DEFINISI

Karsinogenesis atau onkogenesis secara harafiah mempunyai arti

proses terjadinya kanker atau neoplasma. Neoplasma ialah masa jaringan
yang abnormal, tumbuh berlebihan, tidak terkoordinasi dengan jaringan
normal dan tumbuh terus-menerus meskipun rangsang yang menstimulasi
telah hilang. Sel neoplasma mengalami transformasi, oleh karena mereka
terus-menerus membelah. Pada neoplasma, proliferasi berlangsung terus
meskipun rangsang yang menstimulasinya telah hilang. Proliferasi
demikian disebut proliferasi neoplastik, yang mempunyai sifat progresif,
tidak terkontrol, tidak memperdulikan jaringan sekitarnya, tidak ada
hubungan dengan kebutuhan tubuh dan bersifat parasit.
Sel neoplasma bersifat tumbuh dan membelah terus-menerus
secara tidak terkontrol, di mana dapat menginvasi bagian-bagian terdekat
dari sel neoplasma di dalam tubuh tersebut. Sel-sel ini juga dapat
mengalami penyebaran ke bagian tubuh lain yang lebih jauh, melalui
lymphatic system atau melalui aliran. Neoplasma bersifat otonom karena
ukurannya meningkat terus. Proliferasi neoplastik menimbulkan massa
neoplasma, menimbulkan pembengkakan / benjolan pada jaringan tubuh
membentuk tumor. Karakteristik neoplasma adalah sebagai berikut
- Pada tingkat selular terjadi proliferasi seluler yang berlebihan,
pertumbuhan yang tidak terkoordinasi, dan jaringan infiltrasi
- Pada tingkat molekuler terjadi gangguan sel regulator
Neoplasma dapat terbentuk melalui proses karsinogenesis, proses
dimana sel-sel normal berubah menjadi sel-sel kanker. !al ini ditandai
dengan perubahan pada tingkat seluler dan genetik yang pada akhirnya
memprogram ulang sebuah sel untuk mengalami pembelahan sel yang
tidak terkendali, sehingga membentuk massa ganas.
EPIDEMIOLOGI
Kejadian kanker pada umumnya terjadi oleh karena faktor
lingkungan "#$-#%&' dan faktor genetik "%-($&'. )aktor lingkungan
tersebut, diartikan sebagai berbagai penyebab selain faktor-faktor genetik,
di mana faktor-faktor tersebut, yang paling sering berpengaruh, tembakau
"*%-+$&', diet dan obesitas "+$-+%&', infeksi "(%-*$&', radiasi "hingga
($&', stress, kurangnya aktifitas dan polutan pada lingkungan.
Pada tahun *$$,, hampir (*,- juta kanker terdiagnosa, dan pada
tahun *$($, hampir -,#, juta penduduk meninggal. .ila dikelompokkan,
kanker merupakan penyebab (+& dari seluruh kematian tiap tahunnya/
lung cancer "(,0 juta kematian', stomach cancer "-0$ ribu kematian', liver
cancer "-$$ ribu kematian', colorectal cancer "1($ ribu kematian' dan
breast cancer "01$ ribu kematian'. Sehingga kanker yang invasif
merupakan penyebab kematian utama pada negara maju, dan penyebab
kematian kedua di negara-negara yang berkembang.
2ngka kejadian kanker meningkat drastis terutama oleh karena
tingginya populasi usia lanjut dan adanya perubahan lifestyle di negara-
negara berkembang. )aktor risiko yang paling signifikan terjadinya kanker
adalah usia tua. 3i 2S, lebih dari 1$& dari kanker terdiagnosis pada
penderita yang berusia diatas 1% tahun. Secara keseluruhan, resiko
terjadinya kanker di 2S meningkat * kali lipat setiap % tahun setelah usia
*% tahun. 4alaupun, kanker dapat menyerang segala usia, sebagian
besar individu yang terdiagnosa kanker invasif adalah yang berusia lebih
dari 1% tahun. .eberapa kaitan antara aging dan kanker disebabkan oleh
karena adanya kerusakan-kerusakan 3N2 yang terakumulasi selama
hidup seorang individu dan adanya perubahan sistem endokrin oleh
karena proses aging. .anyak efek aging pada kejadian kanker, salah
satunya adalah kerusakan 3N2 dan adanya proses inflamasi di dalamnya,
dan efek lain dari aging adalah adanya vascular aging dan adanya
perubahan sistem endokrin yang dapat menghambat kinerja 3N2
tersebut.
Peran perubahan lifestyle pada kejadian kanker, contohnya
ditunjukkan pada kejadian kanker lambung di 2S, di mana kejadiannya
meningkat 0 kali lebih sering pada beberapa tahun belakangan. 5ungkin
hal ini disebabkan karena sekarang ini orang lebih sedikit mengkonsumsi
makanan yang diasap atau diasamkan.
Sementara itu angka kejadian kanker paru-paru di 2S pada tahun
(#+$ adalah % dari setiap ($$.$$$ orang meningkat menjadi ((0 dari
setiap ($$.$$$ pada tahun (##$, dan angka kejadian ini melambung tinggi
pada 6anita. Perubahan ini hampir bisa dipastikan merupakan akibat dari
meningkatnya pemakaian rokok sigaret. 5erokok sigaret juga
menyebabkan meningkatnya kanker mulut.
