFERENSI 1. Migraine Headaches http://my.clevelandclinic.org/disorders/migraine_headache/hic_migraine_h eadaches.aspx. diakses tanggal 12 Desember 2012 2. Gilroy, J. Basic neurology. 3rd ed. Michigan: McGraw-Hill. 2000. p 123126. 3. Srivasta S. Pathophysiology and treatment of migraine and related headache.[Internet]; 2010 Mar 29 [cited 2010 Sept 15]. Available from:http://emedicine.medscape.com/article/1144656-overview 4. Katzung, Bertram. Basic and Clinical Pharmacology. 10th edition. Boston:McGraw Hill. 2007. p 2895. 5. Chawla J. Migraine Headache: Differential Diagnoses & Workup. [Internet];2010 Jun 3 [cited 2010 Sept 15]. Available from:http://emedicine.medscape.com/article/1142556-diagnosis. 6. CURRENT Diagnosis & Treatment in Family Medicine. JE South-Paul, SC Matheny, EL Lewis - 2008 - cfps.org.sg 7. Brunton, LL. Goodman and Gilmans Pharmacology. Boston: McGrawHill.2006. 8. Gladstein. Migraine headache-Prognosis. [Internet]; 2010 Jun 3 [cited 2010Sept 15]. Available from:http://www.umm.edu/patiented/articles/how_serious_migraines_000 097_2.htm 9. http://www.scribd.com/doc/30564114/Migren, diakses tanggal 11 Desember 2012 10. TELINGA BERDENGUNG (TINITUS) http://www.totalkesehatananda.com/tinnitus1.html . diakses tanggal 12 Desember 2012 11. Clinical Neurology. Fifth edition by Greenberg DA, Aminoff MJ, Simon KP. Lange Medical Books / Mc Graw-Hill. Medical Publishing Division. New York. 2002. P: 95-125. 12. Vertigo: Aspek Neurologi, Budi Riyanto Wreksoatmodjo, Rumah
Sakit Marzuki Mahdi, Bogor, Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran No. 144, 2004
13. Flunarizine blocks voltage-gated Na(+) and Ca(2+) currents in cultured rat cortical neurons: A possible locus of action in the prevention of migraine. Ye Q, Yan LY, Xue LJ, Wang Q, Zhou ZK, Xiao H, Wan Q. Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Guangzhou Street 300, Nanjing, Jiangsu Province 210029, PR China. Chin Med J (Engl). 2011 Sep;124(17):264955. 14. Calcium entry blockers in the treatment of vertigo. Olesen JDepartment of Neurology, Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Hellerup, Denmark. Ann N Y Acad Sci. 1988;522:690-7.
Page 41
REFERENSI JURNAL TAMBAHAN

