Tugas Farmakologi Digoksin

Oleh : dr. Mrr Bintang Kusumaningtyas

Pembimbing Dr. Anindita S, S A!K"

Bagian #lmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran $%D#P&'S.Dr. Kariadi Semarang ()*+

D#,#TA-#S

Se.arah Glikosida jantung berasal dari foxglove (digitalis) dan tanaman lain yang berhubungan dan telah digunakan sebagai obat (atau sebagai racun) sejak 1500 SM. Digitalis adalah nama genus untuk family tanaman yang aling banyak mengandung glikosida jantung yang bermanfaat di bidang medis! misalnya digoksin. Daun digitalis ertama kali dila oran (1"#5) karena fungsinya sebagai diuretik $alau un digitalis ini tercatat memiliki engaruh terhada arameter kerja jantung. %ada ertengahan abad ke 1& barulah efeknya ada kontraksi jantung menjadi jelas. Glikosida digitalis ini disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA di USA) untuk digunakan ada tera i gagal jantung ada tahun 1&&#. Digitalis meru akan glikosida yang terdiri dari steroid! cincin lakton! dan bebera a molekul heksosa.

Farmakokinetik a.'bsorbsi dan Distribusi Absorsi. %enyera an digoksin ada emberian er oral agak ber(ariasi dan sangat ditentukan oleh sediaan yang digunakan! adanya makanan serta $aktu engosongan lambung. 'bsorbsi aling baik dalam sediaan (ehikulum )at hidro*alkoholik. %erbedaan bioa(ailabilitas terjadi karena erbedaan kece atan dan derajat disolusi. +ioa(ailibilitas digoksin ber(ariasi dari 50, hingga lebih dari &0, ada emberian oral $alau un da at ditingkatkan dalam bentuk ka sul gelatin hingga menca ai 100, ( emberian intara(ena menca ai 100,). 'bsorbsi glikosida lain ber(ariasi mulai dari nol sam ai mendekati 100,. %enyera an digoksin dihambat oleh makanan dalam saluran cerna! melambatnya engosongan lambung! dan sindrom malabsorbsi. %enyera an digitoksin lebih sem urna (mendekati 100,) dari ada digoksin karena lebih larut dalam lemak. Digoksin tidak keseluruhan diabsorbsi (dosis oral) dan terda at fraksi substansial yang mengalami klirens ginjal dengan "0 - #5, diekskresikan oleh ginjal. Digoksin er oral mengikuti dua kom artemen. kom artemen ertama ((olume kecil) dalam lasma dan secara ce at masuk ke dalam jaringan dan kom artemen dua ((olume besar) lebih lambat masuk ke dalam jaringan. /onsentrasinya dalam jantung! hati dan otot
2