Kanker yang paling sering pada anak-anak adalah leukemia "+0&',
tumor otak "*+&' dan limfoma "(*&'. 3i 2merika Serikat, angka kejadian
kanker yang terjadi pada anak-anak adalah (*,%. 3an angka tersebut
telah meningkat $,1& per tahunnya di antara tahun (#-% hingga *$$* "di
2merika Serikat' dan (,(& per tahunnya "di 7ropa'. 5engapa hal ini
terjadi, masih belum sepenuhnya dimengerti, tetapi salah satu faktor yang
berperan adalah kecenderungan genetik.
5eningkatnya resiko kanker mungkin merupakan gabungan dari
meningkatnya dan bertambah lamanya 6aktu pemaparan terhadap
karsinogen dan melemahnya sistem kekebalan tubuh.
PEMBELAHAN SEL NORMAL
Kanker atau Neoplasma terjadi ketika sel-sel tubuh membelah
secara berlebihan dan di luar kendali. Pembelahan sel adalah suatu
proses fisiologis yang terjadi pada hampir semua jaringan dan dalam
keadaan banyak. 3alam Keadaan normal pembelahan sel terjadi dalam
bentuk mitosis atau meiosis.
Mitosis
5itosis merupakan periode pembelahan sel yang berlangsung
pada jaringan titik tumbuh "meristem', seperti pada ujung akar atau
pucuk tanaman. Proses mitosis terjadi dalam empat fase, yaitu
profase, metafase, anafase, dan telofase. Pada a6al profase,
sentrosom dengan sentriolnya mengalami replikasi dan dihasilkan
dua sentrosom. 5asing-masing sentrosom hasil pembelahan
bermigrasi ke sisi berla6anan dari inti. Pada saat bersamaan,
mikrotubul muncul diantara dua sentrosom dan membentuk benang-
benang spindle, yang membentuk seperti bola sepak. Pada saat
bersamaan, kromosom teramati dengan jelas, yaitu terdiri dua
kromatid identik yang terbentuk pada interfase. 3ua kromatid identek
tersebut bergabung pada sentromernya. .enang-benang spindel
terlihat memanjang dari sentromer .
Pada saat 5etafase, 5asing-masing sentromer mempunyai
dua kinetokor dan masing-masing kinetokor dihubungkan ke satu
sentrosom oleh serabut kinetokor. Sementara itu, kromatid
bersaudara begerak ke bagian tengah inti membentuk keping
metafase "metaphasic plate'
Pada saat anafase, masing-masing kromatid memisahkan diri
dari sentromer dan masing-masing kromosom membentuk
sentromer. 5asing-masing kromosom ditarik oleh benang kinetokor
ke kutubnya masing-masing.
8elofase ditandai dengan ketika kromosom saudara sampai ke
kutubnya masing-masing. Kromosom saudara tampak tidak
beraturan dan jika di6arnai, terpulas kuat dengan pe6arna histologi.
8ahap berikutnya terlihat benang-benang spindle hilang dan
kromosom tidak terlihat "membentuk kromatin/ difuse'. Keadaan
seperti ini merupakan karakteristik dari interfase. Pada akhirnya
membran inti tidak terlihat diantara dua anak inti
Pada fase sitokinesis, selama fase akhir pembelahan mitosis,
muncul lekukan membran sel dan lekukan makin dalam yang
akhirnya membagi sel menjadi dua sel anak. Sitokinesis terjadi
karena dibantu oleh protein aktin dan myosin.
Gambar 1. Proses 5itosis
Meiosis
5eiosis hanya terjadi pada fase reproduksi seksual atau pada
jaringan nuftah. Pada meiosis, terjadi perpasangan dari kromosom
homolog serta terjadi pengurangan jumlah kromosom induk terhadap
sel anak. 3isamping itu, pada meiosis terjadi dua kali periode
pembelahan sel, yaitu pembelahan 9 "meiosis 9' dan pembelahan 99
"meiosis 99'. 5eiosis 9 dan meiosis 99 terjadi pada sel tumbuhan.
3emikian juga pada sel he6an terjadi meiosis 9 dan meiosis 99. .aik
pada pembelahan meiosis 9 dan 99, terjadi fase-fase pembelahan
seperti pada mitosis. :leh karena itu dikenal adanya profase 9,
metafase 9, anafase 9 , telofase 9, profase 99, metafase 99, anafase 99,
dan telofase 99. 2kibat adanya dua kali proses pembelahan sel, maka
pada meiosis, satu sel induk akan menghasilkan empat sel baru,
dengan masing-masing sel mengandung jumlah kromosom setengah
dari jumlah kromosom sel induk.
Gambar 2. Proses Meiosis
GANGGUAN KESEIMBANGAN PROLIFERASI DAN APOPTOSIS
3alam keadaan normal, keseimbangan antara proliferasi
dan kematian sel telah terprogram, normalnya dalam bentuk
apoptosis. 2poptosis adalah kematian sel terprogram yang
merupakan proses penting dalam pengaturan homeostasis normal,
proses ini menghasilkan keseimbangan dalam jumlah sel jaringan
tertentu melalui eliminasi sel yang rusak dan proliferasi fisiologis dan
dengan demikian memelihara agar fungsi jaringan normal.
