REFERAT THALASEMIA

Disusun Oleh: Diky Sukma Wibawa H2A0080 ! "embimbin#: $%& 'ul(a)hmi Wahab* S+"D* FI,ASIM

-A.IA, ILM/ "E,0A1IT DALAM "RO.RAM "E,DIDI1A, "ROFESI DO1TER FA1/LTAS 1EDO1TERA, /,I2ERSITAS M/HAMMADI0AH SEMARA,. 20 2 1a3a "en#an3a%
1

Syukur alhamdulillah saya panjatkan kepada Allah SWT atas rahmat dan hidayahnya sehingga referat ini terselesaikan. Saya mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada pembimbing saya, dr. Zulfahmi Wahab, SpPD, !"AS!#, yang telah memberikan bimbingannya dalam pr$ses penyelesaian referat ini, juga untuk dukungannya baik dalam bentuk m$ril maupun dalam mencari referensi yang lebih baik. Selain itu, saya juga mengucapkan terima kasih kepada teman-teman saya dalam kel$mp$k kepaniteraan yang sama yaitu, Subur Widiyant$, %ifa "ur Syarifah, &ilang Sri %idanillah dan ajriana #arethiafani atas dukungan dan bantuan mereka selama saya menjalani kepaniteraan ini. Pengalaman saya dalam kepaniteraan ini akan selalu menjadi suatu inspirasi yang unik. Saya juga mengucapkan rasa terima kasih yang mendalam kepada kedua $rangtua saya atas bantuan serta dukungan baik secara m$ril maupun materi dan kasih sayangnya. Sem$ga referat ini dapat bermanfaat bagi siapa saja yang membacanya.

Penulis,

Diky Sukma Wiba'a

DAFTAR ISI
2

(ata Pengantar...................................................................................................................) Daftar !si..............................................................................................................................* -A- I Pendahuluan.........................................................................................................................+ -A- II Thalassemia ........................................................................................................................, A. .. 0. D. -. . &. -A- III (esimpulan........................................................................................................................)* Daftar Pustaka....................................................................................................................)+ -pidemi$l$gi......................................................................................................, Pat$fisi$l$gi...................................................................................................../ (lasifikasi Thalassemia dan Presentasi (linisnya...........................................1) Stadium Thalassemia.......................................................................................12 Terapi...............................................................................................................12 Skrining............................................................................................................)) Pr$gn$sis..........................................................................................................))

-A- I "E,DAH/L/A,
3

Thalassemia

adalah

kelainan

ba'aan dari sintesis

hem$gl$bin.

Presentasi

klinisnya ber3ariasi dari asimt$matik sampai berat hingga mengancam ji'a. Dahulu dinamakan sebagai #editerannian anemia, diusulkan $leh Whipple, namun kurang tepat karena sebenarnya k$ndisi ini dapat ditemukan di mana saja di seluruh dunia. Seperti yang akan dijelaskan selanjutnya, beberapa tipe berbeda dari thalassemia lebih endemik pada area ge$grafis tertentu. Pada tahun 14),, Th$mas 0$$ley, se$rang spesialis anak dari Detr$it, mendeskripsikan suatu tipe anemia berat pada anak-anak yang berasal dari !talia. .eliau menemukan adanya nukleasi sel darah merah yang masif pada sapuan apus darah tepi, yang mana a'alnya beliau pikir sebagai anemia eritr$blastik, suatu keadaan yang disebutkan $leh 3$n 5aksh sebelumnya. "amun tak lama kemudian, 0$$ley menyadari bah'a eritr$blastemia tidak spesifik dan esensial pada temuan ini sehingga istilah anemia eritr$blastik tidak dapat dipakai. #eskipun 0$$ley curiga akan adanya pengaruh genetik dari kelainan ini, namun beliau gagal dalam mengin3estigasi $rangtua sehat pada anak-anak yang mengidap kelainan ini. Di -r$pa, %iette mendeskripsikan mengenai adanya anemia mikr$sitik hip$kr$mik ringan yang tak terjelaskan pada anak-anak keturunan !talia pada tahun yang sama saat 0$$ley melap$ran adanya bentuk anemia berat yang akhirnya dinamakan mengikuti namanya. Sebagi tambahan, Wintr$be di Amerika Serikat melap$rkan adanya anemia ringan pada kedua $rang tua dari anak yang mengidap anemia 0$$ley. Anemia ini sangat mirip dengan kelainan yang ditemukan %iette. .aru setelah itu anemia 0$$ley dinyatakan sebagai bentuk h$m$6ig$t dari anemia hip$kr$mik mikr$sitik ringan yang dideskripsikan $leh %iettedan Wintr$be. .entuk anemia berat ini kemudian dilabelisasi sebagai thalassemia may$r dan bentuk ringannya dinamakan sebagai thalassemia min$r. (ata thalassemia berasal dari bahasa 7unani yaitu thalassa yang berarti 8laut9 :mengarah ke #editerania;, dan emia, yang berarti 8berhubungan dengan darah9.

