CONTINUING MEDICAL EDUCATION CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi IDI 3 SKP

Malaria Plasmodium knowlesi

RHH Nelwan (Alm.)
SubBagian Penyakit Tropis dan Infeksi, Bagian Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia

ABSTRAK Plasmodium knowlesi adalah parasit penyebab malaria pada kera yang telah dikenal sejak tahun 1932. Akhir-akhir ini infeksi alamiah pada manusia telah dilaporkan di beberapa negara di Asia Tenggara. Pada manusia sebagian besar kasus terdiagnosis sebagai Plasmodium malariae karena secara mikroskopis tampak serupa. Gejala paling khas adalah demam setiap 24 jam (quotidian fever). Plasmodium knowlesi dapat menyebabkan penyakit berat yang berakhir dengan kematian. Panduan pengobatan malaria WHO yang mutakhir belum membahas pengobatan Plasmodium knowlesi, kombinasi klorokuin dan primakuin seperti yang digunakan untuk Plasmodium malariae telah memberi respons pengobatan yang baik. Kata kunci: malaria, Plasmodium knowlesi, quotidian fever

ABSTRACT Plasmodium knowlesi has been recognized since 1932 as a parasite that causes malaria in monkey. There have been numerous reports of naturally acquired infections of Plasmodium knowlesi in human in Southeast Asia. Natural infections in human frequently diagnosed as Plasmodium malariae because they are microscopically similar. The most characteristic symptom is fever occuring every 24 hours (quotidian fever). Plasmodium knowlesi could cause severe disease with possible mortality. The latest WHO malaria treatment guidelines (2011) do not discussed treatment for Plasmodium knowlesi. Some clinical studies have been using chloroquine and primaquine combination, the same treatment for Plasmodium malariae, with good response. RHH Nelwan (Alm.). Malaria Plasmodium knowlesi. Key words: malaria, Plasmodium knowlesi, quotidian fever

Plasmodium knowlesi pertama kali terdokumentasi pada tahun 1927 oleh Giuseppe Franchiti saat mengamati darah Macaca fascicularis dan disadari penampakan yang berbeda dari Plasmodium cynomogli dan Plasmodium inui.1 Pada tahun 1932, dr. Knowles dan dr. Das Gupta mengamati sebuah spesies malaria pada kera makakus rhesus (Macaca mulata), menggambarkannya dengan detail untuk pertama kali dan menunjukkan bahwa spesies ini dapat ditularkan ke manusia melalui darah, tetapi tidak memberinya nama. Kemudian Sinton dan Mulligan memberinya nama sesuai penemunya yaitu Plasmodium knowlesi.2 Sejak dikenal oleh dr. Knowles dan dr. Das Gupta, infeksi Plasmodium knowlesi secara alamiah hanya diketahui terjadi pada kera terutama spesies Macaca fascicularis. Laporan pertama infeksi alamiah Plasmodium knowlesi pada manusia terjadi pada seorang warga Amerika yang baru pulang bekerja di hutan
Alamat korespondensi email: jade_update@yahoo.com

dan ternyata juga menginfeksi kera.3 Laporan kedua tahun 1971 pada seorang warga Malaysia. Pada saat itu diagnosis dilakukan atas dasar deteksi molekuler karena secara mikroskopis Plasmodium knowlesi memiliki bentuk serupa dengan Plasmodium malariae.4 Sejak tahun 2004 banyak dilaporkan kasus infeksi alami Plasmodium knowlesi pada manusia di beberapa negara di Asia Tenggara seperti Malaysia, Thailand, Singapura, Filipina dan Indonesia.4 Sebuah penelitian dilakukan sejak tahun 2000 sampai 2002 di distrik Kapit Malaysia mengevaluasi sampel darah 208 pasien dengan diagnosis malaria dengan pemeriksaan Polymerase Chain Reaction (PCR) menggunakan primer untuk spesies Plasmodium knowlesi, ternyata 120 pasien atau 58% disebabkan oleh Plasmodium knowlesi, tidak ada yang didiagnosis terinfeksi Plasmodium malariae. Penelitian ini menyimpulkan bahwa infeksi alamiah pada manusia oleh Plasmodium knowlesi cukup

Gambar 1 Penampakan mikroskopis apusan darah pasien terinfeksi Plasmodium knowlesi5

semenanjung Malaysia tahun 1965. Awalnya pasien dicurigai terinfeksi Plasmodium falciparum tetapi kemudian diidentifikasi sebagai Plasmodium malariae dan kemudian baru diketahui sebagai Plasmodium knowlesi setelah darah pasien diinokulasi ke kera Rhesus