Karsinogenesis menyebabkan deregulasi apoptosis yang
mengakibatkan keadaan patologis, termasuk proliferasi sel secara
tidak terkontrol seperti dijumpai pada kanker. 2da berbagai bukti yang
mengatakan bah6a kontrol apoptosis berkaitan dengan gen yang
mengatur berlangsungnya siklus sel, diantaranya gen p%+, ;b, 5yc,
7(2 dan keluarga .cl<*. 5utasi pada 3N2 yang menyebabkan
kanker "hanya mutasi tertentu dapat menyebabkan kanker dan
sebagian besar mutasi tidak memiliki potensi untuk menyebabkan
kanker' mengganggu proses-proses teratur dengan mengacaukan
pemrograman kematian sel yang telah terprogram tersebut.
Karsinogenesis disebabkan oleh mutasi dari material
genetic dari sel-sel normal, yang mengganggu keseimbangan normal
antara proliferasi dan kematian sel. !al ini menyebabkan pembelahan
sel tidak terkontrol dan evolusi sel-sel oleh seleksi alam dalam tubuh.
Proliferasi tidak terkendali dan cenderung sangat cepat ini dapat
menyebabkan tumor jinak, beberapa jenis ini dapat berubah menjadi
tumor ganas "kanker'. 8umor jinak tidak menyebar ke bagian lain dari
tubuh atau menyerang jaringan lain, dan tumor ini jarang menjadi
ancaman bagi kehidupan kecuali apabila tumor ini membuat kompresi
pada struktur vital atau apabila tumor tersebut tumbuh sangat aktif
secara fisiologis misalnya dengan memproduksi hormon yang
berlebihan. 8umor ganas dapat menyerang organ tubuh lainnya,
menyebar ke lokasi yang jauh "metastasis' dan mengancam nya6a.
=ntuk mencapai proses karsinogenesis, diperlukan lebih
dari satu mutasi. .ahkan biasanya diperlukan serangkaian mutasi gen
kelas tertentu sebelum sel normal berubah menjadi sel kanker. !anya
mutasi gen pada jenis-jenis tertentu yang memainkan peran penting
dalam pembelahan sel, apoptosis "kematian sel ', dan perbaikan 3N2
yang akan menyebabkan sel kehilangan Kontrolproliferasi.
:ncovirinae, adalah retrovirus yang mengandung
onkogen, yang dikategorikan sebagai onkogenik karena dapat
memicu pertumbuhan jaringan tumor dalam host. Proses ini juga
disebut transformasi virus.
Kanker pada dasarnya merupakan suatu penyakit karena
kegagalan regulasi pertumbuhan jaringan. 2gar sel normal berubah
menjadi sel kanker, gen yang mengatur pertumbuhan sel dan
diferensiasi harus berubah. Perubahan generik dapat terjadi di
berbagai tingkatan, dapat berupa penambahan atau pengurangan
kromosom hingga ke mutasi yang mempengaruhi nukleotida 3N2
tunggal . 2da dua kategori besar gen yang dipengaruhi oleh
perubahan ini. :nkogen mungkin dapat berupa gen normal yang
jumlahnya terlalu banyak, atau gen yang telah berubah yang memiliki
sifat baru. 3alam kasus lainnya, ekspresi gen tersebut menghasilkan
fenotip sel kanker ganas. 8umor suppresor genes adalah gen yang
menghambat pembelahan sel, kelangsungan hidup, atau properti
lainnya sel kanker. 8umor supresor gene sering dinonaktifkan oleh
kanker yang membuat perubahan genetik. .iasanya, peubahan pada
banyak gen diperlukan untuk mengubah suatu sel normal menjadi sel
kanker.
Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam suatu
proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap
inisiasi dan promosi.
Pada tahap inisiasi terjadi suatu perubahan dalam bahan
genetik sel yang memancing sel menjadi ganas. Perubahan dalam
bahan genetik sel ini disebabkan oleh suatu agen yang disebut
karsinogen, yang bisa berupa bahan kimia, virus, radiasi
"penyinaran' atau sinar matahari.
8etapi tidak semua sel memiliki kepekaan yang sama
terhadap suatu karsinogen. Kelainan genetik dalam sel atau bahan
lainnya yang disebut promotor, menyebabkan sel lebih rentan
terhadap suatu karsinogen. .ahkan gangguan fisik menahunpun
bisa membuat sel menjadi lebih peka untuk mengalami suatu
keganasan.
Pada tahap promosi, suatu sel yang telah mengalami
inisiasi akan berubah menjadi ganas. Sel yang belum mele6ati
tahap inisiasi tidak akan terpengaruh oleh promosi. Karena itu
diperlukan beberapa faktor untuk terjadinya keganasan "gabungan
dari sel yang peka dan suatu karsinogen'.