-A- II THALASSEMIA
4

Thalassemia adalah sekel$mp$k anemia hip$kr$mik herediter dengan berbagai derajatkeparahan. Defek genetik yang mendasari meliputi delesi t$tal atau parsial gen gl$bin dan substitusi, delesi, atau insersi nukle$tida. Akibat dari berbagai perubahan ini adalah penurunan atau tidak adanya m%"A bagi satu atau lebih rantai gl$bin atau pembentukan m%"A yang cacat secara fungsi$nal. Akibatnya adalah penurunan dan supresi t$tal sintesis rantai p$lipeptida <b. (ira-kira 1== mutasi yang berbeda telah ditemukan mengakibatkan fen$tip thalassemia> banyak di antara mutasi ini adalah unik untuk daerah ge$grafi setempat.Pada umumnya, rantai gl$bin yang disintesis dalam eritr$sit thalassemia secara strukturaladalah n$rmal. Pada bentuk thalassemia-? yang berat, terbentuk hem$gl$bin hem$tetramer abn$rmal :@+ atau A+; tetapi k$mp$nen p$lipeptida gl$bin mempunyai struktur n$rmal. Sebaliknya, sejumlah <b abn$rmal juga menyebabkan perubahan hem$t$l$gi mirip thalassemia. &en thalassemia sangat luas tersebar, dan kelainan ini diyakini merupakan penyakit genetik manusia yang paling pre3alen. Distribusi utama meliputi daerah-daerah perbatasan Baut #editerania, sebagian besar Afrika, Timur Tengah, sub-benua !ndia, dan Asia Tenggara.Dari *C sampai 2C $rang Amerika keturunan !tali atau 7unani dan =,, C dari kulit hitamAmerika memba'a gen untuk thalassemia-@. Di beberapa daerah Asia Tenggara sebanyak +=C dari p$pulasi mempunyai satu atau lebih gen thalassemia. A& E+i$emi4l4#i Di seluruh dunia, 1, juta $rang memiliki presentasi klinis dari thalassemia. akta ini mendukung thalassemia sebagai salah satu penyakit turunan yang terbanyak> menyerang hampir semua g$l$ngan etnik dan terdapat pada hampir seluruh negara di dunia. .eberapa tipe thalassemia lebih umum terdapat pada area tertentu di dunia. Thalassemia@ lebih sering ditemukan di negara-negara #editeraniam seperti 7unani, !tali dan Spany$l. .anyak pulau-pulau #editerania seperti 0iprus, Sardinia, dan #alta, memiliki insidens thalassemia-@ may$r yang tinggi secara signifikan. Thalassemia-@ juga umum ditemukan di Afrika Dtara, !ndia, Timur Tengah, dan -r$pa Timur. Sebaliknya, thalassemia-? lebih sering ditemukan di Asia Tenggara, !ndia, Timur Tengah, dan Afrika.

Mortalitas dan Morbiditas

Thalassemia-? may$r adalah penyakit yang mematikan, dan semua janin yang terkena akan lahir dalam keadaan hydr$ps fetalis akibat anemia berat. .eberapa lap$ran pernah mendeskripsikan adanya ne$natus dengan thalassemia-? may$r yang bertahan setelah mendapat transfusi intrauterin. Penderita seperti ini membutuhkan pera'atan medis yang ekstensif setelahnya, termasuk transfusi darah teratur dan terapi khelasi, sama dengan penderita thalassemia-@ may$r. Terdapat juga lap$ran kasus yang lebih jarang mengenai ne$natus dengan thalassemia-? may$r yang lahir tanpa hydr$ps fetalis yang bertahan tanpa transfusi intrauterin. Pada kasus ini, tingginya le3el <b P$rtland, yang merupakan <b fungsi$nal embri$nik, diperkirakan sebagai penyebab k$ndisi klinis yang jarang tersebut. Pada pasien dengan berbagai tipe thalassemia-@, m$rtalitas dan m$rbiditas ber3ariasi sesuai tingkat keparahan dan kualitas pera'atan. Thalassemia-@ may$r yang berat akan berakibat fatal bila tidak diterapi. &agal jantung akibat anemia berat atau ir$n $3erl$ad adalah penyebab tersering kematian pada penderita. Penyakit hati, infeksi fulminan, atau k$mplikasi lainnya yang dicetuskan $leh penyakit ini atau terapinya termasuk merupakan penyebab m$rtalitas dan m$rbiditas pada bentuk thalassemia yang berat. #$rtalitas dan m$rbiditas tidak terbatas hanya pada penderita yang tidak diterapi> mereka yang mendapat terapi yang dirancang dengan baik tetap berisik$ mengalami bermacam-macam k$mplikasi. (erusakan $rgan akibat ir$n $3erl$ad, infeksi berat yang kr$nis yang dicetuskan transfusi darah, atau k$mplikasi dari terapi khelasi, seperti katarak, tuli, atau infeksi, merupakan k$mplikasi yang p$tensial. Usia #eskipun thalassemia merupakan penyakit turunan :genetik;, usia saat timbulnya gejala ber3ariasi secara signifikan. Dalam talasemia, kelainan klinis pada pasien dengan kasus-kasus yang parah dan temuan hemat$l$gik pada pemba'a :carrier; tampak jelas pada saat lahir. Ditemukannya hip$kr$mia dan mikr$sit$sis yang tidak jelas penyebabnya padane$natus, digambarkan di ba'ah ini, sangat mendukung diagn$sis

