Kimia Medisinal I

(Farmakokimia I)
Metabolisme dan Rancangan
Obat
Sifat fisika kimia~aktivitas

Metabolisme & rancangan obat

Pra-obat
(tidak aktif)

metabolisme

aktif

1. Menghilangkan sifat2 yg tidak diinginkan:

-

rasa pahit, bau

iritasi lambung
peruraian oleh asam lambung
meningkatkan kelarutan

2. Meningkatkan absorpsi
3. Memperlama aktivitas

PRA - OBAT
1.

Bioaktivasi
Prontosil rubrum Sulfanilamd
Fenasetin Parasetamol

2.

Meningkatkan absorpsi GIT

Ester2 Ampisilin (Pivampisilin, Bakampisilin, Tahmpisilin)

3.

Mengurangi iritasi
Asam salisilat Asetosal

4.

Rasa pahit
Kloramfenikol Kloramfenikol palmitat

5.

Tidak diabsorpsi GIT

Sulfatiazol ftalil sulfatiazol

6.

Stabilitas
Mesalasin Sulfasalazin 7.Berbau : hexamin formalin

Sifat fisika kimia ~ aktivitas biologik

1. Ionisasi ~ aktivitas biologik
a) Senyawa aktif bentuk molekul
b) Senyawa aktif bentuk ion
- bentuk anion
- bentuk kation

2. Ikatan hidrogen
3. Pembentukan khelat
4. Aktivitas permukaan
5. Potensial redoks

Sifat fisika kimia &

aktivitas biologik
1. IONISASI
a) Utk senyawa yang aktif bentuk molekul, berupa:
Asam lemah : luminal
Basa lemah : cocain
Pengaruh perubahan pH thd Aktivitas
Akt.
biologik

Asam
lemah

Basa
lemah
pH : Asam lemah: ionisasi <
aktivitas
Basa lemah: ionisasi >
aktivitas

PH

O
OH

Fenol:
Oksidasi
pH > 10
phenol
Akt.
biologik

4.5

10

PH

quinone

Asam lemah sebagai obat (bentuk molekul)

Turunan penisilin : ampisilin, amoksilin

Turunan barbital : fenobarbital, veronal
Turunan salisilat : asam asetil salisilat, PAS
Turunan asam benzoat : asam mefenamat, asam
flumenamat
Turunan fenol : heksaklorofen
Ada gugus-gugus:
R-COOH
R-SO3H
R-SO2-NHR-CO-NHFenol

OH
R

Basa lemah sebagai obat

aktif bentuk molekul

Alkaloida alami / sintetis

Rumus :
R-NH2
R-NHR
RN(R)2 -N
R
R
R

R
R

bukan SO2; -CO2

Perubahan pH thd kelarutan, tegangan

permukaan dan koefisien partisi
Cocain HCl

asam

kelarutan dlm air

tegangan permukaan <
kelarutan dlm pelarut organik
P = L/A <

Cocain HCl

basa

kelarutan dlm air

tegangan permukaan >
kelarutan dlm pelarut organik
P = L/A >

Perubahan struktur thd pKa dan aktivitas

biologik
Contoh :
Asam-5,5-dietilbarbiturat (veronal) pKa = 7,8
dlm cairan tubuh/darah : pH 7,4
+ 50% molekul bentuk tak terionkan dapat menembus
membran lipid CNS depresi (+)

Asam-5-etilbarbiturat : pKa = 4,4

dlm cairan tubuh/darah : pH 7,4
+ 99,9% dalam bentuk ion tidak dapat menembus
membran lipid CNS efek (-)

H2
C
H3 C

H
C5
C

C
4

1
N
H

OH

OH

O
H2
C

C
H3C

H3C

3 NH

H2
C

C
C

C
HO

HO

OH

Ionisasi 5-etil barbiturat

(pKa = 4,4)
O

O
C 2H 5

C 2H 5

C
C

C
C

NH

NH

C 2H 5

C 2H 5
C
O

C
N
H

Ionisasi 5,5-dietil barbiturat

(pKa = 7,8)
pKa = pH + log (Cm/Ci)

C
N

H+

O-

b.Senyawa aktif dalam bentuk ion.