1. J Pharm Pharmacol. 1990 May;42(5):325-31.
Effects of verapamil, nifedipine and flunarizine on haemodynamics and regional blood flows in pentobarbitoneanaesthetized rats. Waite RP, Pang CC, Walker MJ.
Department of Pharmacology & Therapeutics, Faculty of Medicine, University of British Columbia, Vancouver, Canada. Abstract Representative calcium antagonists from proposed class I (nifedipine), class II (verapamil) and class III (flunarizine) have been examined for effects on blood pressure, heart rate, ventricular pressures, ECG, cardiac output and regional blood flow in pentobarbitone-anaesthetized rats. Flow was measured by the microsphere technique. Low and high infusion rates of each drug were chosen to decrease mean arterial pressure by 25 and 40 mmHg, respectively. At equi-depressor infusion rates, all drugs equally decreased total peripheral resistance and slightly increased cardiac output and stroke volume. Heart rate was decreased by verapamil and flunarizine, but increased by nifedipine. Verapamil markedly decreased dP/dtmax of ventricular pressure and prolonged the PR-interval. Flunarizine was similar. Nifedipine decreased dP/dtmax and had no effect on the PR-interval of the ECG. Similar effects on regional blood flow were seen with the three drugs; flow to lungs, heart, liver, skeletal muscle and stomach increased. Correction for blood pressure changes, i.e. conductance, showed that vasodilatation occurred in all regions, with all drugs, except for the skin. Therefore, representatives from three sub-classes of calcium antagonists had similar effects on blood flow but different effects on the heart. PMID: 1976779 [PubMed - indexed for MEDLINE]
2.
Ann N Y Acad Sci. 1988;522:690-7. Calcium entry blockers in the treatment of vertigo. Olesen J.
Department of Neurology, Gentofte Hospital, University of Copenhagen, Hellerup, Denmark.
Page 42
Abstract Few calcium entry blockers have been studied in the treatment of vertigo. Flunarizine and cinnarizine are the most extensively studied substances. They have been shown to be valuable drugs in the therapeutic approach to vertigo. A few pilot studies have been performed with nimodipine but controlled data are lacking. Flunarizine has a direct long-lasting vestibulodepressant effect in both animals and humans. In patients with labyrinthine vertigo, it produced a marked symptomatic relief of symptoms significantly exceeding the effects of placebo or nicergoline. A number of studies dealing with vertigo of central etiology were also positive. Patient selection in such trials, however, is doomed to be less precise so that cautiousness must be exerted in interpreting such studies. The level of proof for flunarizine is still as good as for other substances or better. It is discussed whether the effects are due to calcium entry blocking properties. PMID: 3377379 [PubMed - indexed for MEDLINE] 3. Neurosci Lett. 2011 Jan 10;487(3):394-9. doi: 10.1016/j.neulet.2010.10.064. Epub 2010 Nov 2. Flunarizine blocks voltage-gated Na(+) and Ca(2+) currents in cultured rat cortical neurons: A possible locus of action in the prevention of migraine. Ye Q, Yan LY, Xue LJ, Wang Q, Zhou ZK, Xiao H, Wan Q. Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Guangzhou Street 300, Nanjing, Jiangsu Province 210029, PR China. Abstract Although flunarizine (FLN) has been widely used for migraine prophylaxis with clear success, the mechanisms of its actions in migraine prophylaxis are not completely understood. It has been hypothesized that migraine is a channelopathy, and abnormal activities of voltage-gated Na(+) and Ca(2+) channels might represent a potential mechanism of cortical hyperexcitability predisposing to migraine. The aim of the present study was to investigate the effects of FLN on Na(+) and Ca(2+) channels of cultured rat cortical neurons. Sodium currents (I(Na)) and calcium currents (I(Ca)) in cultured rat cortical neurons were monitored using whole-cell patch-clamp recordings. Both I(Na) and I(Ca) were blocked by FLN in a concentration-dependent manner with IC(50) values of 0.94M and 1.77M, respectively. The blockade of I(Na) was more powerful at more depolarizing holding potentials. The steady-state inactivation curve of I(Na) was shifted towards more hyperpolarizing potentials by FLN. FLN significantly delayed the recovery from fast inactivation of I(Na). Furthermore, the action of FLN in blocking I(Na) was enhanced at higher rates of channel activation. Blockades of these currents might help explain the mechanism underlying the preventive effect of FLN on migraine attacks. Copyright 2010 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