&ambar 1. Sapuan apus darah tepi Penyakit <b < pada ne$natus "amun, pada thalassemia-@ berat, gejala mungkin tidak jelas sampai paruh kedua tahun pertama kehidupan> sampai 'aktu itu, pr$duksi rantai gl$bin A dan penggabungannya ke <b etal dapat menutupi gejala untuk sementara. .entuk thalassemia ringan sering ditemukan secara kebetulan pada berbagai usia. .anyak pasien dengan k$ndisi thalassemia-@ h$m$6ig$t yang jelas :yaitu, hip$kr$masia, mikr$sit$sis, elektr$f$resis negatif untuk <bA, bukti bah'a kedua $rang tua terpengaruh; mungkin tidak menunjukkan gejala atau anemia yang signifikan selama beberapa tahun. <ampir semua pasien dengan k$ndisi tersebut dikateg$rikan sebagai thalassemia-@ intermedia. Situasi ini biasanya terjadi jika pasien mengalami mutasi yang lebih ringan. -& "a34(isi4l4#i Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis <b akibat dari gangguan pr$duksi rantai gl$bin. Penurunan pr$duksi dari satu atau lebih rantai gl$bin tertentu :?,@,A,E; akan menghentikan sintesis <b dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya pr$duksi rantai gl$bin lain yang n$rmal. (arena dua tipe rantai gl$bin :? dan n$n-?; berpasangan antara satu sama lain dengan rasi$ hampir 1F1 untuk membentuk <b n$rmal, maka akan terjadi pr$duksi berlebihan dari rantai gl$bin yang n$rmal dan terjadi akumulasi rantai tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan memudahkan terjadinya destruksi sel. (etidakseimbangan ini merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. (arena alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut sebagai hem$gl$bin$pati karena pada tipetipe thalassemia tersebut didapatkan rantai gl$bin n$rmal secara struktural dan juga karena defeknya terbatas pada menurunnya pr$duksi dari rantai gl$bin tertentu. Tipe thalassemia biasanya memba'a nama dari rantai yang tereduksi. %eduksi ber3ariasi dari mulai sedikit penurunan hingga tidak dipr$duksi sama sekali :c$mplete absence;.
7

Sebagai c$nt$h, apabila rantai @ hanya sedikit dipr$duksi, tipe thalassemia-nya dinamakan sebagai thalassemia-@G, sedangkan tipe thalassemia-@H menandakan bah'a pada tipe tersebut rantai @ tidak dipr$duksi sama sekali. ($nsekuensi dari gangguan pr$duksi rantai gl$bin mengakibatkan berkurangnya dep$sisi <b pada sel darah merah :hip$kr$matik;. Defisiensi <b menyebabkan sel darah merah menjadi lebih kecil, yang mengarah kegambaran klasik thalassemia yaitu anemia hip$kr$mik mikr$sitik. <al ini berlaku hampir pada semua bentuk anemia yang disebabkan $leh adanya gangguan pr$duksi dari salah satuatau kedua k$mp$nen <b F heme atau gl$bin. "amun hal ini tidak terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini jumlah <b dan indeks sel darah merah berada dalam batas n$rmal. Pada tipe trait thalassemia-@ yang paling umum, le3el <b A) :E)I?); biasanya meningkat. <al ini disebabkan $leh meningkatnya penggunaan rantai E $leh rantai ? bebas yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya kekurangan rantai @ adekuat untuk dijadikan pasangan. &en E, tidak seperti gen @ dan ?, diketahui memiliki keterbatasan fisi$l$gis dalam kemampuannya untuk mempr$duksi rantai E yang stabil> dengan berpasangan dengan rantai ?, rantai E mempr$duksi <b A) :kira-kira ),,-*C dari t$tal <b;. Sebagian dari rantai ? yang berlebihan digunakan untuk membentuk <b A), dimana sisanya :rantai ?; akan terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel, menginter3ensi di3isi sel n$rmal, dan bertindak sebagai benda asing sehingga terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat t$ksisitas yang disebabkan $leh rantai yang berlebihan ber3ariasi berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri :misalnya t$ksisitas dari rantai ? pada thalassemia-@ lebih nyata dibandingkan t$ksisitasrantai @ pada thalassemia-?;. Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-@ may$r atau anemia 0$$ley, berlaku pat$fisi$l$gi yang sama dimana terdapat adanya substansial yang berlebihan. (elebihan rantai ? bebas yang signifikan akibat kurangnya rantai @ akan menyebabkan terjadinya pemecahan prekurs$r sel darah merah di sumsum tulang :eritr$p$esis inefektif;. Produksi Rantai Globin Dntuk memahami perubahan genetik pada thalassemia, kita perlu mengenali dengan baik pr$ses fisi$l$gis dari pr$duksi rantai gl$bin pada $rang sehat atau n$rmal. Suatu unit rantai gl$bin merupakan k$mp$nen utama untuk membentuk <bF bersama-sama dengan <eme, rantai gl$bin menghasilkan <b. Dua pasangan berbeda dari rantai gl$bin akan membentuk struktur tetramer dengan <eme sebagai intinya. Semua <b n$rmal dibentuk dari dua rantai gl$bin ? :atau mirip-?; dan dua rantai gl$bin n$n-?. .ermacam-macam tipe <b terbentuk, tergantung dari tipe rantai gl$bin yang membentuknya. #asing-masing tipe <b
8

memiliki karakteristik yang berbeda dalam mengikat $ksigen, biasanya berhubungan dengan kebutuhan $ksigen pada tahap-tahap perkembangan yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan embri$nik, rantai J:rantai mirip-?; berk$mbinasi dengan rantai A membentuk <b P$rtland dan dengan rantai K untuk membentuk <b &$'er-1. Selanjutnya, ketika rantai ? telah dipr$duksi, dibentuklah <b &$'er-), berpasangan dengan rantai K :?)K);. <b etal dibentuk dari ?)A) dan <b de'asa primer :<b A; dibentuk dari ?)@). <b fisi$l$gis yang ketiga, <b A), dibentuk dari rantai ?)E)