Kesulitan senyawa berbentuk ion untuk menembus membran biologis tipe interaksi D-R di luar
sel atau mekanisme interaksi lain
Sulfonamida (bentuk anion)
Aktivitas ditentukan oleh nilai pKa (6-8 optimal)
E. coli (pH = 7)

log 1/C

pKa 3-5 : semua bentuk ion

Aktivitas
E. coli

6-8 : 50% ion/mol

11-12 : semua bentuk mol

12

pKa

NH 2

NH 2

OH-

H+

O 2S

NHR

molekul

O 2S

NR

anion

pKa = pH + log (Cm/Ci)

Reseptor : ensim dihidropteroat sintetase

H+

Senyawa aktif bentuk kation

8

Turunan akridin

7
6

3
5

N
10

%ion (pH 7.3)

MBC St. pyogenus

3NH2

73

1/80.000

9NH2

99

1/160.000

3,6DiNH2

99

1/160.000

3,9DiNH2

100

1/160.000

1NH2

1/10.000

2NH2

1/10.000

4NH2

1/5.000

N
H

NH 2

Kation senyawa aktif

N
H

NH 2

2. Ikatan hidrogen
Adanya ikatan hidrogen dapat mengubah sifat
fisika-kimia berperan pada aktivitas biologis
Contoh: turunan pirasolon

N
H

C
H3C

C
H

1-fenil-3-metil-5-pirasolon

Kelarutan dlm eter:

SSP (-)

H 3C

H3 C

T.L. : 127C

N
C

H3C

1-fenil-2,3-dimetil-5pirasolon
T.L. : 112C
Kelarutan dlm eter:
SSP (+)

H
O
O

OH
HO

OH

C
O

H
O

C
O

HO

Asam o-hidroksi
bensoat

Asam p-hidroksi
bensoat

pKa = 3.0

pKa = 4.5

Kelarutan dlm pelarut

Kelarutan dlm pelarut

organik
aktivitas antibakteri/
antijamur

organik
aktivitas antibakteri/
antijamur

H
O

antibakteri
O

Metil salisilat

OCH 3

O
O
HO

H
O

C
OCH 3

C
OCH 3

Nipagin

antibakteri/ antijamur
dimer OH bebas

3.Pembentukan khelat dan aktivitas

biologis
Ligan + M khelat
Ligan : senyawa dengan minimal
dua elektron donor N;S;O.
Khelat : ikatan kovalen ligan
dengan logam valensi 2
yang tidak menunjukkan
sifat ion logam.

Dalam sistem biologis:

ligan : asam2 amino
protein
histamin
asam glutamat
logam : trace elements:
Fe; Cu; Mg; Mn; Zn;

- OH
- NH
- SH

Co

Khelat:
Fe : ensim2 porfirin: katalase
peroksidase
sitokrom
ensim2 Akonitase
Aldolase
Fumarin Hidrogenase
Feritin
Hemoglobin
mioglobin

 Cu : ensim2 oksidase:
Ascorbic acid oksidase
Polifenol oksidase
Sitokrom oksidase
Tirosinase
Mg :
- klorofil
m-RNA Ribosom
Ensim2 proteolitik
Ensim2 fosfatase
Ensim2 karboksilase
Mn : -oxalo asetat dekarboksilase
-Anginase
-Prolidase
-kloroplast
Zn : -Insulin
-Ensim2 proteolitik
-Ensim2 fosfatase
-Ensim2 karboksilase
Co : -sianocobalamin
-Ensim karboksipeptidase

 Khelat : ikatan pada atom elektron donor dengan

logam, membentuk struktur cincin
Organometal : ikatan pada atom C dengan logam,
membentuk struktur cincin
Kompleks logam : tidak membentuk struktur cincin
Elektron donor : N; S; O
Ikatan kovalen
Ikatan koordinat kovalen : kedua elektron dlm ikatan
kovalen dari logamnya M X
Ikatan kovalen: satu elektron dari logam dan satu dari
ligan : M X
Pembentukan struktur cincin:
paling umum dengan cincin 5-6 dgn stabilitas
besar
Khelat yang larut dlm air : sequestering agent