Page 43
PMID: 21050879 [PubMed - indexed for MEDLINE] 4. Chin Med J (Engl). 2011 Sep;124(17):2649-55.
Flunarizine inhibits sensory neuron excitability by blocking voltage-gated Na+ and Ca2+ currents in trigeminal ganglion neurons.
Ye Q, Wang Q, Yan LY, Wu WH, Liu S, Xiao H, Wan Q. Department of Neurology, First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing, Jiangsu 210029, China. Abstract BACKGROUND: Although flunarizine has been widely used for migraine prophylaxis with clear success, the mechanisms of its actions in migraine prophylaxis are not completely understood. The aim of this study was to investigate the effects of flunarizine on tetrodotoxin-resistant Na(+) channels and high-voltage activated Ca(2+) channels of acutely isolated mouse trigeminal ganglion neurons. METHODS: Sodium currents and calcium currents in trigeminal ganglion neurons were monitored using whole-cell patch-clamp recordings. Paired Student's t test was used as appropriate to evaluate the statistical significance of differences between two group means. RESULTS: Both tetrodotoxin-resistant sodium currents and high-voltage activated calcium currents were blocked by flunarizine in a concentration-dependent manner with the concentration producing half-maximal current block values of 2.89 mol/L and 2.73 mol/L, respectively. The steady-state inactivation curves of tetrodotoxin-resistant sodium currents and high-voltage activated calcium currents were shifted towards more hyperpolarizing potentials after exposure to flunarizine. Furthermore, the actions of flunarizine in blocking tetrodotoxinresistant sodium currents and high-voltage activated calcium currents were usedependent, with effects enhanced at higher rates of channel activation. CONCLUSION:
Blockades of these currents might help explain the peripheral mechanism underlying the preventive effect of flunarizine on migraine attacks.
Page 44
5. Epilepsia. 2012 Sep;53(9):1570-6. doi: 10.1111/j.15281167.2012.03623.x. Epub 2012 Aug 13.
A randomized controlled trial of flunarizine as add-on therapy and effect on cognitive outcome in children with infantile spasms.
Bitton JY, Sauerwein HC, Weiss SK, Donner EJ, Whiting S, Dooley JM, Snead C, Farrell K, Wirrell EC, Mohamed IS, Ronen GM, Salas-Prato M, Amre D, Lassonde M, Carmant L. Research Centre and Division of Neurology, Department of Pediatrics, SainteJustine Hospital (CHU Sainte-Justine), Montreal, Quebec, Canada. Abstract PURPOSE: Cognitive impairment is observed commonly in children with a history of infantile spasms (IS). The goal of this study was to prospectively examine the effect on cognitive outcome of a neuroprotective agent used as adjunctive therapy during treatment of the spasms. METHODS: In a randomized controlled trial, patients received a standardized therapy plus flunarizine or placebo. The standardized treatment consisted of vigabatrin as firstline therapy. Nonresponders were switched to intramuscular synthetic adrenocorticotropic hormone (sACTH depot) after 2 weeks and, if necessary, to topiramate after two additional weeks. The Vineland Adaptive Behavior Scale (VABS) and Bayley Scales of Infant Development (BSID) were used as outcome measures 24 months after the intervention. KEY FINDINGS: Sixty-eight of 101 children diagnosed over 3 years in seven centers in Canada received either adjunctive flunarizine or placebo. Sixty-five of the 68 children (96%) became spasm-free within 8 weeks and no late relapse occurred. Bayley and Vineland results were available at baseline and at 24 months in 45 children. There was no significant difference in the BSID developmental quotient between the flunarizine- and placebo-treated children at baseline (44.3 35.5 vs. 30.9 29.8; p = 0.18) or 24 months later (56.9 33.3 vs. 46 34.2; p = 0.29). However, the 10 flunarizine-treated children with no identified etiology had a better outcome than the eight controls at 24 months on both the Vineland Scale (84.1 11.3 vs. 72.3 9.8; p = 0.03) and the Bayley Scale (87.6 14.7 vs. 69.9 25.3; p = 0.07). SIGNIFICANCE: Our study failed to demonstrate a protective effect of flunarizine on cognitive outcome in a cohort of children with IS. An analysis of subgroups suggested that flunarizine may further improve cognitive outcome in children with no identified etiology. Wiley Periodicals, Inc. 2012 International League Against Epilepsy. PMID : 22889307 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Page 45
6. J Glaucoma. 2008 Jan-Feb;17(1):73-8.