&ambar ). &en rantai ? yang berduplikasi pada kr$m$s$m 1L berpasangan dengan rantairantai n$n-? untuk mempr$duksi bermacam-macam <b n$rmal. Patofisiologi seluler (elainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah ketidakseimbangan sintesis rantai gl$bin. "amun, k$nsekuensi akumulasi dari pr$duksi rantai gl$bin yang berlebihan berbedabeda pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-@, rantai ? yang berlebihan, tidak mampu membentuk <b tetramer, terpresipitasi di dalam prekurs$r sel darah merah dan, dengan berbagai cara, menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindr$ma thalassemia-@> situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-?. %antai gl$bin yang berlebihan pada thalassemia-? adalah rantai A pada tahuntahun pertama kehidupan, dan rantai @ pada usia yang lebih de'asa. %antai-rantai tipe ini relatif bersifat larut sehingga mampu membentuk h$m$tetramer yang, meskipun relatif tidak stabil, mampu tetap bertahan :3iable; dan dapat mempr$duksi m$lekul <b seperti <b .art :A+; dan <b < :@+;. Perbedaan dasar pada dua tipe utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi klinis dan tingkat keparahan dari penyakit ini. %antai ? yang terakumulasi di dalam prekurs$r sel darah merah bersifat tidak larut :ins$luble;, terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel :mengakibatkan
9

kerusakan yang signifikan;, dan mengganggu di3isi sel. ($ndisi ini menyebabkan terjadinya destruksi intramedular dari prekurs$r sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang bertahan yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular inclusi$n b$dies3:rantai yang berlebih; akan mengalami hem$lisis> hal ini berarti bah'a baik hem$lisis maupun eritr$p$esis inefektif menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-@. (emampuan sebagian sel darah merah untuk mempertahankan pr$duksi dari rantai A, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai ? yang berlebihan untuk membentuk <b , adalah suatu hal yang menguntungkan. !katan dengan sebagian rantai berlebih tidak diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan menghasilkan <b tambahan yang memiliki kemampuan untuk memba'a $ksigen. Selanjutnya, peningkatan pr$duksi <b thalassemia-@. Peningkatan le3el <b sebagai resp$n terhadap anemia berat, menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi sel darah merah pada penderita dengan akan meningkatkan afinitas $ksigen, menyebabkan terjadinya hip$ksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan menstimulasi pr$duksi dari eritr$p$etin. Akibatnya, ekspansi luas dari massa eritr$id yang inefektif akan menyebabkan ekspansi tulang berat dan def$rmitas. .aik penyerapan besi dan laju metab$lisme akan meningkat, berk$ntribusi untuk menambah gejala klinis dan manifestasi lab$rat$rium dari penyakit ini. Sel darah merah abn$rmal dalam jumlah besar akan dipr$ses di limpa, yang bersama-sama dengan adanya hemat$p$esis sebagai resp$n dari anemia yang tidak diterapi, akan menyebabkan splen$megali masif yang akhirnya akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme. Apabila anemia kr$nik pada penderita dik$reksi dengan transfusi darah secara teratur, maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritr$p$esis inefektif dapat dicegah atau dikembalikan seperti semula. #emberikan sumber besi tambahan secara te$ri hanya akan lebih merugikan pasien. "amun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya, karena penyerapan besi diregulasi $leh dua fakt$r utama F eritr$p$esis inefektif dan jumlah besi pada penderita yang bersangkutan. -ritr$p$esis yang inefektif akan menyebabkan peningkatanabs$rpsi besi karena adanya d$'n regulati$n dari gen <A#P, yang mempr$duksi h$rm$n hepar yang dinamakan hepcidin, regulat$r utama pada abs$rpsi besi di usus dan resirkulasi besi $leh makr$fag. <al ini terjadi pada penderita dengan thalassemia intermedia. Dengan pemberian transfusi darah, eritr$p$esis yang inefektif dapat diperbaiki, dan terjadi peningkatan jumlah h$rm$n hepcidin> sehingga penyerapan besi akan berkurang dan makr$fag akan mempertahankan kadar besi.
10

