1. Metabolisme bilirubin, cari yg patologis dan penyebabnya?

Metabolisme Bilirubin
Bilirubin adalah pigmen kristal berbentuk jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari
pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi-reduksi.Bilirubin berasal dari
katabolisme protein heme, dimana 75% berasal dari penghancuran eritrosit dan 25% berasal dari
penghancuran eritrosit yang imatur dan protein heme lainnya seperti mioglobin, sitokrom, katalase
dan peroksidase. Metabolisme bilirubin meliputi pembentukan bilirubin, transportasi bilirubin, asupan
bilirubin, konjugasi bilirubin, dan ekskresi bilirubin.
Langkah oksidase pertama adalah biliverdin yang dibentuk dari heme dengan bantuan enzim
heme oksigenase yaitu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain. Biliverdin
yang larut dalam air kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase.
Bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hidrogen serta pada pH normal bersifat tidak larut
Pembentukan bilirubin yang terjadi di sistem retikuloendotelial, selanjutnya dilepaskan ke sirkulasi
yang akan berikatan dengan albumin. Bilirubin yang terikat dengan albumin serum ini tidak larut
dalam air dan kemudian akan ditransportasikan ke sel hepar. Bilirubin yang terikat pada albumin
bersifat nontoksik. Pada saat kompleks bilirubin-albumin mencapai membran plasma hepatosit,
albumin akan terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, ditransfer melalui sel membran
yang berikatan dengan ligandin(protein Y), mungkin juga dengan protein ikatan sitotoksik
lainnya.Berkurangnya kapasitas pengambilan hepatik bilirubin yang tak terkonjugasi akan
berpengaruh terhadap pembentukan ikterus fisiologis.Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan
ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di retikulum endoplasma dengan bantuan enzim
uridine diphosphate glucoronosyl transferase (UDPG-T).
Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu molekul
bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi berikutnya.
Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung empedu,
kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam usus halus,
bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali menjadi
bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi kembali
bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut sirkulasi enterohepatik.
Bilirubin yang tak terkonjugasi dikonversikan ke bentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam
air di retikulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphosphate glucoronosyl transferase
(UDPG-T). Bilirubin ini kemudian diekskresikan ke dalam kanalikulus empedu. Sedangkan satu
molekul bilirubin yang tak terkonjugasi akan kembali ke retikulum endoplasmik untuk rekonjugasi
berikutnya. Setelah mengalami proses konjugasi, bilirubin akan diekskresikan ke dalam kandung
empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan diekskresikan melalui feces. Setelah berada dalam
usus halus, bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali dikonversikan kembali
menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta-glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi
kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk dikonjugasi disebut sirkulasi
enterohepatik.
Patofisiologi Ikterus
Setiap hari tubuh manusia membentuk sekitar 250 sampai 350 mg bilirubin atau sekitar 4
mg/kg bobot badan. 70-80% berasal dari pemecahan sel darah merah yang matang, sedangkan
20-30% sisanya berasal dari protein heme lainnya di sumsum tulang dan hati. Sebagian dari protein
heme dipecah menjadi besi dan bilirubin (produk antara) dengan perantaraan enzim hemeoksigenase.
Sementara itu enzim biliverdin reduktase akan mengubah biliverdin menjadi bilirubin. Tahapan ini
terutama terjadi di dalam sel sistem retikuloendotelial. Bilirubin bebas yang terkonsentrasi dalam sel
hati mengalami konyugasi dengan asam glukuronat membentuk bilirubin diglukuronida (disebut juga