CDK-204/ vol. 40 no. 5, th. 2013

327

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

banyak terjadi di distrik Kapit Malaysia.4 Selain itu disimpulkan juga karena penampakan mikroskopis Plasmodium knowlesi menyerupai Plasmodium malariae, banyak pasien yang terdiagnosis Plasmodium malariae ternyata terinfeksi oleh Plasmodium knowlesi setelah dikonfirmasi dengan PCR.4 Penelitian lain dari Malaysia dilakukan sejak tahun 2001 sampai 2006 untuk mengetahui distribusi infeksi Plasmodium knowlesi pada manusia. Penelitian ini mengevaluasi sampel darah dari 960 pasien yang terdiagnosis malaria di Serawak, Sabah dan Pahang menggunakan PCR dan mikroskop. Hasilnya menunjukkan bahwa dari total 960 pasien dengan diagnosis malaria, 266 pasien atau 27,7% disebabkan oleh Plasmodium knowlesi. Dan dari 312 pasien yang terdiagnosis infeksi Plasmodium malariae, ternyata 228 pasien atau 73% dikonfirmasi terinfeksi Plasmodium knowlesi oleh PCR. Selain itu ditemukan 4 pasien terdiagnosis infeksi Plasmodium knowlesi yang meninggal. Keempat pasien tersebut mengalami hiperparasitemia dan mengalami gangguan hati dan ginjal. Penelitian ini menyimpulkan bahwa malaria yang disebabkan oleh infeksi alamiah Plasmodium knowlesi terdistribusi secara luas dan banyak didiagnosis sebagai infeksi Plasmodium malariae serta berpotensi menyebabkan penyakit berat yang dapat berakibat kematian.5 Secara patofisiologi, Plasmodium knowlesi adalah parasit malaria yang bereplikasi dengan siklus hidup 24 jam.5 Karena siklus hidupnya yang singkat, jumlah parasit dalam tubuh dapat cepat meningkat, sehingga infeksi Plasmodium knowlesi berpotensi menjadi penyakit yang berat.5 Vektor utama Plasmodium knowlesi adalah nyamuk Anopheles. Penularan dapat terjadi dari kera ke kera, kera ke manusia, manusia ke manusia atau manusia ke kera. Manusia dapat terinfeksi Plasmodium knowlesi yang ditularkan dari kera atau dari manusia lain melalui perantara gigitan nyamuk Anopheles cracens dan Anopheles maculatus.6 Di dalam tubuh nyamuk, Plasmodium knowlesi mengalami siklus hidup gametosit (mikrogamet atau makrogamet) zigot ookinet ookista sporozoit. Saat nyamuk Anopheles menghisap darah manusia penularan terjadi melalui saliva. Di dalam hati manusia akan terjadi siklus sporozoit skizon merozoit.
Tabel 1 Perbandingan hasil deteksi spesies Plasmodium oleh mikroskop dan PCR.5 Jumlah kasus yang teridentifikasi melalui mikroskop Hasil PCR P. falciparum P. falciparum P. vivax P. malariae P. ovale P. knowlesi P. falciparum dan vivax P. falciparum dan malariae P. falciparum dan ovale P. falciparum dan knowlesi P. vivax dan knowlesi P. vivax dan malariae P. vivax dan ovale P. ovale dan knowlesi Total 167 23 0 0 11 11 0 1 1 2 0 0 0 216 P. vivax 18 372 0 2 16 9 0 0 0 8 2 1 0 428 P. malariae 33 43 1 2 216 4 1 0 2 9 0 0 1 312 P. ovale 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 P. falciparum dan P. vivax 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 Total 219 440 1 4 243 25 1 1 3 19 2 1 1 960

Tabel 2 Gejala pasien malaria Plasmodium knowlesi, falciparum dan vivax.9 Variabel Gejala Demam/menggigil Sakit kepala Kaku Anoreksia Mialgia Batuk Mual Muntah Nyeri Perut Diare 100 94,4 89,7 83,2 87,9 56,1 56,1 33,6 52,3 29,0 Plasmodium knowlesi (n=107) Plasmodium falciparum (n=24) Persentase (%) 91,7 87,5 79,2 70,8 79,2 54,7 87,5 41,7 37,5 47,5 95,1 52,4 85,7 52,4 90,2 47,6 28,5 19,0 23,8 33,3 Plasmodium vivax (n=21)