Pada pasien dengan iron overload :misalnya hem$kr$mat$sis;, abs$rpsi besi menurunakibat meningkatnya jumlah hepsidin. "amun, hal ini tidak terjadi pada penderita thalassemia-@ berat karena diduga fakt$r plasma menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah terjadinya pr$duksi hepsidin sehingga abs$rpsi besi terus berlangsung meskipun penderita dalam keadaan iron overload. -fek hepsidin terhadap siklus besi dilakukan melalui kerja h$rm$n lain bernama ferr$p$rtin, yang mentransp$rtasikan besi dari enter$sit dan makr$fag menuju plasma dan menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. err$p$rtin diregulasi $leh jumlah penyimpanan besi dan jumlah hepsidin. <ubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita dengan thalassemia-@ yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah teratur atau tidak. Sebagai c$nt$h, penderita thalassemia-@ intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki jumlah ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang mendapatkan transfusi darah secara teratur, meskipun keduanya memiliki jumlah besi yang sama. (ebanyakan besi n$n-heme pada indi3idu yang sehat berikatan kuat dengan pr$tein pemba'anya, transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia berat, transferrin tersaturasi dan besi bebas ditemukan di plasma. .esi ini cukup berbahaya karena memiliki material untuk mempr$duksi hidr$ksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada $rgan-$rgan, seperti jantung, kelenjar end$krin, dan hati, mengakibatkan terjadinya kerusakan pada $rgan-$rgan tersebut :organ damage;. Hipotesa Malaria Pada tahun 14+4, <aldane menyatakan adanya suatu keuntungan selektif untuk bertahan hidup pada indi3idu dengan trait thalassemia pada daerah endemik malaria. <ardane berpendapat bah'a penyakit sel darah merah letal seperti pada thalassemia, anemia sel sabit, dan defisiensi &LPD terdapat hampir secara eksklusif pada daerah tr$pis dan subtr$pis. !nsidens dari mutasi genetik ini pada p$pulas tertentu merefleksikan adanya keseimbangan antara kematian dini pada penderita h$m$6ig$t dengan peningkatan kesehatan pada penderita heter$6ig$t. #ekanisme pr$teksi terhadap malaria pada penderita trait thalassemia belum jelas. Sel <b telah didem$nstrasikan dapat menghambat pertumbuhan parasit malaria dan tersebut pada bayi dengan trait thalassemia-@, malaria berdasarkan tingginya le3el <b

serebral fatal yang diketahui dapat menyebabkan kematian pada bayi tersebut dapat dicegah.
11

Sel darah merah pada penderita Penyakit <b < juga memiliki semacam efek supresif terhadap pertumbuhan parasit. "amun efek ini tidak ditemukan pada penderita dengan traitthalassemia-?. 5& 1lasi(ikasi Thalassemia $an "%esen3asi 1linisnya Saat ini dikenal sejumlah besar sindr$m thalasemia> masing-masing melibatkan penurunan pr$duksi satu atau lebih rantai gl$bin, yang membentuk bermacam-macam jenis <b yang ditemukan pada sel darah merah. 5enis yang paling penting dalam praktek klinis adalah sindr$m yang mempengaruhi baik atau sintesis rantai ? maupun @. Thalassemia67 Anemia mikr$sitik yang disebabkan $leh defisiensi sintesis gl$bin-? banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah #editerania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen gl$bin-? menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen gl$bin-? pada indi3idu n$rmal, dan empat bentuk thalassemia-? yang berbeda telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua empat gen ini Tabel 1. Thalassemia-? &en$tip ??I?? -?I?? --I?? atau N?I-? --I-? --I-5umlah gen ? + * ) 1 = Presentasi (linis "$rmal Silent carrier Trait thal-? Penyakit <b < Hydrops fetalis <em$gl$bin -lektr$f$resis Saat Bahir " =-* C <b .arts )-1=C <b .arts 1,-*=C <b .art M/,C <b .art M L bulan " " " <b < -

(et F " O hasil n$rmal, <b O hem$gl$bin, <b .art9s O A+, <b< O @+ P Silent carrier thalassemia-? o #erupakan tipe thalassemia subklinik yang paling umum, biasanya ditemukansecara kebetulan diantara p$pulasi, seringnya pada etnik Afr$Amerika.Seperti telah dijelaskan sebelumnya, terdapat ) gen ? yang terletak padakr$m$s$m 1L. o Pada tipe silent carrier, salah satu gen ? pada kr$m$s$m 1L menghilang, menyisakan hanya * dari + gen tersebut. Penderita sehat secara hemat$l$gis,
12

hanya ditemukan adanya jumlah eritr$sit :sel darah merah; yang rendah dalam beberapa pemeriksaan. o Pada tipe ini, diagn$sis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektr$f$resis <b, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. .isa juga dicari akan adanya kelainan hemat$l$gi pada angg$ta keluarga : misalnya $rangtua; untuk mendukung diagn$sis. Pemeriksaan darah lengkap pada salah satu $rangtua yang menunjukkan adanya hip$kr$mia dan mikr$sit$sis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang cukup kuat menuju diagn$sis thalasemia. P Trait thalassemia-? o Trait ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah yang rendah. ($ndisi ini disebabkan $leh hilangnya ) gen ? pada satu kr$m$s$m 1L atau satu gen ? pada masing-masing kr$m$s$m. (elainan ini sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua !ndia, dan Timur Tengah. o Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil <b .arts :A +; dapat ditemukan pada elektr$f$resis <b. Be'at umur satu bulan, <b .arts tidak terlihat lagi, dan kadar <b A) dan <b secara khas n$rmal.

&ambar *. Thalassemia alpha menurut hukum #endel Penyakit <b < o (elainan disebabkan $leh hilangnya * gen gl$bin ?, merepresentasikan thalassemia-? intermedia, dengan anemia sedang sampai berat, splen$megali, ikterus, dan jumlah sel darah merah yang abn$rmal. Pada sediaan apus darah tepi yang di'arnai dengan pe'arnaan supra3ital akan tampak sel-sel darah merah yang diinklusi $leh rantai
13

tetramer @ :<b <; yang tidak stabil dan terpresipitasi di dalam eritr$sit, sehingga menampilkan gambaran golf ball ..adan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.