rangka cenderung lebih tinggi dari ada dalam lasma dan 00 - 10, bertahan terikat dalam lasma. /arena efek terhada kerja jantung berhubungan dengan (olume yang lebih besar! konsentrasi dalam lasma tidak te at digunakan untuk menilai efek farmakologinya hingga terca ai ekuilibrium antara dua kom artemen tersebut ( aling tidak 2 jam setelah emberian oral). 3amun demikian! $aktu aruh distribusinya 15 menit! onset kerjanya (oral) 10 - 100 menit! dan uncak aksinya (oral) 2 - # jam yang berarti bah$a efek farmakologinya da at dilihat bahkan sebelum terca ai ekuilibrium. Distribusi. Distribusi glikosida dalam tubuh berlangsung lambat! sebagian karena (olume distribusi yang besar (kira*kira 2 45/g). Se erti halnya dengan obat lain! gagal jantung mem erlambat terca ainya kadar manta . /ira*kira 05, digoksinterikat ole rotein lasma! sedangkan digitoksin lebih dari &5,. %erbedaan dalam ikatan rotein ini sebagian akan menimbulkan erbedaan dalam (olume distribusi dan kadar tera i. Digitalis tersebar ke ham ir semua jaringan! termasuk ke eritrosit! otot sklelet! dan jantung. %ada keadaan seimbang! kadar dalam jantung 15*10 kali lebih tinggi dari ada kadar dalam lasma! sementara kadar dalam otot skelet setengah kadar dalam jantung. 6katan glikosida jantung dengan jaringan! menurun a abila kadar / ekstrasel meningkat. 7fek maksimal baru timbul satu jam atau lebih setelah kadar maksimal di jantung terca ai. Metabolisme. Digoksin tidak dimetabolisme secara luas ada manusia. ham ir dua ertiga diekskresikan tan a erubahan oleh ginjal. /lirens ginjalnya ham ir sebanding dengan klirens kreatinin. %ersamaan dan normogram telah dibuat untuk menyesuaikan dosis digoksin ada asien yang menderita kerusakan ginjal. /liminasi. Digoksin dieliminasi terutama melalui ginjal. 8bat ini mengalami filtrasi diglomerulus dan disekresi melalui tubulus. 'da sedikit reabsor si di lumen tubulus! dan ini menjadi nyata bila kece atan aliran tubulus sangat berkurang. +ebera a enderita lainnya membentuk antibodi terhada glikosida sehingga efek tera i tidak terjadi. Digoksin memiliki indeks tera i yang sem it sehingga mudah mengalami toksisitas atau konsentrasi sub tera i. 8leh karena itu konsistensi dalam bioa(ailibilitas sangatlah enting. Selain itu! gejala toksik da at dengan jelas muncul ada konsentrasi normal. Dosis emberian harus disesuaikan secara indi(idual tergantung ada fungsi ginjal dan dimodifikasi berdasarkan res on dan konsentrasi lasma. fenomena ini lebih enting ada orang yang lebih tua.

Gambar9 Dua kom artemen model untuk digoksin

Farmakodinamik Digoksin memiliki bebera a efek kardio(askular langsung dan tidak langsung! baik konsekuensi tera eutik mau un toksiknya. Selain itu! digoksin juga memiliki efek yang tidak diinginkan ada susunan saraf usat dan usus. :erda at banyak mekanisme aksi digoksin ada jantung. inotro ik ositif (meningkatkan kontraksi)! dromotro is negatif (menurunkan konduksi melalui nous ';) dan kronotro ik negatif (menurunkan <=). 'ksi inotro ik akibat enghambatan en)im 3a*/*':%ase yang mengganggu trans or aktif sodium dan otasium melalui membran sel. Mekanisme ini menyebabkan eningkatan sodium intraseluler! eningkatan a(ailibilitas kalsium untuk menghasilkan lebih besar kekuatan kontraktilitas myokard. 7fek kronotro ik berhubungan dengan aksi digoksin dalam automatisasi. 7fek dromotro ik berhubungan dengan aksinya dalam menurunkan kece atan konduksi (secara langsung melalui nodus '; dan tidak langsung melalui aksi (agal) dan mem erlama eriode refraktori

%ada tingkat molekular! seluruh manfaat tera i glikosida jantung adalah 3a>5/> ':%ase! trans orter terikat membran yang sering disebut ? om a natrium@. Dari seluruh jaringan yang diteliti! sebagian besar rentang dosis digoksin terbukti menginhibisi trans orter ini. <al ini memungkinkan bah$a efek inhibisi tersebut ber eran besar ada efek tera eutik serta meru akan bagian utama toksisitas digitalis.

