JURNAL PSIKOFARMAKOLOGI Faktor resiko kematian mayor untuk seluruh kematian pada episode awal schizofrenia : implikasi dan

penemuan klinisnya

Michael beary, Richard Hodgson, dan Hiram J Wildgust

Abstrak Penelitian bibliografi telah dilakukan untuk mengidentifikasi dan mengevaluasi faktor resiko kematian mayor yang berhubungan dengan episode awal schizofrenia yang dilakukan oleh WHO 2009. WHO menemukan bahwa diabetes sedikit meningkat, juga pada Abnormalitas lemak, hipertensi ringan dan berat badan berlebih. Pada tahun pertama pengobatan antipsikotik, terdapat peningkatan yang signifikan dari hiperglikemia, obesitaas, Abnormalitas profil lemak, dan hipertensi. Pada schizofrenia kronis, kematian karena kanker dan jantung sepertinya berhubungan dengan kemampuan dan kualitas perawatan. Dengan mengetahui perkembangan terkini maka intervensi dini dari kesehatan fisik, kebiasaan seperti rokok dan penyalahgunaan zat-zat lain, Diabetes melitus, dan hipertensi harus diperhatikan dengan seksama.

Pendahuluan Harapan hidup dari penderita schizofrenia memendek sampai 25 tahun (hilbourne et al; 2009). Penyebab kematian dalam schizofrenia sama dengan kematian di populasi umum (buske et al, 2010; Leucht et al, 2007; Saha et al, 2007). Manajemen penatalaksanaan dari komorbid medis ini dipersulit oleh penyakit, keprofesionalan petugas medis, sikap dari petugas medis.

WHO 2009, melaporkan Mortality risk factor (MRF) secara global tersusun sebagai berikut, Hipertensi, merokok, glukosa yang meningkat, Aktifitas fisik yang kurang, obesitas, dan peningkatan kolesterol. Kita membahas pentingnya manajemen atau intervensi awal MRF, yang dapat menekan angka kematian dari Episode awal schizofrenia.

Metode : Sumber Data Faktor kematian yang ditemukan pada episode awal schizofrenia Penilitian terfokus pada faktor resiko kematian dan bukan dari faktor resiko kesehatan. Makalah ini disusun secara pembahasan yang sistematis, dan pengkajian mendetail.

Hasil dan diskusi klinis Faktor kematian yang ditemukan pada episode awal schizofrenia lingkungan dan perilaku mempengaruhi faktor resiko kematian. WHO melaporkan MRF global secara urut adalah sebagai berikut; Hipertensi, merokok, glukosa yang tinggi, kekurangan aktifitas fisik, obesitas dan menigkatnya kolesterol (2009), sebagai target pencegahan penting dalam strategi kesehatan. Tabel I menunjukkan ringkasan dari penemuan jumlah faktor resiko yang dilaporkan pada episode awal schizofrenia dan perubahannya dalam pengobatan tahun pertama. Hipertensi adalah MRF yang paling penting pada populasi umum (tabel I) jumlah rata-rata dari hipertensi dilaporkan sekitar 25% pada pengkajian modern (McEvoy et al, 2007). Perawatan dengan Antipsikotik pada episode awal schizofrenia sangat signifikan berhubungan dengan memburuknya hipertensi (Talor, et al 2009). Studi di amerika serikat pada schizofrenia kronik, terlihat bahwa hipertensi merupakan faktor resiko kematian pada penyakit jantung (HR=1,38,95% CI 1,32-1,46) (kilbourne et al, 2009). Hipertensi juga berhubungan dengan kematian akibat stroke pada schizofrenia kronik.

Merokok kebanyakan penderita schizofrenia sudah merokok sebelum terdiagnosa (kelly & McCrache 1999). Pada pasien berumur 36-54, merokok meningkatkan resiko kematian pada jantung. 43% pasien meninggal oleh karena penyakit jantung. Perokok pasif belakangan ini telah memperlihatkan tingkat berbahaya yang sama dengan perokok asktif (barnoya & glantz, 2005; lehoder et al, 2007).