&ambar +. Pe'arnaan supra3ital pada sapuan apus darah tepi Penyakit <b < yang menunjukkan <ein6-.$dies Thalassemia-? may$r o .entuk thalassemia yang paling berat, disebabkan $leh delesi semua gen gl$bin-?, disertai dengan tidak ada sintesis rantai ? sama sekali. o (arena <b , <b A, dan <b A) semuanya mengandung rantai ?, maka tidak satupun dari <b ini terbentuk. <b .arts :A+; mend$minasi pada bayi yang menderita, dan karena A+ memiliki afinitas $ksigen yang tinggi, maka bayi- bayi itu mengalami hip$ksia berat. -ritr$sitnya juga mengandung sejumlah kecil <b embri$nal n$rmal :<b P$rtland O J)A);, yang berfungsi sebagai pengangkut $ksigen. o (ebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam 'aktu beberapa jam. .ayi ini sangat hidr$pik, dengan gagal jantung k$ngestif dan edema anasarka berat. 7ang dapat hidup dengan manajemen ne$natus agresif juga nantinya akan sangat bergantung dengan transfusi. Thalassemia-@ Sama dengan thalassemia-?, dikenal beberapa bentuk klinis dari thalassemia-@> antara lainF Silent carrier thalassemia-@ o Penderita tipe ini biasanya asimt$matik, hanya ditemukan nilai eritr$sit yang rendah. #utasi yang terjadi sangat ringan, dan merepresentasikan suatu thalassemia-@G.
14

o .entuk silent carrier thalassemia-@ tidak menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi pada indi3idu heter$6ig$t, tetapi gen untuk keadaan ini, jika di'ariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-@H, menghasilkan sindr$m thalassemia intermedia Trait thalassemia-@ o Penderita mengalami anemia ringan, nilai eritr$sit abn$rmal, dan elektr$f$resis <b abn$rmal dimana didapatkan peningkatan jumlah <b A), <b , atau keduanya. o !ndi3idu dengan ciri :trait; thalassemia sering didiagn$sis salah sebagai anemia defisiensi besi dan mungkin diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama 'aktu yang panjang. Bebih dari 4=C indi3idu dengan trait thalassemia-@ mempunyai peningkatan <b-A) yang berarti :*,+C-/C;.(ira-kira ,=C indi3idu ini juga mempunyai sedikit kenaikan <b , sekitar )-LC. Pada sekel$mp$k kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai <b A)n$rmal dengan kadar <b berkisar dari ,C sampai 1,C, yang me'akilithalassemia tipe E@.

Thalassemia-@ yang terkait dengan 3ariasi struktural rantai @ o Presentasi klinisnya ber3ariasi dari seringan thalassemia media hingga seberat thalassemia-@ may$r o -kspresi gen h$m$6ig$t thalassemia :@G; menghasilkan sindr$m mirip anemia 0$$ley yang tidak terlalu berat :thalassemia intermedia;. Def$rmitas skelet dan hepat$splen$megali timbul pada penderita ini, tetapi kadar <b mereka biasanya bertahan pada L-2 grIdB tanpa transfusi. o (ebanyakan bentuk thalassemia-@ heter$6ig$t terkait dengan anemia ringan. (adar <b khas sekitar )-* grIdB lebih rendah dari nilai n$rmal menurut umur. o -ritr$sit adalah mikr$sitik hip$kr$mik dengan p$ikil$sit$sis, $3al$sit$sis, dan seringkali bintik-bintik bas$fil. Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak menc$l$k dan tidak spesifik untuk thalassemia.

15

o #0Q rendah, kira-kira L, fB, dan #0< juga rendah :R)L pg;. Penurunan ringan pada ketahanan hidup eritr$sit juga dapat diperlihatkan, tetapi tanda hem$lisis biasanya tidak ada. (adar besi serum n$rmal atau meningkat. P Thalassemia-@H h$m$6ig$t :Anemia 0$$ley, Thalassemia #ay$r; o .ergejala sebagai anemia hem$litik kr$nis yang pr$gresif selama L bulan kedua kehidupan. Transfusi darah yang reguler diperlukan pada penderita ini untuk mencegah kelemahan yang amat sangat dan gagal jantung yang disebabkan $leh anemia. Tanpa transfusi, 2=C penderita meninggal pada , tahun pertama kehidupan. o Pada kasus yang tidak diterapi atau pada penderita yang jarang menerima transfusi pada 'aktu anemia berat, terjadi hipertr$fi jaringan eritr$p$etik disumsum tulang maupun di luar sumsum tulang. Tulang-tulang menjadi tipis dan fraktur pat$l$gis mungkin terjadi. -kspansi masif sumsum tulang di 'ajahdan tengk$rak menghasilkan bentuk 'ajah yang khas

16

&ambar L dan &ambar /. Def$rmitas tulang pada thalassemia beta may$r : acies0$$ley; dan splen$megali o Pucat, hem$sider$sis, dan ikterus sama-sama memberi kesan c$klat kekuningan. Bimpa dan hati membesar karena hemat$p$esis ekstrameduler dan hem$sider$sis. Pada penderita yang lebih tua, limpa mungkin sedemikian besarnya sehingga menimbulkan ketidaknyamanan mekanis dan hipersplenisme sekunderPertumbuhan terganggu pada anak yang lebih tua> pubertas terlambat atautidak terjadi karena kelainan end$krin sekunder. Diabetes mellitus yangdisebabkan $leh sider$sis pankreas mungkin terjadi. ($mplikasi jantung,termasuk aritmia dan gagal jantung k$ngestif kr$nis yang disebabkan $lehsider$sis mi$kardium sering merupakan kejadian terminal. o (elainan m$rf$l$gi eritr$sit pada penderita thalassemia-@H h$m$6ig$t yang tidak ditransfusi adalah ekstrem. Disamping hip$kr$mia dan mikr$sit$sis berat, banyak ditemukan p$ikil$sit yang terfragmentasi, aneh :sel bi6arre; dansel target. Sejumlah
17