3alam suatu proses dimana sebuah sel normal menjadi
sebuah sel ganas, pada akhirnya 3N2 dari sel tersebut akan
mengalami perubahan. Perubahan dalam bahan genetik sel sering
sulit ditemukan, tetapi terjadinya kanker kadang dapat diketahui
dari adanya suatu perubahan dalam ukuran atau bentuk dari satu
kromosom tertentu. 5isalnya suatu kromosom abnormal yang
disebut kromosom Philadelphia ditemukan pada sekitar ,$&
penderita leukemia mielositik kronik. Perubahan genetik juga telah
ditemukan dalam tumor otak dan kanker usus besar, payudara,
paru-paru dan tulang.
5ungkin diperlukan serangkaian perubahan kromosom
untuk terjadinya kanker. Penelitian pada poliposis familial usus
besar "kelainan usus herediter berupa pertumbuhan polip yang
berubah menjadi ganas', telah memba6a kita kepada suatu
dugaan bagaimana hal ini terjadi pada kanker usus besar. >apisan
usus besar yang normal mulai tumbuh secara aktif hiperproliferasi',
Gambar 3. Sel kanker
karena sel-selnya tidak lagi memiliki gen penekan pada kromosom
% yang dalam keadaan normal mengendalikan pertumbuhan
lapisan tersebut. Selanjutnya perubahan yang ringan dalam 3N2
mempermudah terbentuknya adenoma "tumor jinak'. ?en lainnya
"onkogen ;2S' menyebabkan adenoma tumbuh lebih aktif.
!ilangnya gen penekan pada kromosom (, selanjutnya
akan merangsang adenoma dan pada akhirnya hilangnya gen pada
kromosom (- akan merubah adenoma yang jinak menjadi kanker.
Perubahan tambahan lainnya bisa menyebabkan kanker menyebar
luas ke seluruh tubuh "metastase'.
Pada saat sebuah sel menjadi ganas, sistem kekebalan
sering dapat merusaknya sebelum sel ganas tersebut
berlipatganda dan menjadi suatu kanker. Kanker cenderung terjadi
jika sistem kekebalan tidak berfungsi secara normal, seperti yang
terjadi pada penderita .293S, orang-orang yang menggunakan obat
penekan kekebalan dan pada penyakit autoimun tertentu. 8etapi
sistem kekebalan tidak selalu efektif, kanker dapat menembus
perlindungan ini meskipun sistem kekebalan berfungsi secara
normal.
2da beragam skema perubahan genom dalam klasifikasi
yang berbeda yang berkontribusi untuk generasi sel
kanker. Sebagian besar dari perubahan ini dapat berupa mutasi,
atau perubahan dalam urutan nukleotida 3N2 genom. 2neuploidy,
adalah kromosom yang abnormal, suatu perubahan genom yang
bukan mutasi, dan mungkin melibatkan baik penambahan ataupun
pengurang dari satu atau lebih kromosom melalui kesalahan dalam
mitosis.
5utasi gen dalam jumlah besar melibatkan penghapusan
atau penambahan dari sebagian kromosom. 2mplifikasi genom
terjadi ketila suatu sel mendapatkan banyak kopian "seringkali *$
atau lebih' dari lokus kromosom kecil, biasanya mengandung satu
atau lebih onkogen dan materi genetik berdekatan. 8ranslokasi
terjadi ketika dua 6ilayah kromosom yang menyatu menjadi
terpisah secara abnormal, sering terjadi di lokasi dengan
karakteristik tertentu . @ontoh yang terkenal adalah kromosom
Philadelphia, atau translokasi kromosom #, dan ** yang terjadi
pada leukemia myelogenous kronis, dan menghasilkan produksi
protein fusi .@;-2.>, suatu tirosin kinase onkogenik.
5utasi dalam jumlah yang kecil melingkupi point mutation,
deletion mutation, dan insertion mutation, dapat terjadi pada gen
promotor dan mempengaruhi ekspresinya, atau mungkin terjadi
kesalahan saat mengkode gen dan mengubah fungsi atau stabilitas
dari produk proteinnya. ?angguan gen tunggal mungkin juga
merupakan hasil dari integrasi bahan genom dari virus 3N2 atau
retrovirus, dan peristi6a semacam itu juga dapat mengakibatkan
kesalahan ekspresi dari onkogen virus dalam sel yang terkena.
STRUKTUR BIOLOGIS SEL KANKER
8idak semua sel dapat mennjadi sel-sel ganas, hanya sel-
sel dengan struktur biologi tertentu saja yang dapat berubah menjadi
ganas.
Sering kali, perubahan genetik dari suatu sel normal
menjadi sel ganas membutuhkan 6aktu bertahun-tahun. Selama
6aktu ini, perilaku biologis dari sel pra-ganas perlahan-lahan berubah
dari sifat sel normal dengan sifat sel kanker. Aaringan Pra-ganas
memiliki penampilan yang khas di ba6ah mikroskop. Sifat sifat yang
menentukan apakah suatu sel akan menjadi ganas adalah kecepatan
sel dalam membelah, variasi dalam ukuran nuklir dan bentuk, variasi
ukuran sel dan bentuk, hilangnya fitur sel khusus, dan hilangnya
organisasi jaringan normal. 3isplasia adalah abnormalitas yang
ditandai dengan proliferasi sel yang berlebihan dan hilangnya
pengaturan jaringan normal dan struktur sel dalam sel pra-ganas.