Diabetes Melitus, resiko terjadinya meningkat pada schizofrenia sebelum pengobatan dengan Antipsikotik (kohea, 2004). Banyak penelitian episode awal schizofrenia yang memperlihatkan bahwa glukosa uyang meningkat yang berhubungan dengan terapi antipsikotik (tabel I). Diabetes pada 22.817 penderita schizofrenia kronik merupakan faktor resiko penting pada kematian jantung (HR=1,51,95% CI-1,44-1,87)(hilbourne et al, 2009). Faktor gaya hidup dapat mengelola risiko terkait dengan pengurangan 82% dalam risiko diabetes tipe 2 pada orang yang memiliki berbagai macam faktor gaya hidup sehat. kebugaran saja mengurangi risiko kematian terkait dengan diabetes terlepas dari indeks massa tubuh.merokok berhubungan dengan peningkatan risiko 60% dari diabetes tipe 2. metaanalisis dari 11 studi menunjukkan bahwa mengkonsumsi dua atau tiga minuman manis per hari meningkatkan risiko diabetes hingga 25% Dampak antipsikotik pada risiko terkena diabetes atau kadar glukosa abnormal pada FES adalah pada topik yang belum terselesaikan. review oleh dunia psychistric asosiasi menyimpulkan bahwa inkonsistensi untuk menemukan menunjukkan bahwa efek obat unsure dengan pasien, kelompok penyakit, dan mempelajari faktor spesifik antipsikotik, dengan menginduksi remisi psikosis, membantu pasien mengontrol diabetes mereka, karena risiko yang terkait dengan antipsikotik tampaknya akan berkurang pada pasien yang terlibat dalam program gaya hidup. satu kelas penting lain dari obat yang sekarang diakui sebagai faktor risiko untuk diabetes tipe 2 adalah statin. pada skizofrenia, obat penurun lipid telah dikaitkan dengan onset yang lebih cepat dari diabetes dibandingkan antipsikotik. obat ini banyak digunakan dalam skizofrenia, penelitian terakhir menunjukkan bahwa mereka tidak mengurangi semua penyebab kematian pada pencegahan primer, dan mereka harus dibatasi untuk digunakan dalam pencegahan sekunder (taylor et al., 2011). Kebugaran fisik dan aktivitas - Kami telah menemukan tidak ada yang menguji baik dari kebugaran kardiorespirasi atau level aktivitas dari FES. Bagaimanapun, studi untuk meneliti

kebugaran fisik pada anak muda yang telah berkembang menjadi psikosis ditemukan bahwa mereka hampir seluruhnya tidak ada aktivitas fisik(OR=3.3, 95% CI 1.4-7.9) dan mempunyai fungsi kardiorespirasi yang buruk (OR =2.2, 95% CI 0.6-7.8) dibandingkan dengan kontrol (Koivukangas et al., 2010) dua studi dalam skizofrenia kronik mendukung temuan ini (Deimel dan Lohmann, 1983; Lindamer et al., 2008). Banyak studi di skotlandia dan amerika telah menemukan bahwa aktivitas fisik yang kurang menjadi salah satu faktor risiko perilaku yang paling penting untuk kematian akibat jantung dalam kronik skizofrenia (Hamer et al., 2008; Kilbourne et al., 2009). Pembelajaran ulang yang sistematik menemukan sedikit temuan dalam memperbaikitingkat kebugaran pada pasien dengan skizofrenia (Gorczynski dan Faulkner., 2010; Vancampfort et al., 2009). Psikiatri dan kedokteran telah gagal dalam mengenali pentingnya fungsi kardiorespirasi sebagai MRF utama (Blair, 2009). Topik ini telah ditinjau kembali secara menyeluruh (Lee et al., 2010), berdasarkan fungsi kardiorespirasi yang rendah pada diabetes, hipertensi, dan gangguan lipid, dapat menyebabkan kematian yang lebih cepat. Mokdad et al. (2004) diperkirakan di amerika pada tahun 2000 sebanyak 400.000 meninggal akibat diet yang jelek dan tidak cukupnya aktivitas fisik. Khaw et al. (2008) tidak merokok, melakukan aktivitas fisik, sedikit konsumsi alkohol dan lima porsi buah-buahan dan sayuran sehari dikombinasikan untuk memperkirakan perbedaan dalam total kematiandengan perkiraan langsung dengan nilai ekuivalen sebesar 14 tahun. Obesitas - Kenaikan berat badan adalah tantangan utama bagi masyarakat modern, namun secara paradoks harapan hidup secara keseluruhan justru terus meningkat. Kenaikan berat badan dikaitkan dengan meningkatnya risiko hipertensi, diabetes, dan tingkat lipid abnormal. Tampak bahwa kategori obesitas (BMI> 30) adalah kelompok dengan risiko kematian utama, dibandingkan dengan kategori kelebihan berat badan (Flegal et al., 2007). Kenaikan berat badan adalah persoalan penting dalam pemakaian jangka panjang semua antipsikotik pada pasien dengan FES, dengan persentase besar pasien menjadi kelebihan berat badan (Tabel 1). Dalam 15-20 tahun terakhir, faktor gaya hidup tidak mempengaruhi BMI rata-rata pasien ketika pertama kali mengalami skizofrenia (De Hert dkk., 2008). Sejumlah besar dari obat-dampingan dan obat antidepresi telah diketahui secara bebas berkaitan dengan kenaikan berat badan pada pasien dengan FES yang tak diobati (Strassnig et al., 2007).