Effect of flunarizine, a calcium channel blocker, on intraocular pressure and aqueous humor dynamics in monkeys.
Wang RF, Gagliuso DJ, Podos SM. Department of Ophthalmology, Mount Sinai School of Medicine, New York University, New York, NY 10029, USA. rong-fang.wang@mssm.edu Abstract PURPOSE: To evaluate the effects of flunarizine, a nonselective calcium channel blocker, on intraocular pressure (IOP) in monkeys with laser-induced unilateral glaucoma and on aqueous humor dynamics in normal monkeys. METHODS: The IOP was measured before and hourly for 6 hours after single-dose administration of 0.5%, 1%, or 2% flunarizine to the glaucomatous eye of 8 monkeys with unilateral laser-induced glaucoma. In a separate multiple-dose study, 0.5% flunarizine was applied twice daily for 5 consecutive days to the glaucomatous eye of the same 8 monkeys. IOP was measured at untreated baseline, after treatment with vehicle only, and on treatment days 1, 3, and 5. Tonographic outflow facility and fluorophotometric flow rates of aqueous humor were measured in 7 normal monkeys before and after the fifth dose of twice-daily treatment with 0.5% flunarizine. RESULTS: Unilateral application of 50 microL of 0.5%, 1%, or 2% flunarizine reduced IOP bilaterally. In the treated glaucomatous eyes, flunarizine reduced the IOP for 2, 3, or 5 hours, with a maximum reduction of 2.5+/-0.5 (mean+/-SEM) mm Hg (9%), 3.0+/-0.4 mm Hg (10%), and 5.0+/-0.8 mm Hg (18%) following the 0.5%, 1%, and 2% concentrations, respectively (P<0.01). The maximum reductions in IOP in the contralateral untreated eyes were 1.3+/-0.5 mm Hg, 1.5+/-0.3 mm Hg, and 2.9+/-0.7 mm Hg following the 0.5%, 1%, and 2% concentrations, respectively (P<0.05). Both the magnitude and duration of the ocular hypotensive effect of 0.5% flunarizine were enhanced with twice-daily administration for 5 days. Outflow facility in normal monkey eyes was increased (P<0.05) by 39% in the treated eyes compared with vehicle-treated contralateral eyes and by 41% compared with baseline values, and aqueous humor flow rates were unchanged (P>0.30). CONCLUSIONS: Flunarizine reduces IOP in a dose-dependent manner when administered to glaucomatous monkey eyes, but also has an ocular hypotensive effect on the contralateral untreated eyes. An increase in tonographic outflow facility seems to account for the IOP reduction in normal monkey eyes. PMID: 18303390 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Page 46
7. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 May;43(5):1456-64.