besar eritr$sit yang berinti ada di darah tepi, terutamasetelah splenekt$mi. !nklusi intraeritr$sitik, yang merupakan presipitasikelebihan rantai ?, juga terlihat pasca splenekt$mi. (adar <b turun secaracepat menjadi R , grIdB kecuali mendapat transfusi. (adar serum besi tinggidengan saturasi kapasitas pengikat besi :iron binding capacity;. &ambaran bi$kimia'i yang nyata adalah adanya kadar <b yang sangat tinggi dalam eritr$sit. D& S3a$ium Thalassemia Terdapat suatu sistem pembagian stadium thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif transfusi darah yang diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang melibatkan kardi$3askuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai terapi khelasi pada pasien dengan thalassemia-@ may$r atau intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kel$mp$k, yaitu F P Stadium ! o #erupakan mereka yang mendapat transfusi kurang dari 1== unit Packed %ed 0ells :P%0;. Penderita biasanya asimt$matik, pada ech$kardi$gram :-0&; hanya ditemukan sedikit penebalan pada dinding 3entrikel kiri, dan elektr$kardi$gram :-(&; dalam )+ jam n$rmal. P Stadium !! o #erupakan mereka yang mendapat transfusi antara 1==-+== unit P%0 dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada -0& ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding 3entrikel kiri. Dapat ditemukan pulsasi atrial dan 3entrikular abn$rmal pada -(& dalam )+ jam P Stadium !!! o &ejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung k$ngestif, menurunnyafraksi ejeksi pada -0&. Pada -(& dalam )+ jam ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan 3entrikular. E& Te%a+i Penderita trait thalassemia tidak memerlukan terapi ataupun pera'atan lanjut setelah diagn$sis a'al dibuat. Terapi preparat besi sebaiknya tidak diberikan kecuali memang dipastikan terdapat defisiensi besi dan harus segera dihentikan apabila nilai <b yang p$tensial pada penderita tersebut telah tercapai. Diperlukan k$nseling pada semua
18

penderita dengan kelainan genetik, khususnya mereka yang memiliki angg$ta keluarga yang berisik$ untuk terkena penyakit thalassemia berat. Penderita thalassemia berat membutuhkan terapi medis, dan regimen transfusi darah merupakan terapi a'al untuk memperpanjang masa hidup. Transfusi darah harus dimulai pada usia dini ketika anak mulai mengalami gejala dan setelah peri$de pengamatan a'al untuk menilai apakah anak dapat mempertahankan nilai <b dalam batas n$rmal tanpatransfusi. Transfusi Dara Transfusi darah bertujuan untuk mempertahankan nilai <b tetap pada le3el 4-4.,grIdB sepanjang 'aktu. Pada pasien yang membutuhkan transfusi darah reguler, maka dibutuhkan suatu studilengkap untuk keperluan pretransfusi. Pemeriksaan tersebut meliputi fen$tip sel darahmerah, 3aksinasi hepatitis . :bila perlu;, dan pemeriksaan hepatitis. Darah yang akan ditransfusikan harus rendah leuk$sit> 1=-1, mBIkg P%0 dengankecepatan , mBIkgIjam setiap *-, minggu biasanya merupakan regimen yang adekuatuntuk mempertahankan nilai <b yang diinginkan. Pertimbangkan pemberikan asetamin$fen dan difenhidramin sebelum transfusi untuk mencegah demam dan reaksi alergi. !omplikasi Transfusi Dara ($mplikasi utama dari transfusi adalah yang berkaitan dengan transmisi bahan infeksius ataupun terjadinya iron overload" Penderita thalassemia may$r biasanya lebi hmudah untuk terkena infeksi dibanding anak n$rmal, bahkan tanpa diberikan transfusi. .eberapa tahun lalu, ),C pasien yang menerima transfusi tereksp$se 3irus hepatitis .. Saat ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh berkurang. Qirus <epatitis 0 :<0Q; merupakan penyebab utama hepatitis pada remaja usia di atas 1, tahun dengan thalassemia. !nfeksi $leh $rganisme $purtunistik dapat menyebabkan demam dan enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka yang mendapat terapi khelasi dengan Defer$ksamin :D S;. Demam yang tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan &entamisin dan Trimet$prim-Sulfamet$ksa6$l.

Terapi ! elasi #Pengikat $esi%

19

Apabila diberikan sebagai k$mbinasi dengan transfusi, terapi khelasi dapat menunda $nset dari kelainan jantung dan, pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah kelainan jantung tersebut.

0helating agent yang biasa dipakai adalah D S yang merupakan k$mpleks hidr$ksilamin dengan afinitas tinggi terhadap besi. %ute pemberiannya sangat penting untuk mencapai tujuan terapi, yaitu untuk mencapai keseimbangan besi negatif :lebih banyak diekskresi dibanding yang diserap;. (arena D S tidak diserap di usus, maka rute pemberiannya harus melalui parenteral :intra3ena, intramuskular, atau subkutan;.

D$sis t$tal yang diberikan adalah *=-+=mgIkgIhari diinfuskan selama 2-1) jam saat pasien tidur selama , hariIminggu.