Hasil dari pengelolaan berat badan adalah sedang saja (Bushe et al, 2009;.. Faulkner et al, 2007); namun pendekatan non-farmakologis telah menunjukkan manfaat dalam pencegahan kenaikan berat badan (Alvarez-Jimnez et al, 2008;. Menza dkk , 2004).. Kuk dkk. (2006) menemukan bahwa lemak visceral adalah prediktor independen dari semua penyebab kematian. Sejumlah penelitian mengenai FES melaporkan peningkatan jumlah lemak visceral (Thakore et al., 2002), sedangkan penelitian lain melaporkan tidak ada perbedaan (Zhang et al., 2004). Perbedaan-perbedaan ini dapat dijelaskan dengan komposisi etnis yang berbeda dari berbagai populasi, gaya hidup yang berbeda dan persoalan-persoalan metodologis lainnya. Ada sejumlah besar studi epidemilogi jangka panjang pada populasi umum yang menghubungkan asosiasi terbalik antara BMI dengan risiko bunuh diri (Bjerkeset dkk., 2008; Kaplan dkk., 2007a, 2007b;. Magnusson dkk., 2006;. Mukamal dkk., 2007, 2009, 2010). Kami mengidentifikasi satu penelitian di skizofrenia yang menghubungkan pasien dengan BMI rendah dengan risiko bunuh diri yang lebih tinggi (Limosin et al., 2007). Ini adalah topik penting yang belum ditinjau dalam kepustakaan skizofrenia (Hor dan Taylor, 2010;. Hawton et al, 2005). Karena bunuh diri adalah penyebab utama kematian pada pasien muda dengan skizofrenia, temuan ini menimbulkan kekhawatiran tentang penurunan berat badan dengan tidak adanya studi mengenai skizofrenia yang berkualitas tinggi. Selanjutnya, ada beberapa bukti bahwa penurunan berat badan tidak selalu menguntungkan (Srensen et al, 2005). Dislipidemia - Kadar lipid yang abnormal sehingga meningkatkan mortalitas, tertera pada Tabel 1, bersama dengan nilai rata-rata dalam FES. Hanya beberapa penelitian menunjukkan adanya peningkatan kadar tersebut. Faktor-faktor yang menyertai seperti ukuran dari penelitian, etnis, rokok dan kategori diagnosis yang terkait. Tabel 1 judalam ga menunjukkan detil dari perubahan profil lipid yang mengikuti penggunaan anti psikotik dalam 12 bulang, secara umum menunjukkan semakin parahnya nilai LDL (low density lipoprotein) dan kadar trigliserid.

