The Hallmarks of Cancer

Kanker
Kanker merupakan kumpulan sel abnormal yang terbentuk oleh selsel yang tumbuh secara terus-menerus, tidak terbatas, tidak
terkoordinasi dengan jaringan sekitarnya dan tidak berfungsi
fisiologis.
Dua kelas gen sangat penting dalam penyebab kanker - gen
supresor tumor ( gen p53 ) dan proto onkogen
kerugian fungsi mutasi gen supresor tumor dan keuntungan fungsi
mutasi dari proto - onkogen menyebabkan sel normal menjadi sel
kanker .
p53 adalah gen supresor kanker serta bertindak sebagai penjaga
DNA selular. Gen p53 mengkodekan protein dengan berat molekul
53 kilodaltons . Protein yang dikodekan oleh gen p53 membantu
perbaikan DNA dan menekan perkembangan kanker .

Kanker dan jenisnya

Jenis kanker dapat dikelompokkan ke dalam kategori yang lebih luas namun
kategori-kategori utama dari kanker meliputi:
Karsinoma - kanker yang dimulai di kulit atau pada jaringan yang melapisi
atau menutupi organ internal.
Sarkoma - kanker yang dimulai di tulang , tulang rawan , lemak , otot ,
pembuluh darah atau jaringan ikat atau pendukung lainnya .
Leukemia - kanker yang dimulai di jaringan pembentuk darah seperti
sumsum tulang dan menyebabkan sejumlah besar sel darah abnormal
diproduksi dan memasuki aliran darah .
Limfoma dan Myeloma - kanker yang dimulai di sel-sel sistem
imun tubuh
Kanker sistem saraf pusat - kanker yang dimulai di jaringan otak dan
sumsum tulang belakang .

The Hallmarks of Cancer

artikel yang diterbitkan di jurnal Cell pada 7

Januari 2000 oleh para peneliti kanker Douglas
Hanahan dan Robert Weinberg
Para penulis percaya bahwa kompleksitas
kanker dapat dikurangi dengan sejumlah kecil
prinsip-prinsip dasar .
Penulis berpendapat bahwa semua kanker
berbagi enam ciri-ciri umum yang mengatur
transformasi sel normal menjadi kanker
( ganas atau tumor ) sel
Dalam artikel yang diterbitkan pada tahun
2011 ("Hallmarks of cancer: the next
generation") Weinberg dan Hanahan
mengusulkan empat ciri baru

Jaringan regulasi sel pada sel kanker

 Ilustrasi signal pathway oleh Hanahan and

Weinberg yang dibandingkan dengan jalur
sinyal untuk sirkuit elektronik di mana
transistor diganti sebagai protein.
Jalur dimulai dengan sinyal ekstraseluler dari
faktor pertumbuhan (seperti TGF - )
Sinyal ekstraseluler utama lainnya adalah
faktor anti - pertumbuhan (seperti TGF - ) ,
faktor kematian(seperti FASL),sitokin
( seperti IL - 3/6 ) dan faktor survival (seperti
IGF1 )
Protein dalam sel mengontrol siklus sel ,
memantau kerusakan DNA dan kelainan
lain , dan memicu apoptosis

1. Self-sufficiency in growth signals

Sel-sel kanser tidak perlu rangsangan isyarat luaran
( dalam bentuk faktor pertumbuhan) untuk membiak
. Sel-sel normal memerlukan isyarat pertumbuhan
luaran ( faktor pertumbuhan) untuk berkembang dan
membahagi.
Isyarat dihantar melalui reseptor yang melalui
membran sel. Apabila isyarat pertumbuhan tidak
ada, mereka berhenti membesar. Sel-sel kanser
boleh tumbuh dan membahagi tanpa isyarat
pertumbuhan luar. sel-sel kanser boleh menjana
isyarat pertumbuhan mereka sendiri.
Sel-sel
kanker
memiliki
kemampuan
untuk
mempertahankan
proliferasi
kronis
tanpa
rangsangan
eksternal.
Jaringan
normal
mengendalikan produksi dan release growthpromoting signals melalui proto-onkogen, sehingga

 Sebagai
contoh,
glioblastomas
boleh
menghasilkan platelet - faktor pertumbuhan
yang diperolehi mereka sendiri ( PDGF ), dan
sarcomas boleh menghasilkan faktor
pertumbuhan tumor mereka sendiri ( TGF- ).
Reseptor bisa overexpresi . Sebagai contoh,
reseptor faktor pertumbuhan epidermis ( EGF
-R / ErbB ) adalah overexpressed dalam perut ,
otak dan kanser payudara , manakala HER2 /
NEU reseptor adalah overexpressed dalam
perut dan kanser payudara. Atau, reseptor
bermutasi boleh menghantar isyarat tanpa
apa-apa faktor pertumbuhan sama sekali.

