HUBUNGAN STRUKTUR, STEREOKIMIA, IKATAN KIMIA , DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Oleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt.

JURUSAN FARMASI FKIK

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

FAKTOR STRUKTUR AKTIVITAS

STEREOKIMIA MOLEKUL OBAT

JARAK ANTAR ATOM / GUGUS

DISTRIBUSI ELEKTRONIK & KONFIGURASI MOLEKUL

STEREOISOMER
DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH SIFAT INTERAKSI OBAT RESEPTOR ADSORBSI ISOMER PADA PERMUKAAN RESEPTOR YANG SESUAI

ISOSTERISME LANGMUIR
SENYAWA, KELOMPOK ATOM, RADIKAL, MOLEKUL JUMLAH & PENGATURAN e = ISOLEKTRIK KIMFIS = N2 & CO

ISOSTERISME GRIMM
PENAMBAHAN H PADA ATOM/ MOLEKUL YG KEKURANGAN e PADA ORBITAL TERLUAR ISOSTERIK -CH= & -N= -CH2- & -NH-

ISOSTERISME ERLENMEYER
ATOM, ION, MOLEKUL JUMLAH, BENTUK, UKURAN, POLARITAS ELEKTRON PADA LAPISAN TERLUAR = Cl , Br, SH ClH, BrH, SH2

ISOSTERIK
ATOM DALAM MOLEKUL KIMFIS MIRIP UKURAN, KEELEKTRONEGATIFAN, STEREOKIMIA SAMA

ISOSTERISME CONTOH
COO- , SO2NR CO-, SO2 Cl, CF3

KEGUNAAN
MODIFIKASI STRUKTUR ANALOG LEBIH SELEKTIF ANTIMETABOLIT

BIOISOSTERISME FRIEDMAN
PENGGANTIAN GUGUS FUNGSI PERUBAHAN AKTIVITAS BIOLOGIS

BURGER
BIOISOSTERISME KLASIK ATOM / GUGUS MONOVALEN
R-X-Hn X = C, N, O, S R-X X = F, Cl, Br, I

ATOM / GUGUS DIVALEN

R-X-R X = O, S, CH2, NH

 ATOM / GUGUS TRIVALEN R-N=R, R-CH=R, R-P-R, R-As=R, R-Sb=R ATOM / GUGUS TETRAVALEN R=N+=R, R=C=R, KESAMAAN CINCIN PENGGANTIAN GUGUS DALAM SATU CINCIN

BIOISOSTERISME NON KLASIK

SUBSTITUSI GUGUS PENGATURAN ELEKTRONIK & STERIK SERUPA INDUK SUBSTITUSI GUGUS PENGATURAN ELEKTRONIK & STERIK TIDAK = AKTIVITAS = SIKLIK NON SIKLIK

HANSCH
ISOMETRIK BIOISOSTERISME KWALI & KWANTI = R O2NH NH2 S
R 4-Cl 3-OC2H5 Log 1/C 4.80 4.88 0.23 0.12 0.70 0.62

HANSCH
NONISOMETRIK BIOISOSTERIK KWALI = KWANTI BEDA MODIFIKASI ARILAMIDA
R Log 1/C 4-F -2.6 0.27 4-NO2 -2.6 0.18 0.06 0.78
E s

0.78 -1.28

DESEPTOR
GUGUS PENGGANTI ANTAGONIS KLORPROXITEN AMITRIPTILIN S PENEKAN SSP PERANGSANG SSP
CH CH2CH2N(CH3)2 CH CH2CH2N(CH3)2

ISOMER AKTIVITAS
ISOMER GEOMETRIK ISOMER KONFORMASI DIASTEREOISOMER ISOMER OPTIK

ISOMER GEOMETRIK
CIS TRANS

H3C

OH CH2

H3C

CH2

CH3 CH2

H2C H O

<<<
CH3 HO

trans - Dietilstilbestrol OH cis - Dietilstilbestrol

ISOMER KONFORMASI
SENYAWA SIKLIK NON AROMATIK TRIMEPERIDIN AKSIAL & EQUATORIAL ANALGESIK =
CH3 H H H O C2H5 C O H H H H CH3 N+ CH3