Topical flunarizine reduces IOP and protects the retina against ischemiaexcitotoxicity.
Osborne NN, Wood JP, Cupido A, Melena J, Chidlow G. Nuffield Laboratory of Ophthalmology, University of Oxford, Walton Street, Oxford GB-OX2 6AW, United Kingdom. neville.osborne@eye.ox.ac.uk Abstract PURPOSE: To determine whether topical application of flunarizine reduces intraocular pressure (IOP) and acts as a retinal neuroprotectant and to compare the effectiveness of flunarizine with betaxolol and nifedipine at reducing the influx of calcium and sodium. METHODS: Ischemia was delivered to the rabbit retina by raising the IOP. After 3 days, a flash electroretinogram (ERG) was recorded, and the retina processed for the localization of certain antigens. In the rat, N-methyl-D-aspartate (NMDA) was injected intravitreally, and 8 days later, the retinas were analyzed for the localization of Thy-1 or the relative amounts of mRNAs for antigens located to ganglion cells or photoreceptors. Rats and rabbits received topical flunarizine or vehicle before and after ischemia or NMDA. IOP was measured in rabbits after a single topical application of 2% flunarizine. Studies were conducted on isolated rat retinas, cortical cultures, and brain synaptosomes to compare the effectiveness of flunarizine with nifedipine and betaxolol at reducing the influx of calcium or sodium. RESULTS: Changes in rabbit retinal choline acetyltransferase and parvalbumin immunoreactivities and the b-wave of the ERG caused by ischemia-reperfusion were blunted by topical treatment with flunarizine. Similarly, NMDA induced reductions in Thy-1 immunoreactivity and mRNA for rat ganglion cell antigens (Thy-1 and neurofilament light form) were counteracted by topical application of flunarizine. Topical application of 2% flunarizine significantly lowered the IOP in rabbits over a period of 5 hours. Flunarizine was more effective than betaxolol and much stronger than nifedipine at attenuating veratridine-induced influx of sodium into synaptosomes. Nifedipine, flunarizine, and betaxolol all reduced the NMDAinduced influx of calcium into the isolated retina or cortical neurons, but betaxolol was the least effective. CONCLUSIONS: Topically applied flunarizine reduces IOP and attenuates injury to the whole of the retina, including the ganglion cells. The neuroprotective action of flunarizine is to reduce the influx of calcium and sodium into stressed neurons. The potent effect of flunarizine on sodium influx would be particularly protective to axons. PMID: 11980861 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Page 47
8.
Cephalalgia. 2002 Apr;22(3):209-21.
Efficacy and tolerability in migraine prophylaxis of flunarizine in reduced doses: a comparison with propranolol 160 mg daily.
Diener HC, Matias-Guiu J, Hartung E, Pfaffenrath V, Ludin HP, Nappi G, De Beukelaar F. Department of Neurology, University Essen, Germany. h.diener@uni-essen.de
Erratum in
Cephalalgia. 2002 Jul;22(6):488.
Abstract
This was a phase-IV double-blind equivalence trial designed to assess the efficacy and tolerability of two doses of flunarizine (10 mg o.d.=FLU 10 mg and 5 mg o.d.=FLU 5 mg) in the prophylaxis of migraine, in comparison with slow-release propranolol (160 mg o.d.). A total of 808 subjects were treated in a treatment period of 16 weeks. 142 subjects discontinued the trial prematurely, mainly because of adverse events (n=58). The mean attack frequency in the double-blind period was 2.0 for the FLU 5 mg group, 1.9 for the FLU 10 mg group, and 1.9 for the propranolol group. The mean attack frequency in the last 28 days of the double-blind period was 1.8 for FLU 5 mg, 1.6 for FLU 10 mg, and 1.7 for propranolol. Both flunarizine groups were at least as effective as propranolol (P<0.001 in one-sided test). The percentage of responders (defined as subjects for whom attack frequency decreased by at least 50% compared to run-in) in the last 28 days of the double-blind period was 46% (118/259) for FLU 5 mg, 53% (141/264) for FLU 10 mg, and 48% (125/258) for propranolol. Statistical analysis showed that FLU 10 mg is at least as effective as propranolol (P<0.001) and showed a trend for noninferiority of FLU5 and propranolol (P=0.053). No statistically significant differences between the treatment groups were found for any of the secondary parameters. Overall, 190 subjects reported one or more adverse events during the run-in phase: 54 (20.5%) in the FLU 5 mg group, 76 (27.7%) in the FLU 10 mg group and 60 (22.3%) in the propranolol group. The results of this equivalence trial show that 10 mg flunarizine daily with a drug-free weekend is at least as effective as 160 mg propranolol in the prophylaxis of migraine for all evaluated parameters (one-sided equivalence tests) after 16 weeks of treatment. In addition, 5 mg flunarizine proves to be at least as effective as 160 mg propranolol when looking at the mean attack frequency for both the whole double-blind period and the last 28 days of treatment. However, in the analysis of responders, 160 mg propranolol seems to be slightly better than 5 mg flunarizine. In addition, no significant differences between the three treatments were found with regard to safety: all three treatments were generally well-tolerated and safe. PMID: 12047461 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Page 48