Telah diperkirakan bahwa laki-laki muda dengan level serum kolesterol <5,17 mmol/l dibandingkan dengan yang lebih tinggi yaitu >6,21 mmol/l,harapan hidup lebih panjang sekitar 3,8- 8,7 tahun (Stamler et al, 2000). Bagaimanapun, penelitian di Amerika Serikat

menunjukkan 22.817 pasien dengan skizofrenia kronik yann terus dipantau selama 8 tahun, menunjukkan bahwa hiperlipidemia berhubungan dengan penurunan mortalitas kardiak (HR= 0,88, 95% CI 0,84-0,92) (Kilbourne et al., 2009). Kompleksitas subjek ini lebih jauh lagi dihubungkan dengan ilustrasi meta analisis dari 11 studi pada 65.229 pasien perawatan utama yang dipantau selama 224.000 orang/tahun, ditemukan tidak adanya bukti mengenai keuntungan dari terapi statin pada semua penyebab mortalitas dalam semua jenis kelamin sebagai prevensi utama dari hiperkolesterolemia (Ray et al., 2010). Studi dari Cohrane menunjukkan manfaat baru dari penggunaan statin pada prevensi terkait dengan peningkatan insiden penyakit, melainkan gagalnya mendapatkan terapi yang sesuai. Ini menunjukkan bahwa tenaga kesehatan mental perlu untuk lebih sistematis untuk melakukan skrining terhadap fisik bagi pasiennya (Taylor et al.,2011) Penyalahgunaan Alkohol dan Obat - Penyalahgunaan obat mengarah pada psikosis awal yang memiliki prognosis yang buruk dan kurang respon terhadap terapi antipsikotik. Diantara obat antipsikotik lainnya, Clozapine menunjukkan peningkatan dalam menurunkan kekambuhan penyalahgunaan zat dan. Ini menunjukkan penurunan jumlah kematian pasien skizofrenia yang diobati dengan clozapine dibandingkan antipsikotik lainnya. Penyalahgunaan obat terlarang berhubungan dengan tingginya angka kematian pasien skizofrenia. Pasien skizofrenia dengan penyalahgunaan obat memiliki resiko dua kali lebih tinggi untuk melakukan bunuh diri.

Medikasi Antipsikotik - Penggunaan obat antipsikotik merupakan factor penting untuk menurunkan angka kematian pasien skizofrenia, tetapi pada tinjauan sistematik ditemukan beberapa bukti bahwa paparan antipsikotik yang lama meningkatkan kematian pada skizofrenia. Walaupun mayoritas dari studi meliputi penggunaan luas dari antipsikotik generasi ke dua. Lambat laun ditemukan bukti peningkatan kematian skizofrenia berhubungan dengan antipsikotik generasi ke dua. Studi nasional tentang penggunaan antipsikotik pada perawatan skizofrenia di RS ditemukan bahwa penggunaan antipsikotik dibandingkan non-antipsikotik tidak terkait dengan menurunnya angka kematian. Resiko kematian ditemukan sangat signifikan menurun pada pasiem yang menggunakan antipsikotik jangka lama daripada tidak menggunakan antipsikotik. Tidak ada perbedaan resiko kematian jantung iskemik pada penggunaan antipsikotik. Pada studi