O C2H5 C H O H3C CH3 H H H

H H CH3

N+

AROMATIK PLANARITAS RIGIDITAS IKATAN RESEPTOR

FLUOREN X = METIL & METOKSI PLANAR >>> X = ETIL, ISOPROPIL, TERSIER BUTIL TDK PLANAR <<<
X

Cl

H2 H2 H2 H2 C C N C C Cl

DIASTEREOMER
2 / > PUSAT ATOM ASIMETRIK GUGUS FUNGSI SAMA TIPE REAKSI SAMA GUGUS SUBSTITUSI PADA RUANG BERBEDA SIFAT FISIK & BIOLOGIS, KECEPATAN REAKSI BERBEDA

DIASTEREOMER
DISTRIBUSI, METABOLISME, INTERAKSI OBAT - RESEPTOR
B A B' A' C' A' C A B' C' B C

ISOMER OPTIK BECKETT

SIFAT KIMIA FISIKA SAMA KEMAMPUAN MEMUTAR BIDANG CAHAYA TERPOLARISASI BERBEDA

MEKANISME
PERBEDAAN DISTRIBUSI ISOMER DALAM TUBUH
ISOMER OPTIK CAIRAN TUBUH DIASTEREOMER PERBEDAAN ADME ENZIM STEREOSPESIFIK ADSORBSI STEREOSPESIFIK PADA SISI KEHILANGAN

CUSHNY
ISOMER RESEPTOR OPTIS AKTIF DIASTEREOMER AKTIVITAS BERBEDA

EASSON & STEDMAN

SALAH 1 ISOMER BERINTERAKSI DG RESEPTOR YG LAIN TIDAK
H2 H C H N+ C H OH H3C H2 OH C H N+ C H H H3C X
daerah datar tempat hidroksil

tempat anionik

daerah datar tempat hidroksil

tempat anionik

(-) Epinefrin

(+) Epinefrin

CONTOH
(-) HIOSIAMIN 15 20 X (+) VASOKONSTRIKTOR D-(-)ADRENALIN 12 15 X (+) PRESOR (-)SINEFRIN 60 X (+) ANTIHIPERTENSI (-)--METILDOPA (+) TIDAK ADA EFEK D-(-)-TREO KLORAMFENIKOL ANTIBAKTERI L(+) TIDAK

CONTOH
L(+)-ASAM ASKORBAT ANTISKORBUT (-) TIDAK S-(+)-INDOMETASIN ANTIRADANG R(-) TIDAK

JARAK ANTAR ATOM

JARAK IDENTITAS
JARAK ANTARA 2 IKATAN PEPTIDA 3.61 A JARAK ANTARA 2 IKATAN HELIKS PROTEIN 5.5 A

JARAK 3.61 A
PARASIMPATOMIMETIK ESTER KARBONIL & N-METIL 7.2A (2 X 3.61A) KURARE JARAK ANTAR N-KUARTENER 14.5 A (4 X 3.61A) ESTROGEN NON STEROID JARAK IKATAN HIDROGEN 14.5A

JARAK 5.5A
JARAK AMONIUM KUARTENER DENGAN GUGUS KARBOKSIL PADA SENYAWA ANESTESI LOKAL PROKAIN, DIFENHIDRAMIN, PIPEROKSAN, ADIFENIN

IKATAN KOVALEN PENGGUNAAN BERSAMA PASANGAN ELEKTRON

ENERGI IKATAN TERBESAR

NITROGEN MUSTAR MENGHAMBAT BIOSINTSA SEL ANTIKANKER MEKLORETAMIN SIKLOFOSFAMID KLORAMBUSIL TIOTEPA

CH2CH2Cl H3C N CH2CH2Cl

+

CH2CH2Cl Cl H3C N+ CH2 C H2 H2 C H3C N

CH2CH2Cl CH2CH2+ R-H CH2CH2Cl

H2CH2C N CH3 H2C

N+ CH3 Cl
-

H3C

N CH2CH2R

RH2CH2C R'-H CH2CH2R H3C N CH2CH2R'