9. IDENTIFICATION
Identification Name Accession Number Type Groups Description Flunarizine DB04841 small molecule Approved Flunarizine is a selective calcium entry blocker with calmodulin binding properties and histamine H1 blocking activity. It is effective in the prophylaxis of migraine, occlusive peripheral vascular disease, vertigo of central and peripheral origin, and as an adjuvant in the therapy of epilepsy.
Structure
Download: MOL | SDF | SMILES | InChI Display: 2D Structure | 3D Structure
Synonyms
(E)-1-[Bis-(p-fluorophenyl)methyl]-4-cinnamylpiperazine 1-(Bis(4-fluorophenyl)methyl)-4-cinnamylpiperazine Flunarizina [inn-spanish] flunarizine dihydrochloride Flunarizine Hydrochloride
Synonyms
Flunarizinum [inn-latin] (E)-1-[Bis-(p-fluorophenyl)methyl]-4-cinnamylpiperazine 1-(Bis(4-fluorophenyl)methyl)-4-cinnamylpiperazine Flunarizina [inn-spanish] flunarizine dihydrochloride Flunarizine Hydrochloride
Flunarizinum [inn-latin]
Salts Not Available Name Company Apo-flunarizine capsules Flufenal Fluvert Issium Novo-Flunarizine Sibelium Vertix Zinasen Not Available
Brand names
Brand mixtures
Categories
Anticonvulsants Vasodilator Agents Calcium Channel Blockers
CAS number Weight Chemical Formula InChI Key InChI
Histamine H1 Antagonists 52468-60-7 Average: 404.4948 Monoisotopic: 404.206405252 C26H26F2N2 InChIKey=SMANXXCATUTDDT-QPJJXVBHSA-N InChI=1S/C26H26F2N2/c27-24-12-8-22(9-13-24)26(23-10-14-25(28)15-11-23)30-19-17-29(18-20-30)16-4-7-21-
Page 49
IUPAC Name SMILES Mass Spec Kingdom Classes
5-2-1-3-6-21/h1-15,26H,16-20H2/b7-4+ Plain Text 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenylprop-2-en-1-yl]piperazine FC1=CC=C(C=C1)C(N1CCN(C\C=C\C2=CC=CC=C2)CC1)C1=CC=C(F)C=C1 Plain Text Not Available Taxonomy Organic
Substructures
Diphenylmethanes Alkanes and Alkenes Phenylpropenes Piperazines Benzene and Derivatives Aliphatic and Aryl Amines Diphenylmethanes Halobenzenes Heterocyclic compounds Aromatic compounds Aryl Halides Styrene Derivatives
Pharmacology Used in the prophylaxis of migraine, occlusive peripheral vascular disease, vertigo of central and peripheral origin, Indication and as an adjuvant in the therapy of epilepsy. Flunarizine is a selective calcium entry blocker with calmodulin binding properties and histamine H1 blocking Pharmacodynamics activity. Mechanism of Flunarizine inhibits the influx of extracellular calcium through myocardial and vascular membrane pores by action physically plugging the channel. The decrease in intracellular calcium inhibits the contractile processes of smooth muscle cells, causing dilation of the coronary and systemic arteries, increased oxygen delivery to the myocardial tissue, decreased total peripheral resistance, decreased systemic blood pressure, and decreased afterload. Absorption 85% following oral administration. Volume of Not Available distribution Protein binding 99% bound to plasma proteins Metabolism Hepatic, to two metabolites via N-dealylation and hydroxylation. Route of elimination Not Available Half life 18 days Clearance Not Available Toxicity Not Available Affected organisms Humans and other mammals Pathways Not Available Pharmacoeconomics Manufacturers Not Available Packagers Not Available Form Route Strength Dosage forms Capsule Oral Prices Patents State Melting point Experimental Properties Unit description Cost Unit Apo-Flunarizine 5 mg Capsule 0.75 USD capsule DrugBank does not sell nor buy drugs. Pricing information is supplied for informational purposes only. Not Available Properties solid Not Available Not Available
Page 50
Property water solubility logP logP logS pKa Predicted Properties hydrogen acceptor count hydrogen donor count polar surface area rotatable bond count refractivity polarizability References Synthesis Reference Not Available General Reference Not Available Resource KEGG Drug PubChem Compound PubChem Substance ChemSpider External Links BindingDB Therapeutic Targets Database PharmGKB Drug Product Database Wikipedia ATC Codes AHFS Codes PDB Entries FDA label MSDS
Value 1.68e-03 g/l 5.3 6.17 -5.4 0 2 0 6.48 6 120.3 44.2
Source ALOGPS ALOGPS ChemAxon Molconvert ALOGPS ChemAxon Molconvert ChemAxon Molconvert ChemAxon Molconvert ChemAxon Molconvert ChemAxon Molconvert ChemAxon Molconvert ChemAxon Molconvert
Link D01303 941361 46507129 819216 50017702 DAP000142 PA10267 846341 http://en.wikipedia.org/wiki/Flunarizine
N07CA03 Not Available Not Available Not Available Not Available