Tabel 3 Tanda pasien malaria Plasmodium knowlesi, falciparum dan vivax.9 Variabel Tanda Laju Pernapasan, median Frekuensi nadi, rata-rata Tekanan darah arteri, rata-rata Capillary Refill Time, median Hepatomegali (%) Splenomegali (%) Waktu sampai bebas demam (jam) 26 95 89 2 24,3 15,0 20 (12 31) 25,5 99 85 2 29,2 20,8 20 (11 37) 27 97 89 2 16,7 23,8 16 (4 28) Plasmodium knowlesi (n=107) Plasmodium falciparum (n=24) Plasmodium vivax (n=21)

Tabel 4 Kelainan hasil pemeriksaan penunjang malaria Plasmodium knowlesi.9 Variabel Hitung Parasit Hemoglobin WBC Neutrofil Limfosit Hitung Platelet Rentang Normal NA 11,3 - 15,7 3,1 10,3 0,2 5,3 0,8 2,7 150 450 Plasmodium knowlesi (n=107) 1.387 13,3 5,6 3,7 1,5 71 Plasmodium falciparum (n=24) 26.781 12,9 6,3 4,6 1,0 108 Plasodium vivax (n=21) 4.258 13,5 6,1 4,6 1,0 118

* Pemeriksaan lainnya dalam batas normal.

328

CDK-204/ vol. 40 no. 5, th. 2013

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Plasmodium knowlesi tidak memiliki bentuk hypnozoite di hati. Setelah menjadi merozoite, parasit akan menginfestasi eritrosit melalui siklus merozoit trophozoite skizon merozoit. Sebagian schizont dari eritrosit akan berkembang menjadi gametosit dan dapat ditularkan kembali oleh nyamuk Anopheles.6 Masa inkubasi infeksi Plasmodium knowlesi sekitar 11 hari.8 Gejala paling khas malaria akibat infeksi Plasmodium knowlesi adalah demam yang berlangsung setiap 24 jam atau setiap hari, disebut juga quotidian fever.3,7 Selain itu gejala malaria yang disebabkan oleh Plasmodium knowlesi meliputi nyeri kepala, demam, menggigil dan keringat dingin.8 Daneshvar sejak tahun 2006 sampai 2008 mengevaluasi gejala klinis dan tanda pada pasien dengan malaria akibat infeksi Plasmodium knowlesi di rumah sakit Kapit, Serawak, Malaysia. Pada penelitian ini terdiagnosis 107 pasien terinfeksi Plasmodium knowlesi dengan cara PCR. Secara umum, gejala penyakit malaria akibat infeksi Plasmodium knowlesi tidak khas yaitu demam dan menggigil. Pada sebagian pasien juga disertai nyeri perut, sesak napas dan batuk berdahak. Gejala lain yang juga banyak terjadi adalah takipnea dan takikardi.9 Pada pemeriksaan laboratorium, hitung parasit pasien terinfeksi Plasmodium knowlesi cukup rendah yaitu rata-rata hanya 1.387 dibandingkan dengan hitung parasit Plasmodium vivax yang rata-rata mencapai 26.781. Kelainan yang paling banyak terjadi adalah trombositopenia yang tercatat pada 104 pasien (98%) dan 31 (29%) dengan hitung trombosit kurang dari 50.000 platelet/ L. Limfopenia terjadi pada 7 kasus (6,5%) dan anemia terjadi pada 5 kasus (4,6%).9 Pada penelitian ini ditemukan 7,5% atau 8 kasus malaria berat (berdasarkan kriteria WHO) akibat infeksi Plasmodium knowlesi. Dari 8 pasien malaria berat ini, 4 pasien mengalami distres pernapasan, 3 pasien mengalami hiperparasitemia, 3 pasien mengalami ikterus, 3 pasien mengalami gangguan fungsi ginjal, 2 pasien mengalami hipotensi, 1 pasien mengalami hipoglikemia dan 2 pasien meninggal.9 Secara lengkap, gejala, tanda dan hasil pemeriksaan penunjang pada penelitian ini ditampilkan pada tabel 2, 3 dan 4: Cara diagnosis malaria Plasmodium knowlesi sebenarnya sama dengan cara diagnosis malaria akibat spesies lainnya yaitu dengan gejala dan tanda klinis disertai pemeriksaan apusan darah tebal. Akan tetapi karena morfologinya yang serupa dengan Plasmodium malariae, untuk infeksi Plasmodium knowlesi dibutuhkan deteksi molekular seperti PCR.4 Sampai saat ini (2011), WHO belum memberikan rekomendasi pengobatan malaria akibat infeksi Plasmodium knowlesi.11 Beberapa penelitian menggunakan guideline pengobatan untuk Plasmodium malariae yaitu kombinasi klorokuin dan primakuin memberikan respons klinis yang baik (Singh dkk., 2004).4 Tetapi bila gejala pasien memberat dan hitung parasit tinggi, sebaiknya pasien ditatalaksana sebagai malaria berat. Daneshvar (2009) mengevaluasi malaria Plasmodium knowlesi pada 107 pasien yang mendapat pengobatan klorokuin oral (25 mg base/kg selama 3 hari) diikuti primakuin (15 mg setiap hari selama 2 hari); 100 (93,5%) pasien tanpa komplikasi dan menunjukkan respons klinik yang baik, keadaan tetap baik pada follow up hari ke-28; 2 (1,8%) pasien meninggal. 9 Dapat disimpulkan bahwa malaria Plasmodium knowlesi dapat terjadi secara alamiah pada manusia dalam jumlah yang cukup bermakna. Sebagian besar kasus infeksi Plasmodium knowlesi pada manusia terdiagnosis sebagai Plasmodium malariae karena struktur mikroskopis yang serupa. Gejala berupa demam setiap 24 jam (quotidian fever) dan gejala lain yang tidak khas. Saat ini belum tersedia panduan pengobatan infeksi Plasmodium knowlesi dari WHO. Beberapa penelitian menggunakan cara pengobatan Plasmodium malariae yaitu kombinasi klorokuin dan primakuin dengan respons yang baik. Infeksi Plasmodium knowlesi dapat menyebabkan malaria berat yang berakibat kematian.9 Berbeda dengan Plasmodium falciparum yang parasitnya bereplikasi selang sehari, Plasmodium knowlesi mengalami replikasi setiap hari menyebabkan hiperparasitemia berat dan cepat menyebabkan kematian.10

DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Franchini G. Su di un plasmodio pigmentato di una scimmia. Arch Ital Sci Med Colon;8:18790. Knowles R, Das Gupta BM. A study of monkey-malaria and its experimental transmission to man. Ind Med Gaz. 1932;67:301-21. Chin W, Contacos PG, Coatney RG, Kimbal HR. A naturally acquired quotidian- type malaria in man transferable to monkeys. Science. 1965;149:865. Singh B, Lee KS, Matusop A, Radhakrishnan A, Shamsul SSG, Cox-Singh J, Thomas A, Conway DJ: A large focus of naturally acquired Plasmodium knowlesi infections in human beings. Lancet. 2004;363:1017-24. Cox Singh J, Davis TME, Lee KS, Shamsul SSG, Matusop A, Ratnam S, Hasan AR, Conway DJ, Singh B: Plasmodium knowlesi malaria in humans is widely distributed and potentially life threatening. Clin Infect Dis. 2008;46:165-71. Vythilingam I, Noorazian YM, Huat TC, Jiram AI, Yusri YM, Azahari AH, et al Plasmodium knowlesi in humans, macaques and mosquitoes in peninsular Malaysia. Parasit Vectors. 2008;1(1):26. Jongwutiwes S, Putaportip C, Iwasaki T, Sata T, Kanbara H. Naturally acquired Plasmodium knowlesi malaria in human, Thailand. Emerging Infectious Diseases. 2004;10(12):2211-3. Bronner U, Divis PC, Frnert A, Singh B. Swedish traveller with Plasmodium knowlesi malaria after visiting Malaysian Borneo. Malar J. 2009;8:15. Daneshvar C, Davis TME, Cox-Singh J, Rafaee MZ, Zakaria SK, Divis PCS and Singh B. Clinical and Laboratory Features of Human Plasmodium knowlesi Infection. Clinical Infectious Diseases. 2009;49:85260. 10. Cox-Singh J, Hiu J, Lucas SB, Divis PC, Zulkarnaen M, Chandran P, Wong KT, Adem P, Zaki SR, Singh B, Krishna S. Severe malaria - a case of fatal Plasmodium knowlesi infection with postmortem findings: A case report. Malar J. 2010;9:10.

CDK-204/ vol. 40 no. 5, th. 2013

329