ditemukan bahwa polifarmasi antispikotik berkontribusi pada meningkatnya angka kematian. Dimana penggunaan jangka lama Benzodiazepine berkaitan dengan meningkatnya resiko kematian. (baandrup et al., 2010). Faktor risiko kematian yang muncul sebelum atau saat didiagnosis skizofrenia . Dahulu, Skizofrenia dipandang hanya sebagai gangguan mental, namun sekarang ada bukti yang cukup untuk mendukung pandangan bahwa itu adalah penyakit multisistem (mitchell dan dinan, 2010). Hal ini akan membantu manajemen fokus dan penelitian pada skizofrenia untuk mempertimbangkan baik penyakit fisik, mental dan genetik. Menetapkan faktor - faktor risiko risiko genetik dan lingkungan untuk skizofrenia sangat kompleks. Teka-teki keterlibatan gen atau lingkungan yang ditandai oleh sebuah studi kematian jantung pada skizofrenia (Kilbourne et a 2009) menunjukkan peningkatan risiko (HR = 1.17,95% CI 1,07-1,28) setelah mengendalikan faktor -faktor sosiodemografi , klinis dan perilaku. Dalam studi genetik dan kematian dini di gangguan spektrum schizoprhenia mendukung pandangan bahwa faktor-faktor lingkungan dan faktor bertanggung jawab atas kematian pada adopsi (Hakko et.al 2011). Satu jalur umum yang potensial untuk kedua peningkatan risiko skizofrenia dan penyakit fisik adalah berat badan lahir rendah, pada penelitian di Inggris menemukan bahwa pasien yang berkembang skizofrenia lebih cenderung memiliki berat lahir rendah daripada berat lahir kontrol (p<0.0001 OR = 2.6,95% CI 2.0-3.3) (Kunugi et al., 2001) . Berat badan lahir rendah juga dapat menjadi faktor risiko atau jalur umum untuk insiden yang lebih tinggi pada diabetes yang diamati pada orang dengan skizofrenia dan kerabat mereka yang mendahului pengenalan anti psikotik. Pengurangan berat badan pada populasi umum dikaitkan dengan penyakit dengan onset lambat termasuk diabetes tipe 2, hipertensi, dan penyakit jantung . Beberapa studi belakangan telah menkonfirmasi penemuan ini. Fu et al. (2009) telah mensimulasi malnutrisi pada fetus dan berat lahir rendah pada tikus dan menyimpulkan bahwa prosedur mereka memodifikasi karakteristik epigenetik dari hepatic sepanjang gen. Saat level prolaktin telah dilaporkan normal pada pasien drugnaive (Byerly eyt al 2007) Kuruvilla et al 1992 segal et al 2004), kasus dari abad kesembilan belas pada perempuan dengan skizofrenia sering melaporkan gangguan menstruasi (Kohen dan wildgust, gen tikus IGF-I yang membentang non genetik yang

2008). Kadar prolaktin di awal skizofrenia telah kembali diperiksa dan ditemukan sedikit meningkat pada 22% pasien berisiko tinggi psikosis dan 27% pasien dengan antipsikotik (aston et al 2010). Kadar prolaktin dilaporkan oleh Aston et al. yang meningkat tapi hasil dari studi perawat US (Hankinson et al 1999: tworoger et al 2004,2007) tentang dampak jangka panjang dari tinggi prolaktin (lebih rendah beberapa tingkat yang dilaporkan oleh Aston) meningkatan risiko kanker payudara. Meta analisis dari studi kanker payudara pada

skizofrenia menunjukkan 12% peningkatan risiko kanker payudara (catts et al 2008) dan studi epidemiologi prospektif pada skizofrenia menemukan rasio peningkatan SMR ( Standarised mortality ratio) dari 2.8,95% CI 1.6-4.9 (tran et.al 2009). Abnormalitas dari reseptor lipoprotein bisa dihubungkan dengan perubahan metabolik seperti hiperkolesterolemia dan pemendekan umur (Rader et al., 2003). Ekspresi dari dua reseptor untuk reelin (Fatemi, 2001), very low-density lipoprotein receptor (VLDLR) dan apolipoprotein E receptor type 2 (ApoER2), ditemukan abnormal pada obat dan medikasi pasien dengan skizofrenia. Ada korelasi negatif antara level VLDLR mRNA dan keparahan dari gejala klinis. Penulis menyimpulkan bahwa perbedaan metabolisme lipoprotein mungkin berhubungan dengan kerentanan terhadap penyakit jantung dan kematian usia muda. Pemendekan panjang telomer telah diajukan sebagai penanda dari penuaan manusia (De Meyer et al., 2008), dan Fernandez-Egea et al. (2009) telah memperlihatkan bahwa pasien antipsikotik dengan non-afektif psikosis yang telah berkurang panjang telomernya, diperkirakan memiliki kerentanan penuaan prematur, walaupun hal ini mengarah kepada banyak faktor lingkungan termasuk stress dan merokok (Epel et al., 2004). Interpretasi mengatakan bahwa skizofrenia adalah gangguan dari percepatan penuaan (Kirkpatrick et al.,2008). Mekanisme yang berhubungan dengan stres lainnya mungkin hiperkolesterolemia, dan tinjauan sistematis dari kortisol di FES mengidentifikasi tujuh penelitian yang memperlihatkan peningkatan level kortisol yang signifikan dan satu penelitian dengan nilai normal (Bradley and Dinan, 2010). Aktivitas fisik yang tinggi dan kebugaran telah memperlihatkan untuk meminimalkan efek stres dalam menurunkan panjang telomer (Puterman et al., 2010), sedangkan orang dengan skizofrenia memiliki level kebugaran yang rendah (Koivukangas et al.,2010). LITAA Perkembagan klinis dan implikasi penelitian