bilirubin terkonyugasi atau bilirubin direk) yang larut dalam air. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim
mikrosomal glukuronil transferase. Dalam beberapa keadaan reaksi ini hanya menghasilkan bilirubin
monoglukuronida, dengan bagian asam glukuronat kedua ditambahkan dalam saluran empedu melalui
enzim yang berbeda, namun ini tidak fisiologis. Bilirubin terkonyugasi dikeluarkan ke dalam
kanalikulus hati bersama zat-zat lainnya, sampai ke duodenum. Di dalam usus, flora bakteri
mendekonyugasi bilirubin menjadi sterkobilinogen, dan mengeluarkannya sebagian besar ke dalam
tinja yang memberi warna coklat. Sebagian diserap dan dikeluarkan kembali ke dalam empedu, dan
dalam jumlah kecil mencapai urin sebagai urobilinogen.
Ginjal dapat mengeluarkan diglukuronida tetapi tidak bisa mengeluarkan bilirubin
terkonyugasi. Hal ini dapat menerangkan warna urin yang lebih gelap pada gangguan hepatoselular
atau kolestasis intrahepatik (Sherlock 1993; Talley 1996). Bilirubin tak terkonyugasi (disebut juga
bilirubin indirek) bersifat tidak larut dalam air namun larut dalam lemak, sehingga bisa melalui sawar
darah otak serta dapat melewati plasenta. Dalam sel hati, bilirubin tak terkonyugasi mengalami proses
konyugasi dengan gula melalui enzim glukuronil transferase dan larut dalam empedu. Pendapat yang
lain menambahkan lagi proses metabolisme bilirubin dengan 2 tahap lagi yaitu tahap transpor plasma
dan tahap liver uptake (Amirudin 2006).
Bilirubin tak terkonyugasi (disebut juga bilirubin indirek) bersifat tidak larut dalam air
namun larut dalam lemak, sehingga bisa melalui sawar darah otak serta dapat melewati plasenta.
Dalam sel hati, bilirubin tak terkonyugasi mengalami proses konyugasi dengan gula melalui enzim
glukuronil transferase dan larut dalam empedu. Pendapat yang lain menambahkan lagi proses
metabolisme bilirubin dengan 2 tahap lagi yaitu tahap transpor plasma dan tahap liver uptake
(Amirudin 2006). Dengan memperhatikan proses metabolisme bilirubin di atas, maka ikterus dibagi
atas 3 kelompok, yaitu ikterus prehepatik (ikterus hemolitik), ikterus hepatik (ikterus hepatoselular)
dan ikterus kolestatik (ikterus obstruktif). Kadang-kadang terdapat overlap antara ikterus
hepatoselular dengan ikterus kolestatik (Sherlock 1993; Sulaiman 2006).
Ikterus prehepatik (ikterus hemolitik)
Pada keadaan ini terdapat peningkatan ringan kadar bilirubin total terutama bilirubin tak
terkonyugasi, namun enzim SGOT (serum glutamic oxaloacetic transaminase) dan SGPT (serum
glutamic pyruvic transaminase) serta fosfatase alkali normal. Begitu pula fungsi hati dan ekskresi
empedu normal. Keadaan ini dapat terjadi pada anemia hemolitik oleh berbagai sebab (misalnya pada
keadaan autoimmune hemolytic anemia (AIHA), defisiensi enzim G6PD (Glucose-6-phosphate
dehydrogenase), thalassemia, infeksi malaria, dan lain-lain) atau pada beberapa penyakit gangguan
metabolisme bilirubin yang bersifat familial seperti Sindrom Gilbert dan Sindrom Crigler-Najjar
(Sherlock 1993; Talley 1996).
Ikterus hepatoseluler
Keadaan ini disebabkan proses inflamasi/kerusakan pada jaringan hati, misalnya pada
hepatitis (karena virus, bakteri atau obat-obatan). Dalam keadaan ini, kadar bilirubin meningkat, baik
bilirubin terkonyugasi maupun bilirubin tak terkonyugasi, disertai dengan peningkatan enzim
transaminase. Pada keadaan ini, dapat pula terjadi kolestasis intrahepatik yang akan memperberat
keadaan ikterus (Sherlock 1993; Sulaiman 2006). Tergantung penyebabnya keadaan ini bisa
bermanifestasi akut maupun kronik dengan gambaran fungsi hati yang berbeda walaupun bisa
memberikan gambaran sebagian fungsi hati yang hampir sama. Umumnya terdapat peningkatan
enzim SGOT dan SGPT, dan pada keadaan yang kronik bisa terjadi penurunan kadar albumin sebagai
manifestasi terganggunya fungsi sintesis hati (Sherlock 1993).
Pada sindrom Dubin-Johnson dan sindrom Rotor yang merupakan penyakit herediter, terjadi
keadaan ikterus ringan dan tanpa keluhan, yang disebabkan oleh gangguan berbagai anion organik
termasuk bilirubin, namun ekskresi empedu tidak terganggu. Berbeda dengan sindrom Gilbert, pada
keduakeadaan ini hiperbilirubinemia yang terjadi adalah bilirubin terkonyugasi dan empedu terdapat
dalam urin. Ikterus Kolestatik Pada keadaan ini terjadi sumbatan (obstruksi) total atau parsial dari
aliran empedu dan komponen-komponennya dari mulai sel hati (kanalikulus) sampai ke duodenum.
Untuk kepentingan klinik, ikterus kolestatik dibagi menjadi dua yaitu kolestasis intrahepatik dan
kolestasis ekstrahepatik. Kolestasis intrahepatik bisa terjadi pada keadaan hepatitis, sirosis hati bilier
primer atau pada karsinoma hati metastatik. Pada kolestasis ekstrahepatik terjadi sumbatan secara
mekanis pada duktus biliaris ekstrahepatik mulai dari duktus hepatikus komunis sampai muara duktus
koledokus (common bile duct) di duodenum. Keadaan ikterus kolestatik ekstrahepatik ini sering

disebut sebagai ikterus obstruktif (obstructive jaundice). Ikterus obstruktif sering disebabkan oleh
batu duktus koledokus, kanker kaput pankreas, tumor duktus koledokus, tumor papilla Vateri atau
striktur CBD (Lu dan Kaplowitz 1995; Siddique et al. 2008; Pangestu et al. 2007). Pada keadaan ini
terjadi peningkatan kadar bilirubin plasma terutama bilirubin terkonyugasi.

2. Mengapa di kasih pemberian vitamin larut lemak pada kolestatis ?

Penyakit hati kolestasis dan gangguan saluran empedu dapat menyebabkan malabsorpsi
lemak karena menurunkan kadar asam empedu duodenum sampai dibawah kadar kritis
miseler.Disamping steatore, penderita gangguan ini mempunyai kecenderungan untuk menderita
defisiensi vitamin-vitamin larut dalam lemak.untuk penatalaksanaanya sangat diperlukan Pemberian
vitamin E pada penderita kolestasis bertujuan untuk menyembuhkan penyakit neorologis meliputi
neuropati perifer,ataksia cerebellum dan disfungsi kolumnar posterior. Penyakit tulang metabolik
dapat timbul akibat defisiensi vitamin D, untuk itu perlu diberikannya vitamin D bersamaan dengan
sediaan vitamin E larut- air (TPGS) untuk meningkatkan absorpsi vitamin D .Pemberian preparat
vitamin K ialah untuk proses koagulasi.