2. Insensitivity to anti-growth signals

Sel-sel kanker umumnya tahan terhadap sinyal
pertumbuhan .
Gen supresor tumor mencegah pertumbuhan sel. Sel-sel
kanker dapat mengatasinya hingga mengakibatkan
pertumbuhan sel tumor.
Pertumbuhan sel normal dikendalikan dengan inhibitor
pertumbuhan di lingkungan sekitar , dalam matriks
ekstraseluler dan pada permukaan sel tetangga . Inhibitor
ini bekerja pada jam siklus sel , dengan mengganggu
pembelahan sel ( mitosis ) di interfase tersebut .
Pada akhirnya , sinyal inhibitor pertumbuhan disalurkan
melalui protein retinoblastoma hilir ( pRB ) , yang mencegah
transisi tid dari ( G1 ) ke S. Jika pRB rusak melalui mutasi
pada gen yang , atau dengan campur tangan dari human
papillomavirus , sel dapat membelah tak terkendali , yang
dapat menyebabkan kanker serviks .

3. Evading apoptosis
Sel lahir , hidup untuk suatu periode
tertentu waktu dan kemudian mati

APOPTOSIS
--- Kematian sel Fisiologis
--- Sel bunuh diri
--- penghapusan sel
--- Kematian sel berprogram
Perkembangan sel-sel kanker dapat ditingkatkan dengan mutasi
pada gen yang mengatur kematian sel terprogram

Extrinsic pathway.

4. Limitless replicative potential

Sel mamalia memiliki program intrinsik , batas

Hayflick , yang membatasi multiplikasi mereka
untuk sekitar 60-70 doubling
Batas ini dapat diatasi dengan menonaktifkan
pRB dan protein p53 tumor supresor yang
memungkinkan
mereka
untuk
terus
menggandakan sampai mereka mencapai
tahap yang disebut krisis dengan apoptosis,
kekacauan kariotipe , dan kadang-kadang
munculnya sel diabadikan yang dapat ganda
tanpa batas . Kebanyakan sel tumor diabadikan

 Penghitungan perangkat untuk doubling sel adalah

telomer,yang kehilangan DNA di setiap ujung kromosom selama
setiap siklus sel . Banyak kanker melibatkan upregulation
telomerase, enzim yang mempertahankan telomere .
Sel-sel kanker memerlukan potensi replikatif luas untuk
menghasilkan tumor makroskopik. Telomeres pada akhir
kromosom memendek selama proses pembelahan sel. Setelah
memendek pada satu titik tertentu dalam sel normal, proliferasi
berhenti. Dalam sel-sel kanker, pemendekan telomere yang
dihindari oleh enzim telomerase, hingga memungkinkan
replikasi sel secara luas.

5. Sustained angiogenesis
Angiogenesis adalah pertumbuhan pembuluh darah dari
pembuluh darah yang ada . Ia juga merupakan langkah
fundamental dalam transisi tumor dari keadaan tidak aktif
ke yang ganas .
Seperti jaringan normal, tumor membutuhkan nutrisi dan
oksigen serta kemampuan untuk menghapus sisa
metabolisme dan karbon dioksida untuk bertahan hidup.
Melalui angiogenesis, satu sistem vaskular dihasilkan
untuk pertumbuhan tumor dan metastasis terus.
Sel-sel kanker adalah sel yang telah kehilangan
kemampuan mereka untuk membagi secara terkendali .
Tumor terdiri dari populasi yang membelah dengan cepat
dan tumbuhnya sel-sel kanker .

 Tumor tidak dapat tumbuh melampaui ukuran tertentu

, umumnya 1-2 mm3 , karena kekurangan oksigen
dan nutrisi penting lainnya . HIF-1 bertindak sebagai
faktor transkripsi untuk mengaktifkan VEGF
Untuk suplai nutrisi dan oksigen , tumor menginduksi
pertumbuhan pembuluh darah ( angiogenesis )
dengan mengeluarkan berbagai faktor pertumbuhan (
misalnya VEGF ) . Faktor pertumbuhan seperti bFGF
dan VEGF dapat menyebabkan pertumbuhan kapiler
ke dalam tumor .