Perubahan neoplastik a6al harus dibedakan dari hyperplasia maupun
peningkatan pembelahan sel yang reversibel yang disebabkan oleh
stimulus eksternal seperti ketidakseimbangan hormon atau iritasi
kronis.
8ahapan yang paling berbahaya dari sebuah dysplasia
adalah Bkarsinoma in situ.B 3alam bahasa >atin, istilah Bin situB berarti
Bdi tempatB, sehingga karsinoma in situ mengacu kepada
pertumbuhan yang tidak terkendali dari sel-sel namun tetap berada di
lokasi asal dan belum menunjukkan invasi ke dalam jaringan
lain. Namun demikian, karsinoma in situ dapat berkembang menjadi
keganasan invasif dan biasanya masih dapat dilakukan operasi untuk
mencegah karsinoma in situ menjadi suatu karsinoma yang invasif.
*.%.* Komponen Bioo!i se Kan"er.
!ahn dan rekan menggunakan ekspresi ektopik dari kombinasi
antara telomerase transkriptase balik dengan onkogen h-ras
dan antigen 8 dari virus SC0$ untuk menginduksi konversi tumorigenik
pada sel fibroblas dan sel epitelial manusia, yang terjadi akibat
disrupsi pada lintasan metabolik intraselular. @iri fenotipe dari sel
kanker setelah mengalami transformasi dari sel normal, antara lain

Trans#ormasi in vitro
8erjadi perubahan sitologi seperti pada sel kanker in vivo yaitu
peningkatan basofil sitoplasmik, peningkatan jumlah dan ukuran nuklei
Perubahan pada karakteristik perkembangan sel
a. sulit mati 6alaupun telah mengalami diferensiasi berkali-kali
b. tumbuh berkembang yang tidak terhenti, 6alaupun telah
berdesakan dengan sel di sekitarnya, sehingga jaringan kanker
memiliki kepadatan yang tinggi
c. membutuhkan serum dan faktor pertumbuhan lebih sedikit
d. tidak lagi membutuhkan lapisan antarmuka untuk
berkembangbiak, dan dapat tumbuh sebagai koloni bebas di
dalam medium semi-padat.
e. tidak memiliki kendali atas siklus sel
f. sulit mengalami apoptosis
Perubahan pada struktur dan fungsi membran sel, termasuk
peningkatan aglutinabilitas karena lektin herbal.
Perubahan pada
komposisi antarmuka sel, glikoprotein, proteoglikan, glikolipid dan musi
n, ekspresi antigen tumorik dan peningkatan penyerapan asam
amino, heksos dan nukleosida.
8idak terjadi interaksi matriks sel-sel dan sel-ekstraselular,
sehingga tidak terjadi penurunan laju diferensiasi
Sel kanker tidak merespon stimulasi Dat yang menginduksi
diferensiasi, karena terjadi perubahan komposisi antarmuka sel,
termasuk komposisi molekul pencerap Dat bersangkutan.
Perubahan dalam mekanisme transduksi sinyal selular, termasuk
pada lintasan yang sangat fundamental, selain lintasan regulasi yang
mengendalikan fungsi pencerap faktor pertumbuhan,
jenjang fosforilasi dan defosforilasi.
Kemampuan untuk menginduksi tumor pada model. Kemampuan
ini yang menjadi sine qua non yang mendefinisikan kata BganasB pada
transformasi in vitro. 4alaupun demikian, sel kanker yang tidak
memiliki kemampuan seperti ini, tetap memiliki sifat BtumorigenikB pada
model yang lain.
Trans#ormasi in vivo
8ransformasi pada sel manusia memerlukan akumulasi dari berbagai
perubahan genetik yang mengakibatkan ketidak-stabilan genomik seperti
- Peningkatan ekspresi protein onkogen sebagai akibat
dari translokasi, amplifikasi dan mutasi pada kromosom.
- 8idak terdapat ekspresi protein dari gen Bpenekan tumorB.
- Perubahan pada metilasi 3N2.
- 8erdapat kelainan transkripsi genetik yang menyebabkan
kelebihan produksi Dat pendukung pertumbuhan, seperti
9?)-*, 8?)-E, faktorangiogenesis tumor, P3?), dan
faktor pertumbuhan hematopoietik seperti @S)
dan interleukin.
- 8idak terjadi keseimbangan genetis,
sehingga proliferasi menjadi semakin tidak terkendali,
peningkatan kemungkinan terjadinyametastasis.
- Perubahan pada pola enDim dan peningkatan enDim
yang berperan dalam sintesis asam nukleat dan enDim
yang bersifat litik,
sepertiprotease, kolagenase dan glikosidase.
- Produksi antigen onkofetal, seperti antigen
karsinoembrionik dan hormon plasentis
"contoh gonadotropin korionik',
atau isoenDim sepertialkalina fosfatase plasentis.
- Kemampuan untuk menghindari respon antitumor dari
inangnya.