RH2CH2C

R-H & R-H = KARBOKSILAT, FOSFAT, SULFHIDRIL

ANTIBIOTIK -LAKTAM
ALKILASI SERIN TRANSPEPTIDASE SINTESA AKHIR DINDING SEL BAKTERI =
C O C C N C O C

+ H2N-PROTEIN

C HN NH PROTEIN

ORGANOFOSFAT
SERIN ASETILKOLINESTERASE PENUMPUKAN ASETILKOLIN INSEKTISIDA
R P R' X + HO O(S) HN H2 C CH OC ENZIM SERIN R HP R' O(S) O HN H2 C CH OC ENZIM SERIN

As-ORGANIK
ANTIBAKTERI SALVARSAN KARBARSON

As

SH HS R As

S S

Hg-ORGANIK
DIURETIK MERKAPTOMERIN KLORMERODRIN

Hg.X

H+

Hg++ +

SH Hg Y

S Y

ASAM ETAKRINAT
HAMBATA N SINTESA ENERGI RESORBSI Na+ DIURETIK
O H2 C C C OCH2COOH

C2H5 + R-SH

O H2C S R H C C OCH2COOH

C2H5

IKATAN ION
TARIK MENARIK ELEKTROSATIK ANTARA ION ION MUATAN BERLAWANAN ANION RESEPTOR
KARBOKSILAT AS ASPARTAT & GLUTAMAT SULFHIDRIL SISTEIN FOSFORIL ASA NUKLEAT

KATION RESEPTOR
AMINO LISIN, GLUTAMIN, ASPARAGIN, ARGININ, GLISIN & HISTIDIN

 KATION POTENSIAL R3NH+ R 4N + R2C=NH2+ ANION POTENSIAL RCOO RSO3 RCOS-

COLOUMB
E = eaeb Dr ea & eb = muatan ion D = tetapan dielektrik medium r = jarak antar ion

AKRIDIN - ANTIBAKTERI
PH 7.3 SUHU 37C 60% KATION ANION, NON ION, SWITER ION TIDAK EFEKTIF LUAS PERMUKAAN PLANAR >> 38A2

8 7 6 5

1 2 3

NH2+

N
10

N H N H N H

N+ H

NH2

N H

NH2+

DIPOL DIPOL / ION

PERBEDAAN KEELEKTRONEGATIFAN C, O, N DISTRIBUSI ELEKTRON TIDAK SIMETRIS DIPOL SENYAWA DIPOLAR O O
O C R C R' R C O R' R H N R' R KARBONIL ESTER AMIDA H2 C O ETER H2 C R' R CN NITRIL

METADON = ANALGESIK
CO DIGANTI CH2 ANALGESIK HILANG
O C CH2CH3

C N(CH3) 2 H2C HC CH3

IKATAN HIDROGEN
H (parsial +) DENGAN O,N,F (oktet lengkap parsial -) IKATAN HIDROGEN KIMFIS AKTIVITAS IKATAN HIDROGEN INTRAMOLEKULER IKATAN HIDROGEN INTERMOLEKULER INTRA >>> INTER

PIRAZOLON

H N H3C

H N

H3C

H H3C

H3C

PIRAZOLON
1-FENIL-2,3-DIMETIL-5-PIRAZOLON ANALGESIK >>> 1-FENIL-3-METIL-5-PIRAZOLON POLIMER LINIER
TITIK LEBUR NAIK KELARUTAN AIR NAIK TIDAK DAPAT MENEMBUS MEMBRAN SSP ANALGESIK <<<

ASAM HIDROKSI BENZOAT

H O O C OH H O C OH O H O C OH O

ASAM HIDROKSI BENZOAT

ORTO HIDROKSI BENZOAT
KELARUTAN AIR <<< MENEMBUS SSP ANALGESIK OH BEBAS KARBOKSIL ANTIJAMUR

PARA HIDROKSI BENZOAT

POLIMER KELARUTAN AIR >>> MENEMBUS SSP <<< TIDAK ADA EFEK ANALGESIK

ESTER ASAM HIDROKSI BENZOAT

H O O C OCH3
ESTER ORTO HIDROKSI BENZOAT (METIL SALISILAT) - ANALGESIK

H O C

H O C

O OCH3

OCH3

ESTER PARA HIDROKSI BENZOAT (NIPAGIN) - ANTIBAKTERI

ANTIKANKER

NH2 N N H N N

O NH N O TIMIN

CH3 N N H

H2O H N N NH2

H2 N N NH O SITOSIN

ADENIN

GUANIN

ANTIKANKER - ANTIMETABOLIT
PURIN 6-MERKAPTOPURIN, TIOGUANIDIN, AZATIOPRIN PIRIMIDIN 5-FLUOROURASIL AS FOLAT AMETOPTERIN, METOTREKSAT AS GLUTAMAT AZASERIN