/F/K 0A%T$%, 7fek MekanikAGlikosida jantung meningkatkan kontraksi sarkomer jantung dengan meningkatkan konsentrasi kalsium bebas di sekitar rotein kontraktil selama sistol. %eningkatan konsentrasi kalsium ini meru akan hasil dari roses yang tediri dari dua taha 9 ertama! eningkatan konsentrasi natrium akibat inhibisi 3a5/ ':%ase dan kedua! kurangnya engeluaran kalsium secara relatif dari sel ada ertukaran natrium*kalsium akibat meningkatnya natrium intrasel. /alsium sito lasma yang meningkat akan di isahkan oleh S7=B'*dalam =S untuk kemudian dile askan. Mekanisme lain telah diajukan teta i tidak didukung dengan baik. <asil keseluruhan dari efek kerja! konsentrasi tera eutik glikosida jantung adalah meningkatnya kontrakfilitas jantung yang berbeda dengan efek dari obat lain. %ada sediaan miokardium yang diisolasi! kece atan terjadinya ketegangan dan relaksasi akan meningkat! dengan sedikit atau tan a erubahan $aktu untuk menca ai uncak ketegangan. 7fek ini terjadi baik ada miokardium normal atau un yang mengalami kegagalan! teta i ada binatang atau asien yang utuh! res onsnya diubah oleh refleks kardio(askular dan atofisiologi gagal jantung kongestif. 7fek 4istrikA7fek digitalis terhada sifat listrik jantung meru akan cam uran kom leks kerja langsung dan autonom. 'ksi langsung ada membran sel jantung mengikuti rogresi(itas yang jelas a$alnya! emanjangan otensial aksi yang singkat! diikuti oleh otensial aksi yang memendek (terutama fase plateau). %enurunan durasi otensial aksi mungkin akibat meningkatnya konduksi kalium yang disebabkan oleh meningkatnya kalsium intrasel. Seluruh efek ini da at diamati ada konsentrasi tera eutik tan a efek toksisitas yang jelas. %ada konsentrasi yang lebih tinggi! otensial membran istirahat berkurang (dibuat kurang negatif) sebagai akibat enghambatan om a natrium dan engurangan kalium intrasel. Cika toksisitas berlanjut! maka timbul de olarisasi afterpotentials yang berosilasi diikuti oleh bangkitan otensial aksi normal. Afterpotentials (dikenal juga sebagai "delayed afterdepolarization" DADS),
5

dihubungkan dengan timbunan kalsium intrasel yang berlebih dan osilasi ada konsentrasi ion kalsium bebas intrasel. Cika afterpotentials menca ai ambdng ba$ah! maka di eroleh otensial aksi (de olarisasi rematur atau. DdenyutD ekto ik) yang ber asangan dengan otensial aksi sebelumnya. Cika afterpotentials dalam sistem hantaran %urkinye menca ai ambang rangsang secara teratur dengan cara ini! maka ada 7/G akan terekam ulsus bigeminus. Dengan intoksisitas yang berkelanjutan! maka tia otensial aksi yang dibangkitkan afterpotential, dengan sendirinya akan menimbulkan suprathreshold afterpotential, dan terda at takikardia yang terus* menerus. Cika berlanjut! takikardia tersebut da at memburuk menjadi firbrilasi. ada kasus firbrilasi (entrikel! aritmia tersebut akan ce at menjadi fatal bila tidak dikoreksi. /erja autonom glikosida jantung ada jantung melibatkan sistem arasim atis dan sim atis. %ada rentang dosis yang lebih rendah! efek arasim atomimetik kardioselektif lebih menonjol. %ada kenyataannya! efek yang da at dihambat atro in ini di erhitungkan untuk sebagian efek listrik dini digitalis yang bermakna. /erja ini melibatkan sensitisasi barorese tor! erangsangan sentral (agus! dan fasilitas hantaran muskarinik ada sel otot jantung. /arena ersarafan kolinergik jauh lebih banyak dalam atrium! maka efek ini akan lebih mem engaruhi fungsi atrium clan nodus antrio(entrikuler dari ada fungsi %urkinye atau (entrikel. +ebera a efek kolinomimetik berguna ada engobatan aritmia tertentu. %ada kadar toksik! aliran sim atis ditingkatkan oleh digitalis. 7fek ini tidak enting ada toksisitas digitalis yang khas! teta i mensensitisasi miokardium clan mem erbesar semua efek toksik obat. Manisfestasi toksisitas digitalis ada jantung yang aling sering meli uti irama ada sambungan atrio(entrikular! de olarisasi (entrikel rematur! irama bigeminus! clan blok antrio(entrikular derajat dua. 3amun demikian! dikatakan bah$a digitalis da at menyebabkan semua jenis aritmia. /F/K T/'1ADAP O',A%2O',A% -A#% Glikosida jantung mem engaruhi seluruh jaringan yang da at dirangsang! termasuk otot olos dan sistem saraf usat. :raktus gastrointestinal meru akan bagian yang aling sering terkena toksisitas digitalis diluar jantung. 7feknya meli uti anoreksia! mual! muntah! dan diare. :oksisitas ini sebagian da at disebabkan dari efek langsung ada traktus gastrointestinal teta i da at juga akibat kerja sistem saraf usat. 7fek susunan saraf usat meli uti erangsangan daerah (agal clan kemorese tor. Eang lebih jarang terlihat adalah disorientasi clan halusinasiAterutama ada orang tuaAdan gangguan englihatan. 7fek yang terakhir mungkin mencaku enyim angan erse si $arns. Ginekomastia meru akan efek yang jarang dila orkan ada laki*laki yang menda at digitalis. #%T/'AKS# OBAT /alium dan digitalis berinteraksi dalam dua cara. %ertama! keduanya saling menghambat engikatan ke 3aF5/F ':%ase! dengan demikian! hi erkalemia akan mengurangi kerja glikosida jantung dalam menghambat en)im! sedangkan hi okalemia mem ermudah kerja ini. /edua! automatisasi jantung abnormal dihambat oleh hi erkalemia. Dengan demikian! eningkatan /F ekstraselular yang sedang akan mengurangi efek digitalis! terutama efek toksik. 6on kalsium meningkatkan efek toksik glikosida jantung dengan mem erce at kelebihan beban sim anan kalsium intrasel yang bertanggung ja$ab terhada automatisitas abnormal akibat digitalis. Dengan demikian! hi erkalsemia meningkatkan risiko terjadinya aritmia akibat digitalis. 7fek ion
6