Interactions Drug Interaction
Drug Interactions
Triprolidine
The CNS depressants, Triprolidine and Flunarizine, may increase adverse/toxic effects due to additivity. Monitor for increased CNS depressant effects during concomitant therapy.
Food Interactions
Avoid alcohol. Take without regard to meals.
Targets 1. Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1G Pharmacological action: yes Actions: inhibitor Voltage-sensitive calcium channels (VSCC) mediate the entry of calcium ions into excitable cells and are also involved in a variety of calcium-dependent processes, SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 51
including muscle contraction, hormone or neurotransmitter release, gene expression, cell motility, cell division and cell death. The isoform alpha-1G gives rise to T-type calcium currents. T-type calcium channels belong to the "lowvoltage activated (LVA)" group and are strongly blocked by mibefradil. A particularity of this type of channels is an opening at quite negative potentials and a voltage-dependent inactivation. T-type channels serve pacemaking functions in both central neurons and cardiac nodal cells and support calcium signaling in secretory cells and vascular smooth muscle. They may also be involved in the modulation of firing patterns of neurons which is important for information processing as well as in cell growth processes Organism class: human UniProt ID: O43497 Gene: CACNA1G Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed 2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed 3. Uebele VN, Nuss CE, Fox SV, Garson SL, Cristescu R, Doran SM, Kraus RL, Santarelli VP, Li Y, Barrow JC, Yang ZQ, Schlegel KA, Rittle KE, Reger TS, Bednar RA, Lemaire W, Mullen FA, Ballard JE, Tang C, Dai G, McManus OB, Koblan KS, Renger JJ: Positive allosteric interaction of structurally diverse T-type calcium channel antagonists. Cell Biochem Biophys. 2009;55(2):81-93. Epub 2009 Jul 7. Pubmed 4. Santi CM, Cayabyab FS, Sutton KG, McRory JE, Mezeyova J, Hamming KS, Parker D, Stea A, Snutch TP: Differential inhibition of T-type calcium channels by neuroleptics. J Neurosci. 2002 Jan 15;22(2):396-403. Pubmed 2. Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1H Pharmacological action: yes Actions: inhibitor Voltage-sensitive calcium channels (VSCC) mediate the entry of calcium ions into excitable cells and are also involved in a variety of calcium-dependent processes, including muscle contraction, hormone or neurotransmitter release, gene expression, cell motility, cell division and cell death. The isoform alpha-1H gives rise to T-type calcium currents. T-type calcium channels belong to the "lowvoltage activated (LVA)" group and are strongly blocked by nickel and mibefradil. A particularity of this type of channels is an opening at quite negative potentials, SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 52
and a voltage-dependent inactivation. T-type channels serve pacemaking functions in both central neurons and cardiac nodal cells and support calcium signaling in secretory cells and vascular smooth muscle. They may also be involved in the modulation of firing patterns of neurons which is important for information processing as well as in cell growth processes Organism class: human UniProt ID: O95180 Gene: CACNA1H Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed 2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed 3. Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: Therapeutic Target Database. Nucleic Acids Res. 2002 Jan 1;30(1):412-5. Pubmed 4. Uebele VN, Nuss CE, Fox SV, Garson SL, Cristescu R, Doran SM, Kraus RL, Santarelli VP, Li Y, Barrow JC, Yang ZQ, Schlegel KA, Rittle KE, Reger TS, Bednar RA, Lemaire W, Mullen FA, Ballard JE, Tang C, Dai G, McManus OB, Koblan KS, Renger JJ: Positive allosteric interaction of structurally diverse T-type calcium channel antagonists. Cell Biochem Biophys. 2009;55(2):81-93. Epub 2009 Jul 7. Pubmed 5. Santi CM, Cayabyab FS, Sutton KG, McRory JE, Mezeyova J, Hamming KS, Parker D, Stea A, Snutch TP: Differential inhibition of T-type calcium channels by neuroleptics. J Neurosci. 2002 Jan 15;22(2):396-403. Pubmed 3. Voltage-dependent T-type calcium channel subunit alpha-1I Pharmacological action: yes Actions: inhibitor Voltage-sensitive calcium channels (VSCC) mediate the entry of calcium ions into excitable cells and are also involved in a variety of calcium-dependent processes, including muscle contraction, hormone or neurotransmitter release, gene expression, cell motility, cell division and cell death. Isoform alpha-1I gives rise to T-type calcium currents. T-type calcium channels belong to the "low-voltage activated (LVA)" group and are strongly blocked by nickel and mibefradil. A particularity of this type of channels is an opening at quite negative potentials, and a voltage-dependent inactivation. T-type channels serve pacemaking functions in both central neurons and cardiac nodal cells and support calcium signaling in secretory cells and vascular smooth muscle. They may also be involved in the SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 53
modulation of firing patterns of neurons which is important for information processing as well as in cell growth processes. Gates in voltage ranges similar to, but higher than alpha 1G or alpha 1H Organism class: human UniProt ID: Q9P0X4 Gene: CACNA1I Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed 2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed 3. Uebele VN, Nuss CE, Fox SV, Garson SL, Cristescu R, Doran SM, Kraus RL, Santarelli VP, Li Y, Barrow JC, Yang ZQ, Schlegel KA, Rittle KE, Reger TS, Bednar RA, Lemaire W, Mullen FA, Ballard JE, Tang C, Dai G, McManus OB, Koblan KS, Renger JJ: Positive allosteric interaction of structurally diverse T-type calcium channel antagonists. Cell Biochem Biophys. 2009;55(2):81-93. Epub 2009 Jul 7. Pubmed 4. Santi CM, Cayabyab FS, Sutton KG, McRory JE, Mezeyova J, Hamming KS, Parker D, Stea A, Snutch TP: Differential inhibition of T-type calcium channels by neuroleptics. J Neurosci. 2002 Jan 15;22(2):396-403. Pubmed 4. Histamine H1 receptor Pharmacological action: unknown Actions: antagonist In peripheral tissues, the H1 subclass of histamine receptors mediates the contraction of smooth muscles, increase in capillary permeability due to contraction of terminal venules, and catecholamine release from adrenal medulla, as well as mediating neurotransmission in the central nervous system Organism class: human UniProt ID: P35367 Gene: HRH1 Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References:
Page 54
1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed 2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed 3. Taylor JE, Defeudis FV: Interactions of verapamil, D 600, flunarizine and nifedipine with cerebral histamine-receptors. Neurochem Int. 1986;9(3):379-81. Pubmed 5. Calmodulin Pharmacological action: unknown Calmodulin mediates the control of a large number of enzymes and other proteins by Ca(2+). Among the enzymes to be stimulated by the calmodulin-Ca(2+) complex are a number of protein kinases and phosphatases Organism class: human UniProt ID: P62158 Gene: CALM1 Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL: How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006 Dec;5(12):993-6. Pubmed 2. Imming P, Sinning C, Meyer A: Drugs, their targets and the nature and number of drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2006 Oct;5(10):821-34. Pubmed Enzymes 1. Cytochrome P450 2D6 Actions: substrate Responsible for the metabolism of many drugs and environmental chemicals that it oxidizes. It is involved in the metabolism of drugs such as antiarrhythmics, adrenoceptor antagonists, and tricyclic antidepressants UniProt ID: P10635 Gene: CYP2D6 Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 55
References: 1. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480675. Epub 2009 Sep 1. Pubmed 2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed
2. Cytochrome P450 2B6 Actions: substrate Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics UniProt ID: P20813 Gene: CYP2B6 Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480675. Epub 2009 Sep 1. Pubmed
3. Cytochrome P450 2C9 Actions: substrate Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics. This enzyme contributes to the wide pharmacokinetics variability of the metabolism of drugs such as S- warfarin, SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 56
diclofenac, phenytoin, tolbutamide and losartan UniProt ID: P11712 Gene: CYP2C9 Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480675. Epub 2009 Sep 1. Pubmed 2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed
4. Cytochrome P450 1A1 Actions: substrate Cytochromes P450 are a group of heme-thiolate monooxygenases. In liver microsomes, this enzyme is involved in an NADPH-dependent electron transport pathway. It oxidizes a variety of structurally unrelated compounds, including steroids, fatty acids, and xenobiotics UniProt ID: P04798 Gene: CYP1A1 Protein Sequence: FASTA Gene Sequence: FASTA SNPs: SNPJam Report References: 1. Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development. Curr Med Chem. 2009;16(27):3480675. Epub 2009 Sep 1. Pubmed 2. Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: a comprehensive database on Cytochrome P450 enzymes including a tool for analysis of CYP-drug interactions. Nucleic Acids Res. 2010 SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 57
Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed
Page 58