Ligan sebagai senyawa antidotum

terhadap ion logam
Dimerkaprol : antidotum terhadap
keracunan As,Sb,Au, Hg.
Penisilamin : antidotum logam valensi dua
Cu, Hg, Pb.
Terapi penyakit Wilson (Cu tinggi dalam
darah)
Desferal, Ca di-Na edetat
Antibakteri turunan oksin

Pemakaian ligan sebagai obat harus

memperhatikan tetapan stabilitas khelat
(log Ks).
Contoh : khelat glisin dengan logam bivalen
logam : Cu
Ni Co
Fe Mn
log Ks : 15
11
9
8
5,5
Pemberian ligan sebagai obat dapat memberikan
efek samping (toksik),
Misal: pemberian EDTA untuk antidotum Fe dan Pb
dapat juga mengikat Zn sebagai unsur yang
sangat diperlukan pada biosintesis insulin.

4.SURFAKTANSIA
Senyawa yang mempunyai sifat aktif permukaan
Mempunyai gugus hidrofilik dan lipofilik
Gugus hidrofilik kuat:
-OSO2ONa
-N+R3
-COONa
-SO3Na
- Gugus hidrofilik lain:
-OH;
-O=CO; -CHO
-NO2; -NH2; -NHR; -NR2
-CN, -CNS
-COOH, -COOR
-OPO3H2, -OS2O2H
-Cl, -Br, -I

 Gugus lipofilik:
Alkil
Aril
Alisiklis

Gugus: -C=C-, -CH=CH- menurunkan sifat

lipofilik
Aktivitas permukaan sangat ditentukan oleh
keseimbangan gugus lipofil & hidrofil
CH3-COONa
CH3(CH2)10-COONa
CH3(CH2)16-COONa
CH3(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-COONa

Berdasar ionisasi dalam air:

Surfaktan
Surfaktan
Surfaktan
Surfaktan

anionik
kationik
nonionik
amfoterik

Na-asetat
Na-laurat
Na-stearat
Na-oleat

 Surfaktan anionik:
Sabun2: Na, K, NH4+, trietanolamin
Sulfonat, sulfat
Alkil, aril
Antijamur
Shampo; dental preparation
Feces softener
Sabun hijau (K)

Surfaktan kationik:
Alkil-trimetilamonium-klorida
Antibakteri:
antiinfeksi setempat
pengawet

Surfaktan nonionik:

OH
O
Ester
polioksietilen

5. Potensial redoks dan aktivitas biologik.

Ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa
untuk memberi/menerima elektron

A + e = B
Eh = Eo 0,06/n log Cred /Coks
Eh = potensial redoks terukur
Eo = potensial redoks standar
Dalam organisme hidup :
ada potensial redoks optimal yang nilainya merupakan
range. Pengaruh langsung pot. redoks tak dapat diamati
karena proses dalam tubuh merupakan rangkaian reaksi
yang terus-menerus. Pot redoks hanya sebagian dari
proses tsb. Pot.redoks penting utk studi kinetika
metabolisme sel. Untuk kontrol kecepatan reaksi dalam
sistem ensim.

Contoh : kinon dan turunannya

Aktivitas antibakteri terhadap S.aureus pada

Eh =-0,10 s/d 0,15 volt. Eh maksimal + 0,0volt.
Senyawa Sb dan As . Aktivitas antibakteri
terhadap Trypanosoma sp pada Eh = -0,12 s/d
+0,06 volt. Eh maksimal pada -0,01 volt.
Riboflavin.
Aktivitas sebagai koensim faktor vitamin B2
setelah direduksi menjadi dihidroriboflavin.
Modifikasi struktur vit B2 dapat digunakan
sebagai antimetabolit/antagonis vit B2, sebagai
antikanker.