magnesium tam aknya berla$anan dengan efek kalsium. 6nteraksi ini mengharuskan dilakukannya e(aluasi elektrolit serum secara cermat ada asien aritmia yang diinduksi digitalis. 8bat se erti Guinidine! amiodarone! and ro afenone meningkatkan kadar digoksin dalam serum dengan cara menurunkan klirens digoksin. Diuretik da at menyebabkan hi okalemi yang da at mem erce at munculnya toksisitas jika diberikan bersamaan. 'B7 inhibitor da at mem erce at timbulnya gagal ginjal (terutama ada asien dengan left right shunt)! akibat eningkatan kadar digoksin serum

KO%T'A#%D#KAS# /ontraindikasi enggunaan digoksin termasuk kardiomoi ati obstruktif hi ertrofi! takikardi antidromik memalui jalur aksesori ada sindrom Holff*%arkinson*Hhite dan '; block. %enggunaannya erlu erhatian lebih ada asien dengan gagal ginjal! hi okalemi! miksedem! miokarditis akut! bayi rematur dengan gangguan klirens ginjal! dan ada emberian bersamaan dengan obat enghambat konduksi '; (beta*blockers! amiodarone! (era amil! diltia)em). %ada kondisi ini! erlu diturunkan dosis emberiannya. TOKS#S#TAS D#,#TA-#S Digoksin memiliki efek tera eutik yang sem it dan efek sam ing muncul ada 10 - 00, kasus. %enderita umumnya mem erlihatakan manifestasi yang sukar dibedakan dengan tanda* tanda gagal jantung. /eracunan biasanya terjadi karena 9 a. %emberian dosis beban yang terlalu ce at. b. 'kumulasi akibat dosis enunjang yang terlalu besar. c. 'danya redis osisi untuk keracunan. atau d. :akar lajak. 7fek toksik digitalis sering dijum ai dan da at sedemikian berat sehingga menyebabkan kematian. Sebab yang aling sering adalah emberian bersama diuretik yang menyebabkan de lesi kalium. 7fek toksik terhada jantung. Gejala umum kintoksikasi digitalis tam ak ada saluran cerna dan SS% teta i gejala yang aling berbahaya adalah gangguan irama denyut dan kondisi jantung ( erlambatan dari blok '; total). Gambaran toksisitas ada jantung termasuk '; blok dan S' blok! atrial!nodal e"topi" #eat! atrial takikardi dengan '; blok! dan juga aritmia (entrikuler termasuk bigemini! trigemini! dan (entrikel takikardi. +lok jantung sering terjadi ada anak anak. ekto i sering terjadi ada de$asa. 7fek sam ing non*kardiak termasuk gejala gastrointestinal (anoreksia! muntah! diare)! gejala neurologis (letargi! bingung! (ertigo! delirium)! gangguan (isual5okular ( englihatan kabur! di lo ia)! dan tinitus. 4aju dan ritma jantung harus dimonitor saat emberian tera i digoksin! selama emberian
7