Pembahasan ini mengidentifikasi data

yang terbatas yang berkaitan dengan MRF pada

skizofrenia kronis dan masyarakat umum, tapi kami tidak dapat menemukan studi di FES yang telah meneliti dampak dari faktor-faktor risiko pada kardiovaskular atau semua penyebab kematian. Selain itu, hampir tidak ada data prospektif sehubungan dengan

pendekatan tertentu dalam skizofrenia yang dapat meningkatkan harapan hidup. Keterbatasan kita dalam memahami tentang kematian pada skizofrenia adalah belum banyaknya ulasan mengenai dampak dari obat penyerta dan alkohol, atau merokok (Saha et al., 2007), semua komorbiditas utama dalam FES. Kematian sebagai tolak ukur (Bushe et al., 2010) akan berpengaruh dalam studi jangka panjang pada pasien dengan FES. Dalam FES, pendekatan pragmatis adalah dengan memanfaatkan pedoman yang diterbitkan untuk memantau dan mengelola kesehatan fisik. (De Hert et al., 2009, 2011a; NICE, 2001a, 2002b) Pedoman ini, bagaimanapun, didasarkan pada konsensus para ahli dan pengalaman klinis dari bukti berkualitas tinggi dari uji coba terkontrol secara acak (Tosh et al., 2010; Faulkner et al., 2007). Pembahasan yang sistematis pada skizofrenia kronis untuk berhenti merokok dan mangatur berat badan menunjukkan hasil yang mengecewakan. Demikian juga, tinjauan sistematis pada kebugaran pada skizofrenia (Gorezynski dan Faulkner, 2010)menunjukkan bahwa penelitian kecil pada area ini telah selesai. Temuan ini menggambarkan suatu tantangan utama untuk mengurangi MRF utama dalam FES. Tabel 2 ringkasan temuan kami untuk dasar bukti untuk MRF dan pengelolaan empat global MRF terpenting untuk semua penyebab kematian dalam populasi umum (WHO, 2009) dan pada skizofrenia. Berdasarkan bukti dalam skizofrenia yang masih kurang, kita harus mengasumsikan pada saat ini bahwa faktor-faktor yang sama berlaku di FES. Penekanan harus pada berhenti merokok, hipertensi, diabetes dan kebugaran kardiorespirasi bukan pada berat badan, dimana massa tubuh tampaknya berbanding terbalik dengan bunuh diri, penyebab utama kematian pada pasien yang lebih muda. Studi epidemiologi dan intervensi jangka panjang diperlukan untuk menilai MRF ini di FES dan mengembangkan penanganan yang berbasis bukti. Program OPUS merupakan contoh, menempatkan kegiatan fisik di jantung pada pendekatannya, dan menciptakan banyak minat (Frederic, 2010). Dalam populasi umum, perubahan gaya hidup sehat dapat meningkatkan waktu hidup hingga 14 tahun, dan empat perilaku sehat mengurangi risiko diabetes sebesar 80% (Mozaffarian et al., 2009), maka akan tampak masuk akal untuk menerapkan strategi protektif dalam manajemen skizofrenia. Temuan penting spesifik untuk skizofrenia adalah meningkatnya kematian akibat penyakit jantung dan kanker dimana bukan karena

peningkatan dari insidensi dari penyakit, tetapi lebih kepada kegagalan dalam penerimaan terapi yang sesuai. Hal ini membuat petugas kesehatan jiwa menjadi sistematis pada saat memberi nasihat kepada pasien perawatan kesehatan fisik yang baik untuk intervensi skrining (Hodgson et al., 2010)