3ari berbagai perubahan genetik tersebut, pada tumor pada manusia,
seringkali ditemukan translokasi kromosom yang menghasilkan
produkkimerik dengan kemampuan transformasi menjadi sel tumor/kanker
atau mengubah ekspresi onkogen
Selain daripada sifat biologi sebuah sel, terdapat
beberapa faktor lainnya yang menentukan apakah sel akan menjadi
kanker ganas ataupun jinak. Proses karsinogenesis yang menentukan
sel menjadi kanker ganas ataupun jinak ditentukan oleh 3iferensiasi
dan 2naplasia serta derajat pertumbuhan.
9stilah diferensiasi dipergunakan untuk sel parenkim
tumor.
3iferensiasi yaitu derajat kemiripan sel tumor " parenkim tumor '.
Aaringan
asalnya yang terlihat pada gambaran morfologik dan fungsi sel tumor.
Proliferasi neoplastik menyebabkan penyimpangan bentuk. Susunan
dan sel tumor. !al ini menyebabkan sel tumor tidak mirip sel de6asa
normal jaringan asalnya. 8umor yang berdiferensiasi baik terdiri atas
sel-sel yang menyerupai sel de6asa normal jaringan
asalnya,sedangkan tumor berdiferensi buruk atau tidak berdiferensiasi
menunjukan gambaran sel primitive dan tidak memiliki sifat sel de6asa
normal jaringan asalnya. Semua tumor jinak umumnya berdiferensiasi
baik. Sebagai contoh tumor jinak otot polos yaitu leiomioma uteri. Sel
tumornya menyerupai sel otot polos. 3emikian pula lipoma yaitu tumor
jinak berasal dari jaringan lemak ,sel tumornya terdiri atas sel lemak
matur,menyerupai sel jaringan lemak normal.
8umor ganas berkisar dari yang berdiferensiasi baik
sampai kepada yang tidak berdiferensiasi . 8umor ganas yang terdiri
dari sel-sel yang tidak berdiferensiasi disebut anaplastik. 2naplastik
berasal tanpa bentuk atau kemunduran ,yaitu kemunduran dari tingkat
diferensiasi tinggi ke tingkat diferensiasi rendah.
2naplasia ditentukan oleh sejumlah perubahan gambaran
morfologik dan perubahan sifat, pada anaplasia terkandung * jenis
kelainan organisasi yaitu kelainan organisasi sitologik dan kelainan
organisasi posisi.
2naplasia sitologik menunjukkan pleomorfi yaitu beraneka
ragam bentuk dan ukuran inti sel tumor. Sel tumor berukuran besar
dan kecil dengan bentuk yang bermacam-macam . mengandung
banyak 3N2 sehingga tampak lebih gelap "hiperkromatik '
2naplasia posisional menunjukkan adanya gangguan
hubungan antara sel tumor yang satu dengan yang lain . terlihat dari
perubahan struktur dan hubungan antara sel tumor yang abnormal.
8umor jinak biasanya tumbuh lambat sedangkan tumor
ganas cepat . tetapi derajat kecepatan tumbuh tumor jinak tidak
tetap,kadang F kadang tumor jinak tumbuh lebih cepat daripada
tumor ganas.karena tergantung pada hormone yang mempengaruhi
dan adanya penyediaan darah yang memadai.
Pada dasarnya derajat pertumbuhan tumor berkaitan dengan tingkat
diferensiasi sehingga kebanyakan tumor ganas tumbuh lebih cepat
daripada tumor jinak.
3erajat pertumbuhan tumor ganas tergantung pada + hal,yaitu
(. 3erajat pembelahan sel tumor
*. 3erajat kehancuran sel tumor
+. Sifat elemen non-neoplastik pada tumor
Pada pemeriksaan mikroskopis jumlah mitosis dan gambaran aktivitas
metabolisme inti yaitu inti yang besar,kromatin kasar dan anak inti besar
berkaitan dengan kecepatan tumbuh tumor.
MEKANISME KARSINOGENESIS
Kanker adalah penyakit genetik. 2gar sel membagi tak
terkendali, gen yang mengatur cell gro6th harus rusak. Proto-onkogen
adalah gen yang mengatur pertumbuhan sel dan mitosis, sedangkan
8umor suppresor gen mencegah pertumbuhan sel, atau menghentikan
sementara pembelahan sel untuk melakukan perbaikan 3N2. .iasanya,
serangkaian mutasi gen diperlukan sebelum sel normal berubah menjadi
sel kanker. Konsep ini disebut Boncoevolution.B 5utasi gen ini memberi
sinyal bagi sel-sel tumor untuk mulai membagi tak terkendali.
Pembelahan sel yang tidak terkendali kemudian menduplikasikan
komponen selularnya untuk membuat dua sel anak. 2ktivasi glikolisis
aerobik "efek 4arburg', akan mengaktivasi sejumlah komponen yang
dibutuhkan untuk menduplikasi komponen sel sel membagi dan, oleh
karena itu ,aktivasi glikosis aerobik merupakan komponen penting untuk
karsinogenesis.