ce at digitalisasi! atau saat asien dalam kondisi akut. %ada kondisi yang diduga terjadi o(erdosis! engambilan sam el untuk mengukur kadar digoksin harus diambil aling tidak 2 jam setelah emberian. =entang tera eutik adalah 0!#A0 ng5m4. toksisitas biasanya muncul ada kadar I0 ng5m4. Sebagian besar kasus ringan res on dengan enghentian obat sementara. %ada toksisitas digitalis yang mengancam ji$a! strategi manajemen lini ertamanya adalah dengan emberian fragmen antibodi s esifik digoksin. ;entrikel takikardi da at diberikan /alium dan obat se erti 4idokain atai Jenitoin. Sinoatrial arrest dan high grade A$ #lo"% da at ditera i dengan atro in! $alau un di erlukan pa"ing. S/D#AA% DA% DOS#S Digoksin tersedia dalam bentuk eliKir (20 m4 sus ensi! 50 mcg5m4) dan tablet (0!05 mg). :ablet harus digerus untuk diberikan ada anak - anak. Digoksin injeksi (100 dan 050 mcg5m4) tersedia untuk emberian intra(ena. tidak direkomendasikan emberian intramuskuler. Dosis yang direkomendasikan untuk anak digambarkan ada tabel berikut9 Age Total digitali3ing dose m4g&kg&(5h PO #6 00 15 10 00 L0 - 50 10 - L0 10 - L0 00 - 10 0!"5 - 1!5 mg 0!5 - 1 mg Daily maintanan4e dose m4g&kg&(5h PO #6 5 1-L # - 10 2-# 10 - 10 "!5 - & # - 10 2-# 0!105 - 0!5 mg 0!0 - 0!L mg

Preterm Full term 7 ( yr ( 8 *) yr 9 *) yr &adults

Mntuk digitalisasi ce at! dosis total digoksin ham ir menca ai L kali dari dosis emeliharaan. Se aruh dari total dosis digitalisasi diberikan setelah e(aluasi kadar elektrolit dan 7/G. N dosis diberikan setelah 2 jam! dan O nya diberikan 2 jam berikutnya . Digitalisasi ce at biasanya tidak diindikasikan saat diberikan digoksin ada gagal jantung! kecuali gagal jantung yang berhubungan dengan takiaritmia. Dosis emeliharaan diberikan dua kali ada anak di ba$ah 10 tahun dan sekali sehari ada anak diatas 0 tahun. Digoksin ?holyday@ umumnya tidak di erlukan ada anak - anak.

'/F/'/%S# /at)ung! +ertram G! 000L! Jarmakologi Dasar dan /linik 7disi 10! 7GB! Cakarta. Cain! Shree al! ;aidyanathan! +alu. DigoKin in management of heart failure in children9 Should it be continued or relegated to the history booksP. 000& Cul*Dec9 0(0)9 1L& - 150 . Diunduh dari 9 htt :&&:::.n4bi.nlm.nih.go;& m4&arti4les&PM<(=((>>+& Burrie! Geoffrey M.! Hheat! Canelle M.! /iat <osen. %harmacokinetic Bonsiderations for DigoKin in 8lder %eo le. :he 8 en Bardio(ascular Medicine Cournal. 0011! &, 110*115
8