PKMK Flunarizine

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Judul Asli

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Hak Cipta:

Format Tersedia

PKMK Flunarizine

Diunggah oleh

Hak Cipta:

Format Tersedia

DAFTAR ISI

BAB IV GANGGUAN KESEIMBANGAN

Gambar 1. Bagan Sistim Keseimbangan Manusia

oleh gangguan yang

BAB V TELINGA BERDENGUNG (TINNITUS) Definisi Tinnitus 10

Yang Dapat Tinnitus

Syaraf dan channel penghubungnya

Regulasi dari intracelullular calcium

www.medpharm-sofia.eu/file/DIR5/section4/Calcium antagonist in Eng.ppt.

Kesimpulan dari: http://www.totalkesehatananda.com/ccb1.html

Obat-obat Kelas Ca blockers : 14 SCIENTIFIC DEPARTEMENT Page 34

BAB VII FLUNARIZINE

Nama kimia . 2HCl.

Dus, 3 blister@ 10 tablet

FEATURES AND BENEFITS

BENEFITS Aman digunakan

REFERENSI JURNAL TAMBAHAN

5. Epilepsia. 2012 Sep;53(9):1570-6. doi: 10.1111/j.15281167.2012.03623.x. Epub 2012 Aug 13.

6. J Glaucoma. 2008 Jan-Feb;17(1):73-8.

7. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002 May;43(5):1456-64.

Cephalalgia. 2002 Apr;22(3):209-21.

Cephalalgia. 2002 Jul;22(6):488.

Download: MOL | SDF | SMILES | InChI Display: 2D Structure | 3D Structure

(E)-1-[Bis-(p-fluorophenyl)methyl]-4-cinnamylpiperazine 1-(Bis(4-fluorophenyl)methyl)-4-cinnamylpiperazine Flunarizina [inn-spanish] flunarizine dihydrochloride Flunarizine Hydrochloride

Anticonvulsants Vasodilator Agents Calcium Channel Blockers

CAS number Weight Chemical Formula InChI Key InChI

IUPAC Name SMILES Mass Spec Kingdom Classes

Value 1.68e-03 g/l 5.3 6.17 -5.4 0 2 0 6.48 6 120.3 44.2

N07CA03 Not Available Not Available Not Available Not Available

Avoid alcohol. Take without regard to meals.

Jan;38(Database issue):D237-43. Epub 2009 Nov 24. Pubmed

Anda mungkin juga menyukai