$%&%1 'enis se (an! teribat )aam pert*mb*+an "an"er
2da beberapa tipe sel yang berbeda yang penting untuk
pertumbuhan tumor. Secara khusus sel progenitor endotel adalah
populasi sel yang sangat penting dalam pertumbuhan tumor pembuluh
darah. Pentingnya sel-sel progenitor endotel dalam pertumbuhan
tumor, angiogenesis dan metastasis telah dikonfirmasi oleh publikasi
terbaru dalam @ancer ;esearch "2gustus *$($'. 5akalah ini telah
menunjukkan bah6a sel-sel progenitor endotel dapat dikenali dengan
menggunakan 9nhibitor 3N2 .inding ( "93('. Penelitian ini
mendapatkan hasil bah6a sel endothelial progenitor terlacak dari
sumsum tulang ke darah ke stroma-tumor dan bahkan tergabung dalam
pembuluh darah tumor. 8emuan sel progenitor endotel pembuluh darah
tumor membuktikan pentingnya dari jenis sel dalam pengembangan
pembuluh darah dan dalam pengaturan tumor dan
metastasis. Selanjutnya, ablasi sel endothelial progenitor dalam
sumsum tulang menyebabkan penurunan yang signifikan dalam
pertumbuhan tumor dan perkembangan pembuluh darah. :leh karena
itu, sel progenitor endotel sangat penting dalam biologi sel tumor.
$%&%$ On"o!en
:nkogen meningkatkan pertumbuhan sel melalui berbagai cara. Salah
satunya adalah dengan merangsang hormone antara sel-sel yang
mendorong mitosis, yang efeknya tergantung dari transduksi sinyal dari
jaringan atau sel yang menerima. 3engan kata lain, ketika reseptor
hormon pada sel penerima terstimulasi, sinyal dijalankan dari
permukaan sel ke inti sel untuk mempengaruhi beberapa perubahan
dalam regulasi gen transkripsi. .eberapa onkogen merupakan bagian
dari sistem transduksi sinyal itu sendiri, atau reseptor sinyal di sel-sel
dan jaringan diri mereka sendiri, sehingga mengendalikan sensitivitas
terhadap hormon tersebut. :nkogen menghasilkan mitogens, atau
terlibat dalam transkripsi 3N2 dalam sintesis protein, yang menciptakan
protein dan enDim bertanggung ja6ab.
5utasi pada proto-onkogen, yang biasanya mitra diam dari onkogen,
dapat memodifikasi ekspresi dan fungsinya, meningkatkan jumlah atau
aktivitas dari protein produk. Ketika ini terjadi, proto-onkogen menjadi
onkogen, dan gangguan transisi ini keseimbangan normal regulasi
siklus sel di dalam sel, membuat pertumbuhan yang tidak terkendali
mungkin. Kemungkinan kanker tidak dapat dikurangi dengan
menghapus proto-onkogen dari genom, bahkan jika ini mungkin, karena
mereka adalah penting untuk pertumbuhan, perbaikan dan homeostasis
organisme.!anya ketika mereka menjadi bermutasi bah6a sinyal untuk
pertumbuhan menjadi berlebihan.
5utasi pada proto-onkogen, dapat memodifikasi ekspresi dan fungsi
sel, meningkatkan jumlah atau aktivitas dari protein produk. Ketika ini
terjadi, proto-onkogen menjadi onkogen, dan gangguan transisi in
menggangu keseimbangan siklus normal regulasi sel, membuat
pertumbuhan yang tidak terkendali terjadi. Kemungkinan kanker tidak
dapat dikurangi dengan menghapus proto-onkogen dari genom, bahkan
jika ini mungkin, karena proto onkogen penting untuk pertumbuhan,
perbaikan dan homeostasis organisme.!anya ketika mereka menjadi
bermutasi sinyal pertumbuhan menjadi berlebihan. Salah satu onkogen
pertama yang ditemukan dalam penelitian kanker adalah ras
onkogen. 5utasi dalam keluarga ;as proto-onkogen "terdiri !-;as, N-
;as dan K-;as' adalah sangat umum, ditemukan pada *$& sampai
+$& dari semua tumor manusia ;as pertama kali diidentifikasi dalam
!arvey genom virus sarkoma, dan peneliti terkejut bah6a tidak hanya
gen ini yang ada dalam genom manusia tetapi, ketika diligasikan untuk
elemen stimulasi kontrol, dapat menimbulkan kanker.
$%&%, Proto-on"o!en
Proto-onkogen mendorong pertumbuhan sel dalam berbagai cara.
Proto onkogen memproduksi hormon yang mendorong mitosis yang
tergantung pada transduksi sinyal jaringan menerima atau
sel. .eberapa proto onkogen bertanggung ja6ab untuk sistem
transduksi sinyal dan reseptor sinyal dalam sel dan jaringan diri mereka
sendiri, yang mengendalikan kepekaan terhadap hormon tersebut.
Proto onkogen juga memproduksi mitogens, atau terlibat dalam
transkripsi 3N2 dalam sintesis protein, yang membuat protein dan
enDim bertanggung ja6ab untuk memproduksi produk dan biokimia sel.