6. Tissue invasion and metastasis

Sel-sel kanker dapat menyebar dimulai dengan sel bebas keluar dari tumor primer,
masuk ke dalam darah dan pembuluh limfatik terdekat, melalui sistem limfatik dan
pembuluh darah untuk menghasilkan tumor sekunder di lokasi yang jauh.
Sel-sel metastatik harus meniru interaksi sel - sel normal , melalui adhesi sel - sel
molekul ( CAMS ) dan integrin . N - CAM bersifat adhesi dan menekan metastasis ,
tetapi dapat berubah dan memungkinkan metastasis tumor Wilm , neuroblastoma ,
dan small lung cancer , dan ekspresinya berkurang dalam pankreas invasif dan
kanker kolorektal .
E -cadherin , yang diekspresikan pada sel epitel , mengirimkan sinyal
antigrowth.Oleh karena itu E - cadherin adalah acting suppressor bagi invasi dan
metastasis oleh sel-sel epitel , yang harus diatasi oleh sel kanker untuk berprogresi .
Integrin menampilkan preferensi substrat , dan perubahan integrin ditampilkan oleh
sel-sel yang bermigrasi . Matrix yang merendahkan protease juga diperlukan untuk
memfasilitasi invasi ke stroma , di dinding pembuluh darah,dan melalui lapisan sel
epitel

Hallmarks of Cancer-2011

1. Deregulated metabolism
Perubahan dalam metabolisme empat kelas
utama makromolekul ( karbohidrat , protein ,
lipid , dan asam nukleat )
Gen untuk glikolisis yang diekspresikan dalam
mayoritas kanker
Potensi terapi metabolik mencakup pembatasan
diet , yang secara alami menurunkan kadar
glukosa dan telah terbukti secara signifikan
mengurangi pertumbuhan dan perkembangan
jenis tumor banyak ( termasuk mamae, otak ,
pankreas , usus besar, paru-paru , dan prostat ) .
Pembatasan diet memiliki potensi untuk menjadi
suatu broadspectrum , terapi nontoxic yang dapat
mentargetkan beberapa sinyal pathway sekaligus

2. Instability in genomic DNA

Kecenderungan meningkat dari
perubahan , dalam bentuk mutasi dan
penyusunan ulang , dengan genom sel
kanker .
Evolusi dalam menanggapi tekanan
selektif termasuk sistem kekebalan
tubuh , persaingan antara sel-sel ,
koperasi antara garis keturunan sel
kanker
Asal ketidakstabilan genomik akan
mengarah ke laju mutasi dengan
kadar lebih tinggi

3. Roles of the immune system in cancer development

Fungsi utama dari sistem kekebalan tubuh mamalia :
- Melindungi dari patogen infeksius
- Memantau homeostasis jaringan = > Hilangkan rusak sel atau sel-sel
tumor
Mekanisme terhadap perkembangan kanker :
- Seluler immunity- T , NK , dan sel-sel kekebalan tubuh bawaan lainnya
- humoral immunity- Sitokin , Abs , ..etc
Mekanisme mempromosikan perkembangan kanker :
- Peradangan = > Angiogenesis & Tissue renovasi
- Meningkatkan jalur survival ( NF - kB )
- Pemberantasan respon imun anti - tumor
Interaksi antara perubahan adaptif dan sel-sel kekebalan tubuh bawaan
dapat menyebabkan " gangguan inflamasi kronis " . Kondisi peradangan
kronis meningkatkan kecenderungan untuk perkembangan kanker

4.

Inflammation A key factor for

Cancer

Peradangan dapat berkontribusi dengan menyediakan

molekul bioaktif untuk lingkungan mikro tumor ,
termasuk faktor pertumbuhan yang mendukung sinyal
proliferasi , faktor kelangsungan hidup yang membatasi
kematian sel , faktor proangiogenic ,enzim matriks
ekstraseluler - memodifikasi yang memfasilitasi
angiogenesis , invasi , dan metastasis , dan induktif
sinyal yang menyebabkan aktivasi EMT
Selain itu , sel-sel inflamasi dapat melepaskan bahan
kimia , terutama spesies oksigen reaktif , yang aktif
mutagenik untuk sel-sel kanker di dekatnya ,
mempercepat evolusi genetik mereka terhadap keadaan
tinggi keganasan

Role of chronic inflammation in promoting cancer

development