Transplantasi Sel Stem Hematopoetik #TSSH% TSS< merupakan satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini diketahui. Pr$gn$sis yang buruk pasca TSS< berhubungan dengan adanya hepat$megali, fibr$sis p$rtal, dan terapi khelasi yang inefektif sebelum transplantasi dilakukan. Pr$gn$sis bagi penderita yang memiliki ketiga karakteristik ini adalah ,4C, sedangkan pada penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 4=C. #eskipun transfusi darah tidak diperlukansetelah transplantasi sukses dilakukan, indi3idu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi untuk menghilangkan 6at besi yang berlebihan. Waktu yang $ptimal untuk memulai peng$batan tersebut adalah setahun setelah TSS<. Pr$gn$sis jangka panjang pasca transplantasi, termasuk fertilitas, tidak diketahui. .iaya jangka panjang terapi standar diketahui lebih tinggi daripada biaya transplantasi. (emungkinan kanker setelah TSS< juga harus dipertimbangkan. Terapi $eda Splenekt$mi merupakan pr$sedur pembedahan utama yang digunakan pada pasien dengan thalassemia. Bimpa diketahui mengandung sejumlah besar besi n$nt$ksik :yaitu, fungsi penyimpanan;. Bimpa juga meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi. akta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan melakukansplenekt$mi.. Bimpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk besi n$nt$ksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi tersebut. Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat membahayakan.

20

Sebaliknya,

splenekt$mi

dibenarkan

apabila

limpa

menjadi

hiperaktif,

menyebabkan penghancuran sel darah merah yang berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi. Splenekt$mi dapat bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari )==-),= mBI kg P%0 per tahun untuk mempertahankan tingkat <b 1= gr I dB karena dapat menurunkankebutuhan sel darah merah sampai *=C

&ambar 2. Splenekt$mi %isik$ yang terkait dengan splenekt$mi minimal, dan banyak pr$sedur sekarang dilakukan dengan lapar$sk$pi. .iasanya, pr$sedur ditunda bila memungkinkan sampai anak berusia +-, tahun atau lebih. Peng$batan agresif dengan antibi$tik harus selalu diberikan untuk setiap keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. D$sis rendah AspirinT setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih dari L==.=== I UB pasca splenekt$mi. Diet Pasien dianjurkan menjalani diet n$rmal, dengan suplemen sebagai berikut F asam f$lat, asam ask$rbat d$sis rendah, dan alfa-t$k$fer$l. Sebaiknya 6at besi tidak diberikan, dan makanan yang kaya akan 6at besi juga dihindari. ($pi dan teh diketahui dapat membantu mengurangi penyerapan 6at besi di usus. F& Sk%inin#
21

Dapat dilakukan skrining premarital dengan menggunakan pedigree. Atau bisa juga dilakukan pemeriksaan terhadap setiap 'anita hamil berdasar ras, melalui ukuran eritr$sit, kadar <b A) :meningkat pada thalassemia-@;. .ila kadarnya n$rmal, pasien dikirim ke pusat yang bisa menganalisis rantai ?. .& "%4#n4sis Pr$gn$sis bergantung pada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Seperti dijelaskan sebelumnya, k$ndisi klinis penderita thalassemia sangat ber3ariasi dari ringan bahkan asimt$matik hingga berat dan mengancam ji'a.

1ESIM"/LA,
22

Thalassemia adalah gangguan pembuatan hem$gl$bin yang diturunkan. Thalassemia ditemukan tersebar di seluruh ras di #editerania, Timur Tengah, !ndia sampai Asia Tenggara. Thalassemia memiliki dua tipe utama berdasarkan rantai gl$bin yang hilang pada hem$gl$bin indi3idu yaitu Thalassemia-? dan thalassemia-@, yang nantinya akan dibagi lagi menjadi beberapa subtipe berdasarkan derajat mutasi :secara genetik; ataupun berat ringannya gejala. Thalassemia diturunkan berdasarkan hukum #endel, resesif atau k$d$minan. <eter$6ig$t biasanya tanpa gejala, sedangkan h$m$6ig$t atau gabungan heter$6ig$t gejalanya lebih berat dari thalassemia ? dan @. Terapi thalassemia antara lain adalah terapi transfusi, terapi pengikat besi :khelasi;, splenekt$mi, dan transplantasi sumsum tulang. #asing-masing terapi memiliki kriteria dan efek samping tertentu sehingga perlu dipertimbangkan secara seksama. ($nseling mengenai thalassemia sangat diperlukan untuk skrining dan pemahaman terhadap penderita. Sampai saat ini, penderita thalassemia yang berat biasanya tidak dapat bertahan hingga mencapai usia de'asa n$rmal meskipun kemungkinan ini tidak tertutup sama sekali.

DAFTAR "/STA1A
23

.ehrman, (liegman, Ar3in. "els$n F !lmu (esehatan Anak Q$lume ). -disi ke-1,. 5akartaF-&0 > 144L <ay WW, Be3in #5. 0urrent Diagn$sis and Treatment in Pediatrics. 12th -diti$n. "e' 7$rk F Bange #edical .$$ksI #c&ra' <ill Publishing Di3isi$n > )==/ Perm$n$ ., Sutary$, dkk. .uku Ajar <em$t$l$gi-Snk$l$gi Anak 0etakan (edua. 5akartaF !katan D$kter Anak !nd$nesia > )==L 7aish <#. Thalassemia. 5uly )4, )==4 :cited 5uly )1, )=1);. A3ailable at FhttpFIIemedicine.medscape.c$mIarticleI4,22,=-f$ll$'up

24