IKATAN VAN DER WAALS

ANTAR ATOM TIDAK BERMUATAN , JARAK 4-6A JUMLAH IKATAN SENYAWA BM TINGGI BERMAKNA IKATAN CINCIN BENZEN DG BIDANG DATAR RESEPTOR

ISTATIN TIOSEMIKARBAZON
O
5 6

N N H O

H N

NH2

SUBSTITUEN RADIUS (A) F Cl Br CH3 I 1.2 1.35 1.80 1.95 2.0 2.5

AKTIVITAS RELATIF POSISI 5 POSISI 6 100 100 35.5 43.1 4.2 11.7 3.1 10.5 0 0.3 0 3.9

IKATAN HIDROFOB
SISI NON POLAR OBAT + AIR IKATAN H quasi crystalline (icebergs) NON POLAR OBAT + NON POLAR RESEPTOR IKATAN HIDROFOB IKATAN H TERGANGGU icebergs PECAH ENTROPI NAIK TIDAK ADA KONTAK DG AIR ISOLASI

TRANSFER MUATAN
KOMPLEKS PADA IKATAN HIDROGEN DISTABILKAN GAYA TARIK MENARIK ELEKTROSASTIK DONOR e DAN ASEPTOR e
I+ IN+ CH3 N+ CH3 . IN+ CH3

BAKER
DONOR ELEKTRON
KAYA e ALKENA, ALKUNA, AROMATIK TERSUBSTITUSI, GUGUS e DONOR PASANGAN e SUNYI R-O:-H, R-O:-R

ASEPTOR ELEKTRON
KURANG e 1.3.5 TRINITROBENZEN, TETRASIANOETILEN, TETRAKLOROBENZOKUINON H ASAM LEMAH R-O-H, Ar-O-H, R-SH

RESEPTOR
DONOR e ASPARTAT, GLUTAMAT, SISTIN, METIONIN, TIROSIN. ASEPTOR e SISTEIN, ARGININ, LISIN

DONOR & ASEPTOR e HISTIDIN, ASPARAGIN, GLUTAMIN, SERIN, TREONIN, HIDROKSIPROLIN, TRIPTOFAN, TIROSIN

OBAT DONOR e
ANIONIK RCOO-, RCOS-, RSO3-, RSO2-, RCSS-, RPO(O-)2 DAN RAsO(O) 2. BASA LEMAH R3N, R3NO SULFUR NETRAL R2S, RSSR, ROSO2R. NITROGEN NETRAL RONO, RONO2, R3CONO2, R3CNO, R-N=N-R FOSFOR NETRAL R3P, (RO)3P, RP(OR)2 OKSIGEN NETRAL R2O, R2C(OR)2.

OBAT ASEPTOR e
ASAM LEMAH RSH, RNHCSNR2. FOSFOR NETRAL R3PO, R2PO(NH2). KATIONIK

OBAT ASEPTOR & DONOR e

ANIONIK BASA LEMAH ASAM LEMAH NITROGEN NETRAL FOSFOR NETRAL OKSIGEN NETRAL AROMATIK MONOSIKLIK HETEROSIKLIK

O H
(a) (b)

a = transfer muatan antara 2 gugus spesifik b = transfer muatan antara 2 awan e molekul

H N H

ANTIMALARIA
AKRIDIN & AMINOKUINOLIN INTERKALASI DIANTARA PASANGAN BASA DNA HAMBATAN SINTESA DNA & RNA CINCIN AROMATIK OBAT BASA DNA

 HALUSINOGEN, PSIKOTOMIMETIK, PSIKOTROPIK, INDOL DONOR e RESEPTOR ASEPTOR e

ASETILKOLIN
CH3 H3C a O H2C serin B:H
+
+

C b O b

H2 H2 C C N+ CH3 CH3 c a a Oa a

Tempat esteratik Tempat anionik Cincin imidazol B dari histidin RESEPTOR ASETILKOLIN ESTERASE