5utasi pada proto-onkogen dapat memodifikasi ekspresi dan fungsi sel,
meningkatkan jumlah atau aktivitas dari produk protein. Ketika ini
terjadi, proto onkogen menjadi onkogen, dan, dengan demikian, sel
memiliki kesempatan lebih tinggi untuk membelah secara berlebihan
dan tak terkendali. Kemungkinan kejadian kanker tidak dapat dikurangi
dengan menghapus proto-onkogen dari genom, karena mereka sangat
penting untuk pertumbuhan, perbaikan dan homeostasis tubuh. Kanker
hanya terjadi apabila proto bermutasi dan membuat sinyal untuk
pertumbuhan menjadi berlebihan. Penting untuk dicatat bah6a gen
yang memiliki peran meningkatkan pertumbuhan dapat meningkatkan
potensi karsinogenik dari sel apabila sel berada dalam kondisi
mekanisme seluler yang memungkinkan aktifnya pertumbuhan. Kondisi
ini juga mencakup inaktivasi gen supresor tumor spesifik. Aika kondisi
tidak terpenuhi, sel mungkin berhenti untuk tumbuh dan dapat berlanjut
menjadi kematian sel. !al ini membuat pengetahuan tentang tahap dan
jenis sel kanker yang tumbuh di ba6ah kendali suatu onkogen
sangatlah penting bagi pengembangan strategi pengobatan.
8umor Supressor ?enes mengkode sinyal anti-proliferasi dan
protein yang menekan pertumbuhan dan mitosis sel. =mumnya, tumor
supressor adalah transkripsi faktor yang diaktifkan oleh stres seluler
atau kerusakan 3N2. Seringkali kerusakan 3N2 akan menyebabkan
adanya materi genetik bebas serta tanda-tanda lainnya, dan akan
memicu enDim dan jalur yang menyebabkan pengaktifan tumor
suppresor genes. )ungsi gen tersebut adalah untuk menangkap
perkembangan siklus sel untuk melakukan perbaikan 3N2, mencegah
mutasi dari yang di6ariskan kepada sel anak. Protein p%+, salah satu
gen yang paling penting dipelajari penekan tumor, merupakan faktor
transkripsi diaktifkan oleh stressor seluler, termasuk hipoksia dan
kerusakan akibat radiasi ultraviolet.
5eskipun hampir separuh dari semua kanker mungkin
melibatkan perubahan di p%+, fungsi supresor tumor kurang dipahami.
P%+ jelas memiliki dua fungsi peran pertama sebagai faktor transkripsi,
dan peran yang lain sitoplasma dalam mengatur siklus sel, pembelahan
sel, dan apoptosis.!ipotesis 4arburg adalah penggunaan preferensial
glikolisis untuk energi untuk mempertahankan pertumbuhan kanker.
P%+ telah terbukti mengatur pergeseran energi dari pernafasan ke
jalur glikolisis. 5utasi dapat merusak tumor suppresor genes itu sendiri,
atau melalui jalur sinyal yang mengaktifkan tumor supressor genes.
Konsekuensinya adalah bah6a perbaikan 3N2 terhambat atau
dihambat Kerusakan 3N2 terakumulasi tanpa perbaikan, pada
akhirnya menyebabkan kanker.
5utasi dari tumor supressor genes yang terjadi pada sel-
sel germinal dan diteruskan kepada keturunan, akan meningkatkan
kemungkinan untuk diagnosa kanker pada generasi berikutnya.
9nsidensi tumor anggota keluarga yang mempunyai mutasi tersebut
akan meningkat dan penurunan latensi beberapa tumor. Aenis tumor
yang khas untuk setiap jenis mutasi gen supresor tumor, dengan
beberapa mutasi menyebabkan kanker tertentu, dan mutasi lainnya
menyebabkan kanker yang lain.5odel 6arisan dari penekan tumor
mutan adalah bah6a anggota yang terkena me6arisi salinan yang
cacat dari satu orangtua, dan salinan yang normal dari yang
lain. 5isalnya, orang yang me6arisi satu alel mutan p%+ "dan karena itu
heteroDigot untuk p%+ bermutasi' dapat mengembangkan melanoma
dan kanker pankreas, yang dikenal sebagai sindrom >i-
)raumeni. Sedangkan yang >ain me6arisi sindrom gen penekan tumor
termasuk mutasi ;b, terkait dengan retinoblastoma, dan mutasi gen
2P@, dikaitkan dengan kanker usus besar
adenopolyposis. 2denopolyposis kanker usus besar dikaitkan dengan
ribuan polip di usus besar, menyebabkan kanker usus besar pada usia
yang relatif dini. 2khirnya, me6arisi mutasi pada .;@2( dan .;@2*
akan mengarahkan pada onset yang a6al pada kanker payudara.
.iasanya, onkogen adalah dominan, karena mereka mampu
bermutasi dengan cepat, sedangkan mutasi penekan tumor adalah
resesif.Setiap sel memiliki dua salinan dari gen yang sama, satu dari
setiap orangtua, dan dalam kebanyakan kasus mutasi dalam satu copy
dari proto-onkogen tertentu sudah cukup untuk membuat sebuah gen
onkogen sejati. 3i sisi lain, kehilangan fungsi mutasi perlu terjadi di kedua
salinan tumor suppersor genes untuk membuat gen sepenuhnya non-
fungsional. Namun, ada kasus di mana satu salinan mutasi gen penekan
tumor dapat berpengaruh.